Praca pogldowa/Review

Autofagia proces o dwch obliczach

Autophagy process with two faces

Izabela Dere-Wagemann *, Marek Kiebiski, Kazimierz KuliczkowskiKlinika Hematologii, Nowotworw Krwi i Transplantacji Szpiku UM, Kierownik: prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski, Wrocaw, Polska

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 4 ( 2 0 1 3 ) 3 8 3 3 9 1

i n f o r m a c j e o a r t y k u l e

Historia artykuu:Otrzymano: 28.11.2012

Zaakceptowano: 10.05.2013

Dostpne online: 23.05.2013

Sowa kluczowe: autofagia leczenie cytostatyczne nowotwory ukadu

krwiotwrczego

Keywords: Autophagy Cytostatic treatment Hematologic malignancies

a b s t r a c t

Autophagy is a process that is involved in the pathogenesis of cancer but also in the

development of resistance or sensitivity to cytostatic treatment applied.

Until now, the issue is still unresolved if we should stimulate or inhibit the process of

autophagy in cancer treatment through the use of appropriate anticancer therapy so that

it is beneficial for the patient and induce remission of the disease. On the one hand

autophagy as a mechanism of programmed cell death may also cause the death of tumor

cells. On the other hand, as a defense mechanism is the process of cell survival strategy

in stress situations such as hypoxia in the peripheral parts of the tumor or using cytos-

tatic drugs.

It would be good to find an answer if the autophagy is the process increasing the

effectiveness of therapy or increasing resistance to treatment in a case of specific tumor.

2013 Polskie Towarzystwo Hematologw i Transfuzjologw, Instytut Hematologii i

Transfuzjologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

Contents lists available at SciVerse ScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage: www.elsevier.com/locate/achaemWstp

Autofagia (samostrawienie, samozjadanie) jest procesemewolucyjnie konserwatywnym i wystpuje we wszystkichkomrkach eukariotycznych, poczwszy od drody,a skoczywszy na ssakach [1]. W przeciwiestwie do proce-su apoptozy i martwicy, autofagia nie jest wycznie synoni-mem mierci komrki. W wielu przypadkach moe onastanowi strategi przeycia komrki w warunkach streso-wych, takich jak godzenie, niedotlenienie czy stosowaniechemioterapeutykw. Bierze ona take udzia w degradacjiniepotrzebnych lub uszkodzonych biaek o dugim okresie* Adres do korespondecji: Klinika Hematologii, Nowotworw Krwi i TrTel./Fax: +48 71 7842576/71 7840112.

Adres email: izabeladw@gmail.com (I. Dere-Wagemann).0001-5814/$ see front matter 2013 Polskie Towarzystwo Hematologw i Transfuzjologw, Instytut H

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.05.003ptrwania oraz rnych czci organelli komrki, zapobie-gajc akumulacji tych struktur oraz utrzymujc homeostazorganizmu, co ma miejsce np. w czasie inwolucji gruczoulaktacyjnego [2, 3, 4]. Ponadto uczestniczy take w procesiedojrzewania krwinek czerwonych czy powstawaniu surfak-tantu [5].

Okrelajc autofagi jako mier komrki wedug termi-nologii NCCD z 2012 r. (Nomenclature Committee on Cell Death),zaproponowano ponowne wprowadzenie terminu ,,autopha-gic cell death. W wietle postpu bada biochemicznychi molekularnych nowa klasyfikacja rodzajw mierci kom-rek opiera si gwnie na kryteriach czynnociowychw przeciwiestwie do klasyfikacji z 2009 roku, gdzie branoansplantacji Szpiku, ul. Pasteura 4, 50-367 Wrocaw.

ematologii i Transfuzjologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.05.003mailto:izabeladw@gmail.comhttp://www.sciencedirect.com/science/journal/00015814http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.05.003

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 4 ( 2 0 1 3 ) 3 8 3 3 9 1384pod uwag gwnie cechy morfologiczne komrek. Na bazienowej definicji autofagi okrela si jako rodzaj miercikomrki, w ktrym pojawiaj si czynnociowe markeryautofagii, takie jak lipidacja LC3 (lekkie acuchy biakazwizanego z mikrotubulami; protein light chain 3) lub zwik-szona degradacja autofagalnych substratw, takich jak sek-westosom 1, i ktry moe by zahamowany przez inhibitoryautofagii, np. czynniki wpywajce na szlak kinazy 3-fosfaty-dyloinozytolu (PI3K, Vps34; vesicular protein sorting 34). [6].

Podzia, przebieg oraz regulacja procesu autofagii

Termin autofagia oznaczajcy dosownie ,,samozjadaniewprowadzono w latach szedziesitych XX wieku. Zostaon zaproponowany w trakcie ,,Ciba Foundation Symposium onLysosomes konferencji, ktra miaa miejsce w Londyniew lutym 1963 roku [7]. Obecny podzia procesu autofagii natrzy postaci opiera si na rnym mechanizmie dostarczaniado lizosomw adunku komrkowego przeznaczonego dodegradacji. Na tej podstawie wyrniono: makroautofagi,mikroautofagi oraz autofagi zalen od biaek opieku-czych (czaperonw; chaperones). Prototypow posta autofa-gii stanowi makroautofagia polegajca na formowaniu,dojrzewaniu oraz degradacji przez lizosomy wakuoli autofa-gicznych (nazywanych autofagosomami). Dlatego te termin,,autofagia powszechnie uywany w publikacjach odnosisi jedynie do makroautofagii (dotyczy to rwnie tegoopracowania).

Mikroautofagia

Mikroautofagia odnosi si do procesu, w ktrym biakaprzeznaczone do degradacji s wprowadzane bez udziauautofagosomu bezporednio do wntrza lizosomw, gdziedochodzi do ich enzymatycznego strawienia [8]. Jest tonajsabiej poznany rodzaj autofagii, a jej rola w onkogeneziepozostaje niewyjaniona.

Autofagia zalena od biaek opiekuczych czaperonw

Autofagia zalena od biaek opiekuczych, czyli czaperonw(CMA; chaperone mediated autophagy) to proces, w ktrymbiaka te wychwytuj np. nieprawidowo pofadowane biakacytoplazmatyczne i s nastpnie przenoszone do lizosomw[9]. W przeciwiestwie do makro- i mikroautofagii, ktrabya opisana zarwno u ssakw, jak i rolin i grzybw, tenrodzaj autofagii zosta opisany jedynie u ssakw. W trakcieautofagii zalenej od biaek opiekuczych receptory znajdu-jce si w bonie lizosomw rozpoznaj kompleksy zoonez biaka opiekuczego i substratu. Tylko substraty zawiera-jce w swojej budowie specyficzn peptydow sekwencjs rozpoznawane przez biaka opiekucze. Decyduje too selektywnoci procesu. Kady substrat zawiera w swojejbudowie motyw KFERQ (pentapeptyd), ktry to rozpozna-wany jest przez biako szoku termicznego hsc73 nalece dorodziny biaek opiekuczych hsc70. Biako to czy siz receptorem Lamp2a w bonie lizosomu, dziki czemusubstrat dostaje si do wntrza lizosomu, gdzie podlegahydrolizie [1013]. Przyczanie biaka hsc70 do substratujest regulowane przez przyczanie ATP i jego hydroliz [14,15]. Ponadto proces regulowany jest przez ograniczon ilobiaka Lamp2a [16].

