I.

AUTOIMUNITAS

Autoimunitas adalah respon imun terhadap antigen jaringan sendiri yang disebabkan oleh mekanisme normal yang gagal berperan untuk mempertahankan self-telorance sel B, sel T atau keduanya.1 Secara normal sel T yang belum matang yang dapat ditemukan dimanapun akan mengalami delesi klonal di timus, Sedangkan sel T yang matang berada dalam keadaan inaktif klonal (anergi) hal ini dikarenakan sel di jaringan tidak memberikan sinyal kostimulasi. Sel T Spesifik autoantigen pada keadaan tertentu tidak teraktivasi , meskipun dapat mengenali (immunological ignorance).2 Penyakit autoimun adalah kerusakan jaringan atau gangguan fungsi fisiologis yang ditimbulkan oleh respon autoimun. Perbedaan tersebut adalah penting, oleh karena respon imun dapat terjadi tanpa disertai penyakit atau penyakit yang ditimbulkan oleh mekanisme lain (seperti infeksi).1,2 Dalam populasi, sekitar 3,5% orang menderita penyakit autoimun, 94% dari jumlah tersebut berupa penyakit Grave (hipertiroidism), diabetes melitus tipe I, anemia pernisiosa, artritis reumatoid, tiroiditis, vitiligo, sklerosis multipel dan Lupus Eritematus Sistemik (LES). Penyakit lebih banyak ditemukan pada wanita (2,7 x dibanding pria), diduga karena peran hormon. Lupus Eritematus Sistemik mengenai wanita 10 kali lebih sering dibanding pria.Tabel 1. Insidensi penyakit autoimun yang meningkat pada wanita1Jenis Penyakit Autoimmun Penyakit Hashimoto Lupus Eritematus Sistemik (LES) Penyakit Sjgren Antiphospholipid syndrome Primary biliary cirrhosis Mixed connective tissue disease Chronic active hepatitis Penyakit Graves Type I diabetes Rheumatoid arthritis Scleroderma Myasthenia gravis Multiple sclerosis Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura RASIO 50:1 9:1 9:1 9:1 9:1 8:1 8:1 7:1 2:1 4:1 3:1 2:1 2:1 2:1

1

I.1 KRITERIA AUTOIMUN Untuk membuktikan bahwa autoimunitas merupakan sebab penyakit tertentu, diperlukan sejumlah kriteria yang harus dipenuhi, seperti halnya postulat Koch untuk penyakit infeksi mikroorganisme. Ada 6 butir yang diperlukan untuk menentukan kriteria autoimunitas. Bukti terbaik adanya autoimunitas pada manusa adalah transfer pasif IgG melalui plasenta yang terjadi pada kehamilan trismester ketiga. Hal ini dapat menerangkan terjadinya penyakit autoimun sementara pada janin dan neonatus. Tabel 2 Contoh beberapa auto-antigen dan penyakit yang berhubungan Self antigen Contoh Penyakit Reseptor hormon Reseptor TSH Hiper/hipo-tiroidisme Reseptor Insulin Hiper/hipo-glikemia Reseptor neurotransmitor Reseptor asetikolin Miastenia gravis Molekul adhesi Molekul adhesi sel epidermal Penyakit kulit dengan lepuh Protein Plasma Faktor VIII Hemofilia didapat 2-Glikoprotein I dan protein Sindrom antifosfolipid antikoagulan lain Protein permukaan sel lain SDM (antigen multipel) Anemia hemolitik Trombosit Trombositopenia purpura Enzim intraselular Peroksidase tiroid Hipotiroidisme Steroid 21-hidroksilasi Kegagalan adrenokortikal (korteks adrenal) (Penyakit Addison) Dekarboksilase glutamat ( Sel Diabetes autoimun pulau Langerhans) Enzim lisosom (sel fagositik) Vaskulitis sistemik Enzim mitokondrial (terutama dehidroginase piruvat) Sirosis bilier primer Molekul intraselular yang Ds-DNA LES berperan dalam transkripsi dan Histon LES translasi Topoisomerase I Skleroderma difus Sintase amino asil t-RNA Polimiositis Protein sentromer Skleroderma yang terbatas

2

II. PENYEBAB AUTOIMUN Penyebab dari autoimun tidak sepenuhnya jelas, tetapi pembentukan autoantibodi dan aktivasi sel T didasarkan oleh mekanisme yang sama dengan yang berkerja pada reaksi imun terhadap benda asing Adapun penyebab penyakit autoimun diantaranya : 2A. Predisposisi genetik