CMA w warunkach fizjologicznych jest aktywnaw komrce na pewnym staym poziomie. Bierze udziaw usuwaniu starych, uszkodzonych biaek [17, 18]. Jestzaangaowana w proces prezentacji antygenu i odpowiedziimmunologicznej, dlatego mona podejrzewa, e jej zabu-rzenie moe przyczynia si do rozwoju chorb autoimmu-nologicznych [19]. Wykazano rwnie, e poziom CMAobnia si wraz z wiekiem [16]. Moe mie to zwizekz rozwojem chorb neurodegeneracyjnych, w ktrychdochodzi do akumulacji patologicznych biaek, jak na przy-kad: a-synukleiny w chorobie Parkinsona, APP i biakat w chorobie Alzheimera czy huntingtiny w chorobie Hun-tingtona. Wszystkie te proteiny zawieraj w swojej budowiemotyw KFERQ [18, 20, 21]. Wykazano take, e zaburzenieCMA moe by odpowiedzialne za rozwj chorb spichrze-niowych oraz przerost nerki u cukrzykw [22, 23]. Rola CMAw onkogenezie jest problemem otwartym. Wykazano, emoe ona by procesem zaangaowanym w rozwj nowo-tworw, midzy innymi zaawansowanego raka trzustkiz obecnoci przerzutw [24]. W jednym z ostatnich badawykazano, e wyciszenie genu Lamp2a powoduje zwik-szony poziom biaka p53, co skutkuje zmniejszeniem proli-feracji i zaburzeniem metabolizmu w komrkach ludzkiegoraka puca in vitro oraz zmniejszeniem wzrostu guzai przerzutw in vivo [25].

Makroautofagia

Makroautofagia jest najczciej wystpujc form autofagii.Proces ten kontrolowany jest przez produkty genw Atg(AuTophaGy-related), ktre po raz pierwszy zostay opisaneu drody. 14 z 32 dotychczas opisanych przedstawicielibiaek Atg u drody wykazuje homologi z biakami ssakw[26, 27]. Przebieg autofagii zaley od kaskady biaek Atg. Donajwaniejszych biaek Atg biorcych udzia w formowaniutzw. autofagosomu zaliczamy kompleks kinazy ULK1/2,biako bonowe Atg9, kompleks kinazy 3-fosfatydyloinozy-tolu klasy III (PI3K-III) oraz ubikwitynopodobne systemysprzgania Atg12 i Atg8 [28].

Proces autofagii jest regulowany przez kilka szlakwwraliwych na obecno lub brak skadnikw odywczych.Substancje takie jak aminokwasy, insulina i kinaza aktywo-wana AMP (AMPK) dziaaj poprzez biakow kinaz sery-nowo-treoninow mTOR (mammalian target of rapamycin) [29].W rodowisku bogatym w skadniki odywcze szlak regula-cyjny mTOR jest aktywowany, co prowadzi do zahamowaniaautofagii i pobudza komrki do proliferacji.

Aktywacja mTOR i zahamowanie przez to autofagiiodbywa si gwnie poprzez stymulowany przez insulinszlak kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K, Vps34; vesicularprotein sorting 34), zwikszajcej wytwarzanie fosfatydylo-3--inozytolu (PIP3), ktry powoduje przemieszczenie si dobony komrkowej kinazy biakowej zalenej od fosfatydy-loinozytoli (PDK1) oraz kinazy Akt. Szlak Pi3KAktmTORjest czsto aktywowany w sposb konstytutywnyw komrkach nowotworowych, co umoliwia ich cigywzrost i proliferacj [30].

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 4 ( 2 0 1 3 ) 3 8 3 3 9 1 385Nadmiern aktywacj szlaku mTOR wykazano w wielunowotworach, w tym u 70% chorych z ostr biaaczkszpikow [31]. Wynika ona najprawdopodobniej z nadmiernejaktywacji biaek tego szlaku, gdy nie opisano dotychczasmutacji, nadekspresji ani translokacji w obrbie genukodujcego mTOR [32]. Z kolei w przypadku stwardnieniaguzowatego choroby charakteryzujcej si wystpowaniemobjaww, takich jak np. guzy mzgu, skry, nerek, puci serca stwierdzono, e mutacje w obrbie genw gwnegoinhibitora mTOR: kompleksu biaek hamartyny (TSC1)i tuberyny (TSC2) (tuberous sclerosis complex 1 and 2) powodujnadmiern aktywacj mTOR, a przez to wzmoony wzrosti namnaanie komrek [33]. Aktywno kinazy mTOR jesttake regulowana przez kinaz aktywowan AMP (AMPK).Szlak ten rwnie uczestniczy w regulowaniu metabolizmuw komrkach nowotworowych. Bodcem pobudzajcymkinaz AMPK s stresory wystpujce czsto w obwodowychczciach guzw, takie jak: deficyt energetyczny komrkispowodowany niedoborem skadnikw odywczych (o czymwiadczy podwyszony poziom AMP w komrce lub spadekwytwarzania ATP) oraz hipoksja [34].

W pierwszym etapie procesu autofagii dochodzi doodgrodzenia czci cytoplazmy przez bon izolujc zwanfagoforem, ktry ksztatem przypomina liter C [35, 36].W powstawaniu bony fagoforu (nukleacji) znaczc rolodgrywa biako Atg9, ktre dostarcza skadnikw lipidowychniezbdnych do formowania tej bony, krc pomidzyaparatem Golgiego a pnymi endosomami [37]. Proces tenjest take kontrolowany przez biaka Atg1, Atg9 oraz kom-pleks zawierajcy kinaz 3-fosfatydyloinozytolu klasy III(Vps34; vesicular protein sorting 34), beklin 1 i p150. KinazaVps34, dziki tworzeniu kompleksu z beklin 1 i innymibiakami, wykazuje aktywno enzymatyczn i powodujezwikszone wytwarzanie fosfatydyloinozytolo-trifosforanu(PIP3), ktry jest niezbdny do wyduania (elongacji) fago-foru i rekrutacji kolejnych biaek Atg do fagoforu [38].

W dalszym etapie procesu elongacji dochodzi do dwchprocesw koniugacji. W pierwszym, przy udziale biaka Atg7,dochodzi do aktywacji 186-aminokwasowego biaka Atg12Ryc. 1 Makroautofagia (oFig. 1 Macroautophagy (poprzez jego C-kocow glicyn. Nastpnie biako Atg12 jestprzenoszone na biako Atg10, co powoduje kowalencyjnezwizanie si Atg12 z Atg5. Wizanie powstaje midzyC-kocow glicyn Atg12 a wewntrzn lizyn Atg5. Kom-pleksy Atg12-Atg5 cz si nastpnie z biakiem Atg16L, abywytworzy multimery Atg12-Atg5-Atg16L, ktre cz siz wyduajcym si fagoforem. Uwaa si, e przyczenietego multimeru do fagoforu indukuje jego zakrzywienie.Dochodzi do tego wskutek aktywacji drugiego procesu koniu-gacji z udziaem biaek Atg3, Atg4, Atg7 oraz biaka LC3( protein light chain 3) [3941]. Biako LC3 jest to ubikwytynopo-dobne biako zwizane z mikrotubulami, wystpujceu ssakw jako homolog biaka Atg8 drody [42, 43]. Formazwana proLC3 jest proteolitycznie rozszczepiana przezproteaz Atg4, wskutek czego powstaje forma LC3-Iz wyeksponowan glicyn na kocu C. Do glicyny tej doczasi biako Atg7, Atg3 oraz wymienione wyej multimeryAtg12-Atg5-Atg16L, dziki czemu biako LC3-I moe poczysi z wysoce lipofiln fosfatydyloetanoloamin (PE)i wytworzy form LC3-II [44, 45]. Dziki tym procesomz fagoforu powstaje autofagosom zamykajcy w swoimrodku cz cytoplazmy wraz z biakami. Biako LC3-IIodgrywa rol w selekcjonowaniu adunku przenoszonego dodegradacji poprzez wizanie si z biakiem p62/SQTM 1 naagregatach przeznaczonych do degradacji [46]. W kolejnymetapie dochodzi do fuzji zewntrznej bony autofagosomuz lizosomem, wskutek czego powstaje autofagolizosom,w ktrym dochodzi do enzymatycznego strawieniawewntrznej bony autofagolizosomu i adunku zawartegowewntrz pod wpywem enzymw lizosomalnych [23, 24](Ryc. 1).

Warto take pamita, e istnieje sie powiza (cross-talk) midzy ciekami autofagii i apoptozy. W komrkachludzkich biakiem czcym procesy apoptozy i autofagiijest beklina 1. Beklina 1 oddziaywuje z biakami uczestni-czcymi w regulacji apoptozy, ktrymi sa biaka nalecedo rodziny Bcl-2. Beklina 1 ma zdolno do czenia siz biakami antyapoptotycznymi oraz proapotycznymi.Biaka Bcl-2 i Bcl-XL dziaaj jako inhibitory autofagii,bjanienia w tekcie)explanations in text)

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 4 ( 2 0 1 3 ) 3 8 3 3 9 1386natomiast biaka proapoptotyczne hamuj oddziaywaniemidzy beklin 1 a Bcl-2, indukujc w ten sposb autofagi[27, 4749].

Wykazano, e kaspazy 3, 7 i 8, odgrywajce gwn rolw procesie apoptozy maj zdolno proteolizy bekliny 1,przez co uniemoliwiaj jej indukowanie autofagii [29].W wyniku tego rozszczepienia powstaj N- i C-kocowefragmenty. Fragmenty C-kocowe przechodz do mito-chondriw i uwraliwiaj komrki na sygnay proapopto-tyczne poprzez uwolnienie cytochromu c i biaka HtrA2/Omi.

Stwierdzono te, e rozszczepienie przez kalpain biakaAtg5 biorcego udzia w formowaniu autofagosomw akty-wuje apoptoz. Po proteolizie jeden z fragmentw tegobiaka przemieszcza si do mitochondriw i poprzez interak-cj z biakami Bcl-XL aktywuje apoptoz [50].

Z kolei rozszczepienie biaka Atg4D powoduje powstaniefragmentu o zwikszonej aktywnoci promujcego autofagi.

Co wicej, autofagia moe hamowa apoptoz czciowopoprzez degradacj aktywnej kaspazy 8 oraz hamowanieaktywacji biaka Bid (pobudzajcego apoptoz) przez beklin1 [51].

Wzajemne powizanie midzy procesami apoptozyi autofagii zachodzi take poprzez biako o duej ruchliwocielektroforetycznej HMGB1 (high mobility group box 1), ktrejest niehistonowym biakiem jdrowym, skadnikiem chro-matyny. Biako to wpywa na struktur chromatyny, bierzeaktywny udzia w transkrypcji, replikacji, rekombinacjii naprawie DNA [52]. Jest take pnym mediatorem zapal-nym uwalnianym przez tkanki w odpowiedzi na uszkodze-nie i infekcj [53, 54]. Biako to czy uszkodzenie tkanekz aktywacj procesw wrodzonej odpowiedzi immunologicz-nej. W odpowiedzi na bodziec pobudzajcy autofagi biakoto przechodzi z jdra komrkowego do cytoplazmy, gdziebezporednio aczy si z beklin 1, powoduje uwolnieniebiaka Bcl-2 i umoliwia tym samym beklinie 1 indukcjautofagii [55].

Wzajemne powizania pomidzy procesami apoptozyoraz autofagii zachodz take poprzez biako p53. Biako tojest inhibitorem transformacji nowotworowej. Pobudzaproces apoptozy, ale moe rwnie wpywa na procesautofagii poprzez pobudzanie lub hamowanie jej w zale-noci od swojego pooenia w komrce. Frakcja pooonaw cytoplazmie poprzez indukcj mTOR1 hamuje procesautofagii, natomiast frakcja jdrowa uczestniczy w pobu-dzaniu tego procesu [56].

Dychotomia procesu

W warunkach fizjologicznych, przy prawidowym poziomieskadnikw odywczych, na poziomie podstawowym autofa-gia wystpuje w wikszoci tkanek, podczas ich wzrostuoraz rnicowania si, przyczyniajc si do rutynowego,staego obiegu biaek w komrce, co wpywa na utrzymaniejej homeostazy. W procesie tym dochodzi do trawienializosomalnego biaek, kompleksw biakowo-lipidowychoraz caych organelli (np. mitochondriw, peroksysomw,fragmentw aparatu Golgiego, fragmentw retikulum endo-plazmatycznego). Uwolnione zwizki mog by ponowniewykorzystane do wewntrzkomrkowych syntez. Komrkapozbywa si wic w ten sposb uszkodzonych, obumarych,zuytych lub wytworzonych w nadmiarze elementw swejstruktury [57, 58]. mier noworodkw mysich z mutacjw genie Atg5, uniemoliwijac uruchomienie procesu auto-fagii, jest dowodem na to, e proces ten ma charakterfizjologiczny i jest niezbdny do prawidowego rozwojui funkcjonowania organizmu [59, 60]. Wykazano, eautofagia w warunkach fizjologicznych bierze udziaw dojrzewaniu retikulocytw, inwolucji gruczou sutkowego,eliminacji nadmiaru komrek podczas rozwoju zarodko-wego. Ponadto sugeruje si, e moe ona determinowadugo ycia organizmu, poniewa wraz z wiekiem procesautofagii staje si niewydolny, co moe sprzyja rozwojowichorb gwnie nowotworowych i neurodegeneracyjnych[61, 62].