Genetik memegang peranan penting untuk penyakit autoimun. Peranan gen suseptibilitas. Meskipun penyakit autoimun yang multipel sangat berkaitan dengan alel HLA yang spesifik , tetapi ekspresi molekul HLA tertentu tidak dengan sendirinya menjadi penyebab autoimunitas. Defek pada jalur yang secara normal akan mengatur toleransi sentral atau perifer juga ikut terlibat; jadi, defek pada jalur faal-faal atau molekul meolekul lain yang terlibat dalam proses kematian yang ditimbulkan oleh aktivasi dapat mencegah apoptosis sel T autoreaktif. Perkembangan sel T regulator yang cacat atau ekspresi antigen sendiri yang cacat oleh epitelium kelenjar timus juga merupakan jalur yang dapat dipintas toleransi. Sebagian besar penyakit autoimun pada manusia memiliki pola suseptibilitas/kerentanan yang kompleks,multigenik dan tidak dapat dikaitkan hanya dengan mutasi gen yang tunggal.

B. Pengaruh hormon

Studi epidemiologi menemukan bahwa wanita lebih cenderung menderita penyakit autoimun dibandingkan pria. Wanita pada umumnya juga memproduksi lebih banyak antibodi dibanding pria yang biasanya merupakan respon proinflamasi Th1. Kehamilan sering disertai dengan memburuknya penyakit terutama artritis rheumatik dan relaps sering terjadi setelah melahirkan. Pengangkatan ovarium mencegah awitan autoimunitas spontan pada hewan (terutama SLE) dan pemberian estrogen mempercepat awitan penyakit. Hormon hipofise, prolaktin menunjukkan efek stimulator terutama terhdap sel T. Kadar prolaktin yang timbul tibatiba setelah kehamilan berhubungan dengan kecenderungan terjadinya penyakit autoimun seperti Rheumatoid Arthritis.

C. Infeksi Infeksi sebagai penyebab autoimun sangat banyak diketahui, namun proses secara pasti masih belum diketahui. Pembahasan untuk infeksi sebagai penyebab autoimun akan dibahas pada bab khusus pada referat ini.

3

D. Obat Banyak obat berhubungan dengan efek samping berupa idiosinkrasi dan patogenesisnya terjadi melalui komponen autoimun (Gambar 1). Konsep autoimun melibatkan 2 komponen yaitu respon imun tubuh berupa respon autoagresif dan antigen. Hal yang akhir sulit untuk dibuktikan pada banyak autoimunitas oleh obat. Contoh-contoh sindrom autoimun yang diduga ditimbulkan obat terlihat pada tabel 3. Antibodi menghilang bila obat dihentikan.

Gambar 1. Skema pembentukan autoantibodi

Tabel 3. Autoimmun akibat obat

Gejala/Penyakit Hepatitis kronis aktif Anemia hemolitik Anti membran basal glomerular

Obat Halotan (anestesi umum) Metildopa (antihipertensi) D-penisilamin (RA)

4

Miastenia gravis Pemfigus LES

D-penisilamin D-penisilamin Hidralazin (antihipertensi) Prokainamid (antiaritmia) D-penisilamin

Glomerulonefritis

D-penisilamin

E. Radiasi UV Pajanan dengan radiasi ultraviolet (biasanya sinar matahari) diketahui merupakan pemicu inflamasi kulit dan kadang pemicu SLE. Radiasi UV dapat menimbulkan modifikasi struktur radikal bebas self antigen yang meningkatkan imunogenitas.

F. Oksigen radikal bebas Bentuk lain dari kerusakan fisik dapat mengubah imunogenitas self antigen terutama kerusakan self molekul oleh radikal bebas oksigen yang menimbulkan sebagian proses inflamasi. Pemicu lainnya adalah stres psikologi dan faktor makanan.