Gdy poziom autofagii zmniejsza si, komrki trac zdol-no do usuwania materiaw i zaczynaj gromadzi skad-niki cytotoksyczne. Moe to skutkowa niestabilnociwewntrzkomrkowego rodowiska i doprowadzi do znisz-cze DNA oraz przyczyni si do promocji onkogenezy[63]. Autofagi na wyszym ni podstawowy poziomie, stano-wicym strategi przetrwania komrki, spotyka si w wa-runkach patologicznych podczas godzenia, niedotlenienia,infekcji bakteryjnych, powstawania nieprawidowych biaek[6466]. To moe umoliwia adaptacj i przetrwanie komrekw sytuacjach dla nich stresowych.

W przypadku nowotworzenia rola autofagii jest dwojaka.Autofagia odgrywa rol zarwno w mierci komrek nowo-tworowych, jak i opornoci na chemioterapi. Ponadto maona odmienne znaczenie na rnych etapach rozwojunowotworu: usuwajc uszkodzone biaka i organella, moezapobiec inicjacji nowotworu, natomiast w ju rozwinitymguzie moe umoliwia adaptacj do warunkw stresowych,takich jak niedotlenienie, co umoliwia progresj nowo-tworu [67, 68]. Paradoksalnie, autofagia moe wic z jednejstrony przyczynia do ochrony komrek, ale z drugiej stronymoe przyczyni si do ich mierci. Dwojako ta moemie pewne, bardzo istotne znaczenie w rozwoju orazterapii nowotworw.

Z jednej strony liczne dowody wskazuj, e autofagiamoe spenia funkcj przeciwnowotworow. Stwierdzono,e poziom ekspresji niektrych genw zwizanych z auto-fagi jest zmniejszony lub cakowicie zredukowany w nie-ktrych typach nowotworw. Midzy innymi wykazano, ejedna kopia genu bekliny 1, biaka niezbdnego w czasieformowania autofagosomu, ulega delecji w niektrych przy-padkach ludzkiego raka piersi oraz jajnika [69]. Wielenowotworw mzgu charakteryzuje si rwnie zmniejsze-niem ekspresji bekliny 1 [70]. Ponadto badania na myszachpozbawionych jednej lub obu kopii genw zwizanychz autofagi, jak na przykad genu bekliny 1, Atg4c, 5, 7wykazuj, e zwierzta te maj zwikszon zapadalno nanowotwory zwizane z wiekiem, raki wtrobowokomr-kowe, choniaki z komrek B, raka gruczoowego puc,wkniakomisaki i agodne gruczolaki wtroby [7174].Geng i wsp. wykazali, e wysza ekspresja bekliny 1w prbkach z wzw chonnych zawierajcych przerzutyraka oadka jest zwizana z duszym cakowitym przey-ciem pacjentw [75].

Tabela I Leki przeciwnowotworowe pobudzajce auto-fagi [88]Table I Anticancer drugs stimulating autophagy [88]

Funkcja leku Nazwa leku

leki alkilujce cyklofosfamid, temozolomidinhibitory Bcl2 GX15-070inhibitory glikolizy GX15-070, 2-deoksyglukozainhibitory HDAC worinostat, panobinostatleki hormonalne tamoksifen, toremifeninhibitory mikrotubul winblastynaprzeciwciaa monoklonalne rituksimab, panitumumabinhibitory mTOR sirolimus, temsirolimus,

ewerolimusskadniki naturalne arszenik, resweratrolinhibitory proteasomu bortezomib, epoksomycynainhibitory topoizomerazy doksorubicyna, kampotecynainhibitory kinazy tyrozynowej dasatynib, sorafenib, imatinibanalogi witaminy D EB 1089inhibitor farnezylotransferazy lorafarnib

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 4 ( 2 0 1 3 ) 3 8 3 3 9 1 387Ostatnie badania wykazay, e autofagia odgrywa istotnrol w usuwaniu uszkodzonych, obadowanych elazemmitochodriw (proces ten zwany jest w tym przypadkumitofagi). Wykazano, e w erytroblastach pacjentwz rozpoznaniem zespou mielodysplastycznego niskiegoryzyka w skali IPSS wystpuje zwikszony poziom mitofagiiwe wczesnych stadiach rozwoju tych komrek [76]. Podej-rzewa si, e zwikszony poziom mitofagii moe ochroniDNA przed uszkodzeniami spowodowanymi przez wolnerodniki tlenowe, ktrych powstawanie jest zalene od obec-noci elaza zawartego w nadmiarze w mitochondriachu pacjentw z tymi rozpoznaniami. W momencie kiedymitofagia staje si procesem niewydolnym, zwikszona ilowolnych rodnikw tlenowych moe powodowa zwikszonilo uszkodze DNA i prawdopodobnie powodowa progre-sj choroby.

Z drugiej strony autofagia moe by mechanizmemodpowiedzialnym za nabywanie opornoci przez komrkinowotworowe na terapi. Moe ona przyczyni si dopromocji nowotworu, umoliwiajc przeycie komreknowotworowych w warunkach niskiego stenia tlenui substancji odywczych, szczeglnie w wewntrznych,sabo unaczynionych czciach guza, ktre powstajw pniejszym etapie rozwoju choroby nowotworowej [77].Yang i wsp. wykazali, e w raku trzustki podwyszonyw sposb autonomiczny podstawowy poziom autofagii bywymagany dla dalszego rozwoju nowotworu [78]. Wykazanotake, e zwikszony poziom autofagii koreluje ze zymrokowaniem u pacjentw z rakiem trzustki. Zwikszonypoziom ekspresji biaka LC3 wykazano w obwodowych cz-ciach guza u pacjentw z takim wanie rokowaniem [79].Wykazano ponadto, e jedn z najczstszych zmian gene-tycznych u pacjentw z rakiem trzustki jest aktywacja genuK-Ras. Guzy z t zmian maj wysoki podstawowy poziomautofagii. Badania in vivo i in vitro wykazay, e prby jejzahamowania spowodoway statystycznie wzrost przeycia.

Wyniki bada pokazuj ponadto, e autofagia moeochroni komrki rakowe przed promieniowaniem joniza-cyjnym, midzy innymi poprzez usunicie uszkodzonychorganelli, takich jak mitochondria, ktre bior udziaw procesie apoptozy i nie pozwalaj przez to na przetrwaniestransformowanych pod wpywem tego promieniowaniakomrek [80, 81].

Stwierdzono take, e autofagia moe uatwia przeyciekomrek nowotworowych po ich oderwaniu od podoa.Komrki nowotworowe musz oderwa si od macierzypozakomrkowej, aby doszo do powstania przerzutw.W warunkach fizjologicznych po oderwaniu od podoakomrki podlegaj mierci zwanej anoikoz (anoikis), ktrauniemoliwia ich ponowne przyczepienie do nowego pod-oa i powstanie przerzutw. Jest to apoptoza wystpujcaw komrkach adherentnych wywoana przez utrat ichprzyczepnoci do powierzchni lub do innych komrek.Wykazano, e niektre komrki nowotworowe s oporne nawejcie w anoikoz, co jest zalene wanie od autofagii [82].Oporno na anoikoz jest odpowiedzialna za powstawanieprzerzutw zarwno drog krwi, jak i przez rozsieww otrzewnej w przypadku raka odka czy jajnika [83, 84].Komrki uzyskuj oporno na wejcie w anoikoz zapomoc rnych mechanizmw. Jednym z nich moe byzmiana we wzorcu ekspresji poszczeglnych integryn, zapomoc ktrych komrki nowotworowe s przyczepione domacierzy zewntrzkomrkowej, czy te zahamowanie za-rwno zewntrznego toru apoptozy poprzez zwikszenieekspresji FLIP (biako hamujce FLICE/kaspaz 8; FLICE/caspase 8-inhibitory protein) w komrkach nowotworowych,jak i wewntrznego poprzez osabienie aktywnoci biakaBmf i Bim. Stwierdzono take, e po oderwaniu komrek odpodoa dochodzi w nich do nasilenia procesu autofagii.Wykazano, e autofagia uatwia zachodzenie procesu gliko-lizy w komrkach nowotworowych. Nasilenie glikolizyna niekorzy fosforylacji oksydatywnej jest jedn z wa-niejszych cech komrek nowotworowych. Zjawisko tozwane jest efektem Warburga. Umoliwia ono przeyciei rozwj komrek guza dziki produkcji ATP na drodzeglikolizy w niekorzystnych warunkach, takich jak hipoksja,kiedy fosforylacja oksydatywna, jako zjawisko zalene odobecnoci tlenu, jest zahamowana. Aktywacja autofagiiw komrkach oderwanych od podoa jest zalena odekspresji genu H-Ras [8587].

Jeli bra pod uwag terapi nowotworw (w tym takehematologicznych), cigle pozostaje bez odpowiedzi pytanie,czy powinno si hamowa, czy te pobudza autofagiw trakcie ich leczenia. Wiadomo, e zarwno chemio- jaki radioterapia mog pobudza autofagi jako mechanizmumoliwiajcy przeycie komrek nowotworowych. Z dru-giej strony, w komrkach, w ktrych apoptoza jest zahamo-wana, autofagia moe by zjawiskiem prowadzcym dousuwania komrek nowotworowych z organizmu.

W nawizaniu do pierwszej sytuacji, w ktrej autofagiamoe by mechanizmem proyciowym, warto przypomnie,e jest wiele lekw przeciwnowotworowych, ktre stymulujautofagi w komrkach nowotworowych, co moe powodo-wa nabywanie opornoci na stosowane leczenie (Tabela I).

Efekt zahamowania autofagii zosta przebadany w r-nych rodzajach nowotworw, midzy innymi w: przewlekejbiaaczce szpikowej, szpiczaku mnogim, raku jelita grubego,raku nerki, czerniaku, ostrych biaaczkach, raku prostaty czyglejakach. Zahamowanie autofagii uzyskiwano poprzez

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 4 ( 2 0 1 3 ) 3 8 3 3 9 1388wykorzystanie inhibitorw farmakologicznych, takich jakchlorochinon, hydroksychlorochinon, bafilomycyna A1, 3-metyloadenina, czy te poprzez wyciszenie ekspresji genw,takich jak: Atg5, BECN1, Atg10, Atg12 [89]. Chlorochinon orazhydroksychlochlochinon s lekami uywanymi w leczeniumalarii, a kiedy byy wykorzystywane take w leczeniuchorb autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalnezapalenie staww czy tocze rumieniowaty ukadowy.W 1989 roku doniesiono, e w Tanzanii w trakcie programuz uyciem chlorochinonu, ktry mia na celu zmniejszeniezapadalnoci na malari, stwierdzono zmniejszenie ilocizachorowa na choniaka Burkitta [90]. Ponadto w jednejz prac wykazano, e wyciszenie w linii szczurzych komrekglejaka genw odpowiedzialnych za autofagi, takich jakAtg5, Atg7 czy Ulk1 powoduje zwikszenie apoptozy wywoy-wanej przez cyklosporyn [91].

Leczenie imatinibem indukuje apoptoz, ale w tymsamym czasie pobudza take autofagi, co moe skutkowaopornoci na to leczenie. Stwierdzono, e eliminacja proce-su autofagii poprzez zastosowanie jej inhibitora (chlorchi-nonu) uwraliwia komrki na dziaanie inhibitora kinazytyrozynowej [92]. Podobne badania prowadzone s aktualniewrd pacjentw z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego,u ktrych w poaczeniu z bortezomiben stosowany jestchlorochinon [93]. W jednej z ostatnich prac opisano take,e zahamowanie procesu autofagii powoduje zwikszenieskutecznoci sorafenibu w leczeniu szpiczaka mnogiego [94].

Zahamowanie procesu autofagii moe sta si rwniecelem terapeutycznym w leczeniu raka jelita grubego.W dowiadczeniach in vitro wykazano, e zahamowanieautofagii powoduj zwikszenie procesu apoptozy wywoanejprzez 5-fluorouracyl, cytostatyk uywany w chemioterapiiadjuwantowej oraz paliatywnej [95].

By moe regulacja procesu autofagii moe mie zna-czcy wpyw na przeycie pacjentw z rozpoznaniemczerniaka. Wykazano, w badaniach z wykorzystaniem temo-zolomidu i sorafenibu, e u pacjentw z podwyszonymindeksem autofagii (rednia liczba wakuoli autofagalnychw komrce) wystpuje gorsza odpowied na leczenie orazkrtsze przeycie [96].

W badaniach nad rakiem prostaty wykazano, e gossypol,aldehyd polifenolowy wystpujcy jako pigment w rolinachz gatunku Gossypium (podgatunek Hibisceae, rodzina Malva-ceae), wyizolowany z nasion baweny, ma rwnie dziaanieprzeciwnowotworowe. Chang i wsp. na podstawie badaprowadzonych na modelach zwierzcych (gryzonie) potwier-dzili antyproliferacyjne i antymetastatyczne dziaanie tejsubstancji chemicznej na komrki raka stercza linii MAT--LyLu [97]. Stwierdzono, e czsteczka ta jest inhibitorembiaka Bcl i preferencyjnie pobudza w mechanizmie autofagiimier hormonoopornych komrek raka prostaty, ktrewykazuj wysok ekspresj Bcl-2 i s oporne na apoptoz[98].