G. Logam Berbagai logam seperti Zn, Cu, Cr, Pb, Cd, Pt, Perak dan metaloid (silikon) diduga dapat menimbulkan efek terhadap sistem imun, baik in vitro maupun in vivo dan kadang serupa autoimmunitas. Salah satu bentuk yang sudah banyak diteliti antara lain adalah reaksi terhadap silikon. Silikon adalah kristal non metal, elemen ringan dan bentuk dioksidnya disebut silika. Pajanan inhalasi debu silikon yang berhubungan dengan pekerjaan dapat menimbulkan penyakit5

yang disebut silikosis. Respon imun yang terjadi dapat berupa produksi ANA, RF dan beberapa karyawan menunjukkan gejala serupa skleroderma dengan endapan kompleks imun di glomerulus dan glomerulosklerosis lokal. Penderita dengan silikosis menunjukkan kadar antibodi terhadap kolagen tipe I dan III. Bentuk fulminan silikosis dikenal sebagai silikoproteinosis ditandai oleh peningkatan ANA dan glomerulonefritis kresentik yang progrsif cepat. Meskipun banyak dugaan keterlibatan logam dalam autoimunitas , namun masih banyak penelitian yang harus dilakukan terhadap keterlibatan logam dalam autoimunitas. Pada hewan dilaporkan : Litium menimbulkan penyakit tiroid autoimun; merkuri menimbulkan penyakit ginjal autoimun, artritis dan vaskulitis.Tabel 4. Berbagai logam yang berhubungan dengan autoimunitas pada manusiaJenis Logam Kadmium Krom Tembaga Emas Jenis respon autoimun Auto-Ab terhadap laminin 1 Antibodi antinuklear Autoimun terhadap SDM Auto-Ab anti-Ro, auto-Ab terhadap trombosit, ANA Autoantibodi Ig M terhadap NF160 dan MBP Autoantibodi IgG terhadap NF68 dan GFAP Autoantibodi tiroglobulin/peroksidase parietal gaster, ANA ANA ANA Platinum Silikon Perak Autoantibodi terhadap fibrilarin Tidak dilaporkan Penyakit serupa skleroderma Tidak dilaporkan terhadap tiroid/sel Penyakit Tidak dilaporkan Sindrom serupa SLE Tidak dilaporkan Penyakit ginjal autoimun, trombositopenia autoimun, serupa SLE, pemfigus Tidak dilaporkan

Timah

Lithium

Tiroid autoimun, sindrom serupa SLE

H. Kesalahan pengaturan sistem imun6

T -helper yang mengendalikan imunitas seluler maupun humoral, sehingga toleransi Thelper dianggap sangat penting bagi pencegahan penyakit autoimun. Ada lebih dari satu jalur yang memungkinkan toleransi dapat dipintas dan semua jalur tersebut meliputi kombinasi gen suseptibilitas serta adanya pemicu dari lingkungan (khususnya infeksi).

7

III.PATOFISIOLOGI AUTOIMUN Ada beberapa patofisiologi terjadinya autoimun, diantaranya:3

1. Pelepasan Ag yang terasing Beberapa penyakit yang berhubungan dengan pelepasan Ag yang terasing, dikarenakan adanya kerusakan sel yang di awali suatu faktor lingkungan misalnya infeksi dan faktor lainnya seperti asap rokok sehingga menyebabkan penyakit autoimun. Beberapa contoh diantaranya:

Merokok yang dapat menyebabkan Goodpastures syndrome

Pada keadaan normal, alveolar tidak terekspose untuk sistem imun. Adanya asap rokok yang dapat merusak alveoli, menyebabkan kolagen yang terkespose. Kolagen yang terekspose tadi akan membentuk anti kolagen antigen yang dapat merusak alveoli dan jaringan ginjal. Anti-sperm Ab yang diproduksi pada beberapa pria yang telah dilakukan vasectomy. Juga merupakan suatu proses autoimun. Gambar 2. Proses pelepasan Ag yang terasing

8

2. Stimulasi imun Mikroba dapat mengaktifkan APC untuk mengekspresikan kostimulator, dan ketika APC ini muncul sebagai self antigen sehingga Self reactive Tcells menjadi aktif melebihi toleransi yang ada, sehingga menyebabkan autoimunitas pada jaringan manusia.

Gambar 3. Proses stimulasi imun yang menyebabkan autoimunitas

3. Molecular mimicry

9

Beberapa antigen mikroba mempunyai reaksi silang terhadap self antigen (Molecular mimicry). Hal ini menyebabkan respon kekebalan yang dicetuskan oleh mikroba yang dapat mengaktifkan sel T spesifik untuk self antigen. Gambar 4. Proses molecular mimicry

4. Faktor genetik Beberapa genetik dengan alel MHC spesifik sangat rentan terhadap terjadinya proses autoimun. Diabetes Tipe 1 salah satu contoh proses autoimun yang terjadi pada alel MHC spesifik. Berawal dari sel B yang mempunyai alel MHC spesifik memproses sel antigen dengan antigen fragmen yang tampak pada MHC II. Fragmen Dengan adanya presentasi antigen pada T sel4-7 akan menyebabkan B cell antigen berikatan dengan T-cell receptor (TCR) dan hal ini akan menyebabkan perangsangan signal pada T cell4-6. Karena aktifasi T cell sehingga terjadinya produksi sitokin inflamasi yang kemudian mengaktifasi makrofag4-6.