Nie zawsze musi jednak tak by, e autofagia w leczeniuchorb nowotworowych stanowi strategi przeyciakomrki. Wykazano na przykad, e trjtlenek arsenu wywo-uje mier komrek biaaczkowych oraz ich progenitorww mechanizmie autofagii w komrkach ostrej biaaczkiwywodzcych si z limfocytw T, jak rwnie w komrkachglejaka zoliwego [99, 100].W badaniach III fazy wykazano, e inhibitor mTOR-temsirolimus zwiksza cakowite przeycie u pacjentwz rozpoznanym rakiem nerki ze zym rokowaniem [101].W ostatnich badaniach wykazano take korzystn rolrapamycyny w ostrej biaaczce limfoblastycznej Ph(+).Stwierdzono midzy innymi, e rapamycyna intensyfikujezahamowanie proliferacji komrek biaaczkowych induko-wane przez daunorubicyn, ponadto poczenie daunorubi-cyny z rapamycyn w porwnaniu z zastosowaniem tylkosamej daunorubiciny wywouje znaczne zwikszenie autofa-gii oraz liczby komrek znajdujcych si w fazie G1 cyklukomrkowego. Badania te wykazay znaczny efekt synergi-styczny podczas stosowania tych dwch lekw, zwizanyz zahamowaniem szlaku mTOR, zwikszeniem autofagiioraz zablokowaniem cyklu komrkowego w fazie G1 [61].

Wykazano take, e dodanie inhibitora szlaku mTOR--temsirolimusu moe by korzystne w leczeniu nawrotowegochoniaka z komrek paszcza, poniewa zwiksza on iloodpowiedzi oraz przeycie wolne od progresji w porwnaniuze standardowo stosowanymi lekami [102]. Okazuje siponadto, e rodzaj odpowiedzi moe zmienia siw zalenoci od rodzaju zadanego komrce stresu. wiadczo tym sprzeczne wyniki bada. Gwnym biakiem zaangao-wanym w proces autofagii, ktre bierze udzia w kontroliregulacji niekontrolowanego podziau komrek, jest beklina 1,niezbdna do formowania autofagosomu. Oddziaywuje onaz biakiem antyapoptocznym Bcl-2.

Wykazano, e ekspresja Bcl-2 i Bcl-XL moe uwraliwikomrki na mier w mechanizmie autofagii wywoanej przezetopozyd, z drugiej strony natomiast biako Bcl-2 hamujeautofagi zalen od dziaania bekliny 1 w odpowiedzi nagodzenie [38].

Aktualnie NCI (National Cancer Institute) nadzoruje 34 pro-gramy kliniczne, w ktrych badany lub modulowany jestproces autofagii w rnego rodzaju nowotworach. W 27z nich jako modulator procesu wykorzystywany jest hydro-ksychlorochinon najczciej dodawany do lekw przeciwno-wotworowych, w tym gwnie cytostatykw oraz inhibitorwkinazy tyrozynowej. Aktualnie trwajce programy kliniczneprowadzone s wrd pacjentw z rozpoznaniem nowotwo-rw, takich jak: rak trzustki, nerki, prostaty, szpiczak mnogi,rak jelita grubego, guzy lite, przewleka biaaczka szpikowa,glejaki oraz drobno- i niedrobnokomrkowy rak puca [103].

Podsumowanie

Efekt, jaki autofagia wywiera na komrki, zaley od typu tychkomrek oraz rodowiska, w jakim si znajduj. Wydaje si,e dopiero szczegowa wiedza okrelajca, czy w danymnowo- tworze pod wpywem okrelonego leczenia dochodziw mechanizmie autofagii do mierci komrek, pozwoli podjwaciwe decyzje odnonie do wyboru i modulacji terapiiprzeciwnowotworowej. Jak wynika z powyej przytoczonychprzykadw, postpowanie jest cile zalene od rodzajunowotworu oraz rodzaju stosowanej terapii. W niektrychprzypadkach dopiero dooenie do standardowo stosowanegoleczenia dodatkowego leku w okrelony sposb modyfikuj-cego proces autofagii (indukujcego lub hamujcego proces)moe sprowadzi to leczenie na drog korzystn dla pacjenta.

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 4 ( 2 0 1 3 ) 3 8 3 3 9 1 389Wkad autorw/Authors' contributions

ID-W koncepcja i przygotowanie pracy zebranie literatury.MK koncepcja pracy. KK przygotowanie literatury.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Nie wystpuje.

Finansowanie/Financial support

Nie wystpuje.

Etyka/Ethics

Treci przedstawione w artykule s zgodne z zasadamiDeklaracji Helsiskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymiwymaganiami dla czasopism biomedycznych.

p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s

[1] Levine B, Klionsky DJ. Development by self-digestion:molecular mechanisms and biological functions ofautophagy. Dev Cell 2004;6:463477.

[2] Gajewska M, Gajkowska B, Motyl T. Apoptosis andautophagy induced by TGF-B1 in bovine mammaryepithelial BME-UV1cells. J Physiol Pharmacol2005;56:143157.

[3] Broker LE, Kruyt FA, Giaccone G. Cell death independent ofcaspases: a review. Clin Cancer Res 2005;11:31553162.

[4] Okada H, Mak TW. Pathways of apoptotic and non-apoptotic death in tumour cells. Nat Rev Cancer 2004;4:592603.

[5] Kim R. Recent advances in understanding the cell deathpathways activated by anticancer therapy. Cancer2005;103:15511560.

[6] Galluzzi L, Vitale I, Abrams JM, et al. Molecular definitions ofcell death subroutines: recommendations of theNomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell DeathDiffer 2012;19:107120.

[7] Kroemer G, Galluzzi L, Vandenabeele P, et al. Classificationof cell death: recommendations of the NomenclatureCommittee on Cell Death 2009. Cell Death Differ2009;16:311.

[8] Klionsky DJ. Autophagy revisited: a conversation withChristian de Duve. Autophagy 2008;4:740743.

[9] Lockshin RA, Zakeri Z. Apoptosis autophagy, and more. Int JBiochem Cell Biol 2004;36:24052419.

[10] Massey A, Kiffin R, Cuervo AM. Pathophysiology ofchaperone-mediated autophagy. Int J Biochem Cell Biol2004;36:24202434.

[11] Arias E, Cuervo AM. Chaperone-mediated autophagy inprotein quality control. Curr Opin Cell Biol 2011;23:184189.

[12] Cuervo AM. Autophagy: Many paths to the same end. MolCell Biochem 2004;263:5572.

[13] Cuervo AM. Chaperone-mediated autophagy: selectivitypays off. Trends Endocrinol Metab 2010;21:142150.

[14] Kaushik S, Bandyopadhyay U, Sridhar S, et al. Chaperon-mediated autophagy at a glance. J Cell Sci 2011;124:495499.[15] Cuervo AM, Terlecky SR, Dice JF, et al. Selective binding anduptake of ribonuclease A and glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase by isolated rat liver lysosomes. J Biol Chem1994;269:2637426380.

[16] Agarraberes FA, Dice JF. A molecular chaperone complex atthe lysosomal membrane is required for proteintranslocation. J Cell Sci 2001;114:24912499.

[17] Cuervo AM, Dice JF. Age-related decline in chaperone-mediated autophagy. J Biol Chem 2000;275:3150531513.

[18] Orenstein SJ, Cuervo AM. Chaperone-mediated autophagy:molecular mechanisms and physiological relevance. SeminCell Dev Biol 2010;21:719726.

[19] Yang Q, She H, Gearing M, et al. Regulation of NeuronalSurvival Factor MEF2D by Chaperone-Mediated Autophagy.Science 2009;323:124127.

[20] Zhou D, Li P, Lin Y, et al. Lamp-2a facilitates MHC class IIpresentation of cytoplasmic antigens. Immunity2005;22:571581.

[21] Cuervo AM, Stefanis L, Fredenburg R. Impaired degradationof mutant alpha-synuclein by chaperone-mediatedautophagy. Science 2004;305:12921295.

[22] Kon M, Cuervo AM. Chaperone-mediated autophagy inhealth and disease. FEBS Lett 2010;584:13991404.

[23] Cuervo AM, Bonten L, Mann EJ, et al. Cathepsin A regulateschaperone-mediated autophagy through cleavage of thelysosomal receptor. EMBO J 2003;22:4759.

[24] Maalouf M, Rho JM, Mattson MP. The neuroprotectiveproperties of calorie restriction, the ketogenic diet, andketone bodies. Brain Res Rev 2009;59:293315.

[25] Welsch T, Younsi A, Disanza A, et al. Eps8 is recruitedto lysosomes and subjected to chaperone-mediatedautophagy in cancer cells. Exp Cell Res2010;316:19141924.

[26] Kon M, Kiffin R, Koga H, et al. Chaperone-MediatedAutophagy Is Required for Tumor Growth. Sci Transl Med2012;3:109117.

[27] Glick D, Barth S, Macleod KF. Autophagy: cellular andmolecular mechanisms. J Pathol 2010;221:312.

[28] Klionsky DJ. Autophagy: from phenomenology to molecularunderstanding in less than a decade. Nat Rev Mol Cell Biol2007;8:931937.

[29] Mizushima N. Autophagy: process and function. Genes Dev2007;21:28612873.

[30] Chen N, Karantza-Wadsworth V. Role and regulation ofautophagy in cancer. Biophis Acta 2009;1739:15161523.

[31] Xu Q, Simpson SE, Scialla TJ, et al. Survival of acute myeloidleukemia cells requires PI3 kinase activation. Blood2003;102:972980.

[32] Janus A, Smolewski P. Inhibitory kinazy mTOR w leczeniuostrej biaaczki szpikowej. Acta Haematol Pol2007;38:203211.

[33] Tyburczy M, Kotulska K, Pokarowski P, et al. Odkrycienowych biaek regulowanych przez kinaz mTOR w guzachmzgu pacjentw ze stwardnieniem guzowatym. Am JPathol 2010;176:18781890.

[34] Yang YP, Liang ZQ, Gu ZL, et al. Mammalian autophagy:core molecular machinery and signaling regulation. CurrOpin Cell Biol 2010;22:124131.

[35] Towler MC, Hardie DG. AMP-activated protein kinase inmetabolic control and insulin signaling. Circ Res2007;100:328341.

[36] Eskelinen EL. Maturation of autophagic vacuoles inmammalian cells. Autophagy 2005;1:110.

[37] Rami A. Review: autophagy in neurodegeneration:firefighter and/or incendiarist? Neuropathol Appl Neurobiol2009;35:449461.

[38] Pattingre S, Tassa A, Qu X, et al. Bcl-2 antiapoptotic proteinsinhibit Beclin 1-dependent autophagy. Cell 2005;122:927939.

http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0165http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0165http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0165http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0165http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0175http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0175http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0175http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0190

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 4 ( 2 0 1 3 ) 3 8 3 3 9 1390[39] Zhou F, Yang Y, Xing D. Bcl-2 Bcl-xL play important roles inthe crosstalk between autophagy and apoptosis. FEBS J2011;278:403413.

[40] Chen N, Karantza-Wadsworth V. Role and regulation ofautophagy in cancer. Biochim Biophys Acta 2009;1793:15161523.

[41] Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A. Self-eating and self-killing: crosstalk between autophagy and apoptosis. NatRev Mol Cell Biol 2007;8:741752.

[42] Djavaheri-Mergny M, Maiuri MC, Kroemer G. Cross talkbetween apoptosis and autophagy by caspase-mediatedcleavage of Beclin 1. Oncogene 2010;29:17171719.

[43] Wirawan E, Vande Walle L, Kersse K. Caspase-mediatedcleavage of Beclin-1 inactivates Beclin-1-inducedautophagy and enhances apoptosis by promoting therelease of proapoptotic factors from mitochondria. CellDeath Dis 2010;1:18.

[44] Reggiori F, Shintani T, Nair U, et al. Atg9 cycles betweenmitochondria and the pre-autophagosomal structure inyeasts. Autophagy 2005;1:101109.

[45] Hyer-Hansen M, Jttel M. Connecting endoplasmicreticulum stress to autophagy by unfolded protein responseand calcium. Cell Death Differ 2007;14:15761582.

[46] Wang CW, Klionsky DJ. The molecular mechanism ofautophagy. Mol Med 2003;9:6576.

[47] Barth S, Glick D, Macleod KF. Autophagy: assays andartifacts. J Pathol 2010;221:117124.

[48] Kabeya Y, Mizushima N, Ueno T, et al. LC3, a mammalianhomologue of yeast Apg8p, is localized in autophagosomemembranes after processing. EMBO J 2000;19:57205728.

[49] He H, Dang Y, Dai F, et al. Post-translational modificationsof three members of the human MAP1LC3 family anddetection of a novel type of modification for MAP1LC3B. JBiol Chem 2003;278:2927829287.

[50] Nakatogawa H, Suzuki K, Kamada Y, et al. Dynamics anddiversity in autophagy mechanisms: lessons from yeast.Nat Rev Mol Cell Biol 2009;10:458467.

[51] Nakatogawa H, Ichimura Y, Ohsumi Y, Atg8. a ubiquitin-like protein required for autophagosome formation,mediated membrane tethering and hemifusion. Cell2007;130:165178.

[52] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus,interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma.N Engl J Med 2007;356:22712281.