10

Gambar 5. Faktor genetik yang menyebabkan autoimunitas

IV. INFEKSI SEBAGAI TRIGGER11

Sampai saat ini belum diketahui apa faktor yang dapat mencetuskan atau mengawali penyakit autoimun. Pada suatu hipotesis dipikirkan adanya faktor genetik (alel MHC, mutasi gen sitokin atau apoptosis molekuler) dan infeksi. Hipotesis tentang infeksi sebagai faktor pencetus penyakit autoimun timbul akibat adanya peranan primer pada sistem imun yaitu ada pertahanan dan proteksi tubuh terhadap agen eksogen yang biasanya adalah infeksi. Peranan sistem imun ini adalah timbulnya sel B atau T yang autoreaktif sehingga dapat menggiring ke arah penyakit autoimun. Hubungan antara infeksi dan penyakit autoimun telah lama diketahui namun mekanisme molekuler dan selulernya belum diketahui secara pasti. 1,7 Infeksi dapat menyebabkan penyakit autoimun lewat beberapa mekanisme, yaitu :1,7

- Kemiripan molekuler (molecular mimicry)

- Ekspresi antigen yang baru dan termodifikasi - Super antigen - Peningkatan proses dan presentasi antigen - Pelepasan sitokin dan aktifasi imun - Aktifasi limfosit Pada terminologi kemiripan molekuler, didapatkan bahwa epitope peptida dari agen infeksius memiliki bagian yang sama dengan epitope peptida tubuh, sehingga peptida asing tersebut dapat mengaktifasi sel T spesifik autoreaktif untuk berespon terhadap peptida tubuh. Adanya molekul patogen yang mirip dengan antigen tubuh akan menghambat respon imun untuk melawan patogen tersebut karena toleransi imun terhadap antigen tubuh sendiri. Walaupun agen infeksi mirip dengan antigen tubuh, tapi agen tersebut memiliki sedikit perbedaan sehingga tubuh meningkatkan respon imun terhadapnya. Namun peningkatan respon imun dapat melawan antigen tubuh sendiri karena adanya reaktifitas silang. Maka kemiripan molekuler ini dapat mengawali reaksi autoimun namun tidak cukup untuk menyebabkan penyakit autoimun. Dibutuhkan beberapa faktor lain untuk terjadinya penyakit auotimun seperti faktor genetik dan lingkungan. 1,7 Super antigen merupakan protein yang diproduksi oleh sel yang terinfeksi bakteri, mycoplasma, dan virus yang dapat berikatan dengan reseptor sel T melalui major histocompatibility complex (MHC) class II. Super antigen dapat berperan dalam12

patogenesis penyakit autoimun melalui beberapa cara. Dengan berikatan dengan sel B melalui MHC class II , super antigen dapat mengaktifkan sel B tubuh untuk memproduksi auto antibodi, akibatnya limfosit T juga teraktifasi. Mekanisme lainnya yaitu dengan mengaktifasi antigen presenting cells seperti makrofag dengan produksi sitokin dan radikal bebas sehingga mediator inflamasi lainnya juga dilepaskan. Aktifasi ini dapat mengganggu presentasi antigen yang normal sehingga menyebabkan terpaparnya antigen tubuh sendiri terhadap sel T yang teraktivasi. Adanya super antigen ini memang harus dibuktikan dengan adanya bukti infeksi melalui pemeriksaan mikrobiologi, serologis atau isolasi material genetik dari patogen. Walaupun demikian peranan super antigen ini sebenarnya juga belum jelas, namun dari beberapa penelitian didapatkan beberapa bukti yang mengarah kepada peranan super antigen. 7 Pembentukan limfosit T terjadi di thymus. Selama proses (proses pusat) ini berlangsung, limfosit T yang bereaksi terhadap antigen tubuh sendiri dihilangkan. Selain proses di pusat, terjadi juga proses di perifer. Namun dalam proses ini ada juga limfosit T yang tidak dihilangkan dan terdapat di perifer. Hal ini terjadi karena antigen sendiri ini (disebut juga antigen cryptic atau subdominan) belum dipresentasikan secara sesuai untuk menginduksi toleransi. Pada beberapa infeksi, terjadi kerusakan jaringan dan kematian sel, dimana cryptic antigen ini menjadi terpapar dan dapat dikenali oleh limfosit T. Yang belum diketahui yaitu bagaimana cryptic antigen ini dapat bersifat imunogenik sehingga dapat mengaktifkan limfosit dan memulai suatu respon imun. Mekanisme yang serupa juga dapat dialami oleh non cryptic antigen, yang dapat terjadi akibat kerusakan sel, kematian sel, stres oksidatif dan produksi radikal bebas yang terjadi pada infeksi. 7 Mekanisme lain yang dapat terjadi yaitu adanya peningkatan ekspresi molekul MHC class I atau II, peningkatan proses dan presentasi antigen tubuh sendiri, pelepasan sitokin melalui aktifasi imun, aktifasi limfosit langsung oleh limfotropik virus, dan perubahan fungsi limfosit dan makrofag. 7

13

V. JENIS JENIS INFEKSI SEBAGAI PENYEBAB /PENCETUS AUTOIMUN

Terdapat beberapa penyebab ataupun pencetus dari proses autoimun. Diantaranya infeksi bakterial, viral. Beberapa agen infeksi yang dapat menyebabkan penyakit autoimun diantaranya : virus, bakteri dan parasit lainnya. Hubungan antara infeksi dan autoimunitas yang terjelas timbul karena kemiripan (mimicry).

A. Virus dan autoimunitas Berbagai virus berhubungan dengan berbagai penyakit autoimun yang mengenai sendi. Virus adeni dan Coxsackie A9, B2, B4, B6 sering berhubungan dengan poliartritis, pleuritis , mialgia, ruam kulit, faringitis, miokarditis dan leukositosis. Respons autoimun terhadap virus Hepatitis C (HCV) adalah multifaktorial. Resolusi HCV terjadi pada penderita dengan respon antibodi yang cepat dan infeksi cenderung menjadi kronis pada penderita dengan respons antibodi yang lambat. Sekitar 10%-30% penderita dengan HCV kronis disertai kadar rendah ANA dan 60-80% disertai RF. ACA ditemukan pada 22% penderita HCV dan berbagai antibodi lainnya telah juga ditemukan. (Tabel 6.)

Tabel 5. Autoantibodi yang ditemukan pada penderita HCVKrioglobulin Faktor Reumatoid Antibodi antinuclear Antibodi antikardiolipin Antibodi antineutrofil sitoplasma Antibodi antitiroid Antibodi anti-otot polos atau anti mikrosom ginjal

B. Bakteri dan autoimunitas B.1 Karditis reumatik-demam reumatik akut

14

Beberapa penyakit autoimun yang ditimbulkan bakteri adalah demam reumatik paska infeksi streptokok yang disebabkan oleh antibodi terhadap streptokok yang diikat jantung dan menimbulkan miokarditis. Homologi juga ditemukan antara antigen protein jantung dan antigen Klamidia Tripanozoma cruzi. Keduanya berhubungan dengan miokarditis. Demam reumatik adalah gejala sisa nonsupuratif penyakit Streptokok A, biasanya berupa faringitis dengan manifestasi 2-4 minggu pasca infeksi akut. Ada tiga gejala utama yaitu artritis (tersering), karditis dan korea (gerakan tidak terkontrol, tidak teratur dari otot muka,lengan dan tungkai) yang dapat disertai gejala kulit berupa ruam tidak sakit dan nodul subkutan. Gejala-gejala tersebut biasanya timbul pada penderita yang menunjukkan beberapa gambaran klinis utama dan jarang terjadi sendiri. Pada pemeriksaan imunologik ditemukan antibodi yang beraksi dengan protein M dari mikroba penyebab. Antigen streptokok tersebut memiliki epitop yang mirip dengan jaringan miokard jantung manusia dan antibodi terhadap streptokok akan menyerang jantung (jaringan,katup). Pada pemeriksaan biopsi katup jantung ditemukan infiltrasi sel plasma, endapan antibodi dan protein komplemen jaringan. Antibodi terhadap antigen streptokok bereaksi silang dengan antigen otot jantung dan menimbulkan kerusakan dan penyakit demam rematik. Penyakit menghilang bila bakteri dieliminasi dan tidak terjadi produksi antibodi.

B.2 Sindrom Reiter dan artritis reaktif

Infeksi saluran cerna oleh Salmonela, Sigela atau Kampilobakter dan saluran kencing oleh Klamidia trakomatis atau Ureaplasmaurealitikum dapat memacu sindrom Reiter yang berupa triad uretritis, artritis dan uveitis. Inflamasi insersi tendon dan ligamen pada tulang merupakan ciri sindrom Reiter dan artritis reaktif. Penderita dengan artritis perifer asimetris, sakit tumit dan tendon akiles dapat merupakan ciri utama. Sel-sel inflamasi ditemukan dalam cairan sinovia.

B.3 Eritema nodosum Biasanya terjadi pada orang dewasa usia antara 18 tahun sampai dengan 33 Tahun. Infeksi streptokok ditemukan pada 28%, Klamidia 1.5% dan pada satu kasus masing-masing ditemukan infeksi spesies mikoplasma, yersinia, HBV dan Tuberkulosis. Klinis berupa nodul terutama pada ekstremitas bawah di permukaan ekstensor, namun lesi dapat pula ditemukan di kaki atau lengan bawah. Dapat pula ditemukan sindrom Lofgren yang terdiri atas eritema nodosum limfadenopati hilus bilateral dan poliartritis terutama dipergelangan kaki seperti halnya juga terlihat pada sarkoidosis.15

B.4 Yersinia enterokolitis Dua protein envelop Yersinia enterokolitis memiliki epitop yang sama dengan domen ekstraselular respon TSH. Pada sindrom Guillain-Barre, antibodi terhadap gangliosid manusia beraksi silang dengan endotoksin C. jejuni. Antibodi kolon yang ditemukan pada kolitis ulseratif beraksi silang dengan E. coli. Antigen dalam T. cruzi juga dapat beraksi silang dengan antigen otot jantung dan susunan saraf perifer dan memacu beberapa lesi imunopatologik seperti terlihat pada penyakit Chagas. Kemiripan molekul homolog antara mikroba dan komponen tubuh yang dianggap menimbulkan reaksi silang dapat di lihat pada Tabel 7.

Tabel 7. Kemiripan molekul homolog antara mikroba dan komponen tubuh yang dianggap menimbulkan reaksi silang

Molekul mikroba Bakteri

Komponen tubuh

Sigela fleksneri artritogenik HLA-B27 Nitrogenase Klebsiela Urease Proteus mirabilis HLA-B27 HLA-DR4

65 kDa hsp M. tuberkulosis Sendi (artritis ajuvan) Virus Koksaki B Koksaki B Miokard Dekarboksilase glutamat asam

EBV gp 110 (DNAJ hsp E. coli) Oktamer HBV Protein dasar mielin16

RA dengan epitop sel T Dw4

Glikoprotein HSV Reseptor asetikolin Hemaglutinin campak Subset sel T Gag p32 retrovirus RNA U-1

VI. KESIMPULAN

Penyakit autoimun merupakan penyakit yang timbul karena respon imun terhadap antigen jaringan sendiri yang disebabkan oleh mekanisme normal yang gagal berperan untuk mempertahankan self-telorance sel B, sel T atau keduanya. Banyak penyebab terjadinya autoimunitas salah satunya adalah infeksi. Berbagai macam infeksi diantaranya bakterial dan virus. Infeksi memegang peranan besar hampir sebagian besar penyakit autoimun.

17

18

VII DAFTAR PUSTAKA 1. Utama Hendra. Autoimunitas dalam Imunologi Dasar. Balai Penerbit FK UI. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta . Edisi ke-8, Tahun 2009. Halaman 120-1262. S.Lilly, Penyakit autoimun dalam Patofisiologi Penyakit, Penerbit ECG, Jakarta, Edisi,

Halaman 2133. Abbas, Abul K.Cellular and molecular immunology. Shiv PilIai.-6th ed. Page 419-440 4. Silverman GJ et al. Arthritis Res Ther. 2003;5(suppl 4):S1-S6. 5. Dale DC et al. WebMD Scientific American Medicine. Chapter 6. WebMD Professional

Publishing; 2002.Hal 1736. Klippel JH et al. Primer on the Rheumatic Diseases. 12th ed. Chapter 9. Arthritis

Foundation; 2001. 7. Samarkos M, Vaiopoulos G. The role of infections in the pathogenesis of autoimmune diseases. Current drug targets- Inflammation and allergy, 2005;4:99-103.

19