[53] Kang R, Zeh HJ, Lotze MT, et al. The Beclin 1 networkregulates autophagy and apoptosis. Cell Death Differ2011;18:571580.

[54] Travens A. Priming the nucleosome: a role for HMGBproteins. EMBO Rep 2003;4(2):131136.

[55] Dumitriu IE, Baruah P, Manfredi AA, et al. HMGB1: guidingimmunity from within. Trends Immunol 2005;26:381387.

[56] Ulloa L, Messmer D. High-mobility group box 1 (HMGB1)protein: friend and foe. Cytokine Growth Factor Rev2006;17:189201.

[57] Tang D, Kang R, Livesey KM, et al. Endogenous HMGB1regulates autophagy. J Cell Biol 2010;190:881892.

[58] Ryan KM. p53 and autophagy in cancer: guardian of thegenome meets guardian of the proteome. Eur J Cancer2011;47:4450.

[59] Mizushima N, Ohsumi Y, Yoshimori T. Autophagosomeformation in mammalian cells. Cell Struct Funct2002;27:421429.

[60] Uchiyama Y, Shibata M, Koike M. Autophagy-physiologypathophysiology. Histochem Cell Biol 2008;129:407420.

[61] Levine B, Klionsky DJ. Development by self-digestion:Molecular mechanisms and biological functions ofautophagy. Dev Cell 2004;6:463477.

[62] Lockshin RA, Zakeri Z. Apoptosis autophagy, and more.IJBCB 2004;36:24052419.[63] Yang Z, Klionsky DJ. An overview of the molecularmechanism of autophagy. Curr Top Microbiol Immunol2009;335:132.

[64] Kundu M, Lindsten T, Yang CY, et al. Ulk1 plays a criticalrole in the autophagic clearance of mitochondria andribosomes during reticulocyte maturation. Blood 2008;15(112):14931502.

[65] Mathew R, Kongara S, Beaudoin B, et al. Autophagysuppresses tumor progression by limiting chromosomalinstability. Genes Dev 2007;21:13671381.

[66] Komatsu M, Waguri S, Ueno T, et al. Impairment ofstarvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice. J Cell Biol 2005;169:425434.

[67] Kuma A, Hatano M, Matsui M, et al. The role of autophagyduring the early neonatal starvation period. Nature2004;432:10321036.

[68] Shintani T, Klionsky DJ. Autophagy in health and disease: adouble-edged sword. Science 2004;306:990995.

[69] Garcia-Escudero V, Gargini R. Autophagy inductionasanefficient strategy to eradicate tumors. Autophagy2008;4:923925.

[70] Amaravadi RK, Yu D, Lum JJ, et al. Autophagy inhibitionenhances therapy-induced apoptosis in a Myc-inducedmodel of lymphoma. J Clin Invest 2007;117:326336.

[71] Yue Z, Jin S, Yang C, et al. Beclin 1, an autophagy geneessential for early embryonic development, is ahaploinsufficient tumor suppressor. Proc Natl Acad Sci U SA 2003;100:1507715082.

[72] Saito H, Inazawa J, Saito S, et al. Detailed deletion mappingof chromosome 17q in ovarian and breast cancers: 2-cMregion on 17q21.3 often and commonly deleted in tumors.Cancer Res 1993;53:33823385.

[73] Miracco C, Cosci E, Oliveri G, et al. Protein and mRNAexpression of autophagy gene Beclin 1 in human braintumours. Int J Oncol 2007;30:429436.

[74] Qu X, Yu J, Bhagat. et al. Promotion of tumorigenesis byheterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene.J Clin Invest 2003;112:18091820.

[75] Marino G, Salvador-Montoliu N, Fueyo A, et al. Tissue-specific autophagy alterations and increased tumorigenesisin mice deficient in Atg4C/autophagin-3. J Biol Chem2007;282:1857318583.

[76] Takamura A, Komatsu M, Hara T, et al. Autophagy deficientmice develop multile liver tumours. Gene Dev 2011;25:795800.

[77] Geng QR, Xu DZ, He LJ, et al. Beclin-1 expression is asignificant predictor of survival in patients withlymph node-positive gastric cancer. PLoS One2012;7:45968.

[78] Houwerzijl EJ, Pol HW, Blom NR, et al. Erythroid precursorsfrom patients with low-risk myelodysplasia demonstrateultrastructural features of enhanced autophagy ofmitochondria Leukemia 2009;23:886891.

[79] Cuervo AM. Autophagy: in sickness and in health. TrendsCell Biol 2004;14:7077.

[80] Yang S, Kimmelman AC. A critical role for autophagy inpancreatic cancer. Autophagy 2011;7:912913.

[81] Fujii S, Mitsunaga S, Yamazaki M, et al. Autophagy isactivated in pancreatic cancer cells and correlates withpoor patient outcome. Cancer Sci 2008;99:18131819.

[82] Paglin S, Hollister T, Delohery T, et al. A novel response ofcancer cells to radiation involves autophagy and formationof acidic vesicles. Cancer Res 2001;61:439444.

[83] Alva AS, Gultekin SH, Baehrecke EH. Autophagy in humantumors: cell survival or death? Cell Death Differ2004;11:10461048.

[84] Fung C, Lock R, Gao S, et al. Induction of autophagy duringextracellular matrix detachment promotes cell survival.Mol Biol Cell 2008;19:797806.

http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0225http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0225http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0225http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0230http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0230http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0235http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0235http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0240http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0240http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0240http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0245http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0245http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0245http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0245http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0250http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0250http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0250http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0255http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0255http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0255http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0255http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0260http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0260http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0260http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0265http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0265http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0265http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0270http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0270http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0275http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0275http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0280http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0280http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0280http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0285http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0285http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0290http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0290http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0290http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0295http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0295http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0295http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0300http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0300http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0305http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0305http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0305http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0310http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0310http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0315http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0315http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0315http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0320http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0320http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0320http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0320http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0325http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0325http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0325http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0330http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0330http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0330http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0345http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0345http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0345http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0350http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0350http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0350http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0355http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0355http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0355http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0355http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0360http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0360http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0360http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0360http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0365http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0365http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0365http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0370http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0370http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0370http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0375http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0375http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0375http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0375http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0380http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0380http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0380http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0385http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0385http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0385http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0385http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0390http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0390http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0390http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0390http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0395http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0395http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0400http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0400http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0405http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0405http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0405http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0410http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0410http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0410http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0415http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0415http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0415http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0420http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0420http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0420

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 4 ( 2 0 1 3 ) 3 8 3 3 9 1 391[85] Masoumi Moghaddam S, Amini A, Morris DL, PourgholamiMH. Significance of vascular endothelial growth factor ingrowth and peritoneal dissemination of ovarian cancer.Cancer Metastasis Rev 2012;31:143162.

[86] Simpson CD, Anyiwe K, Schimmer AD. Anoikis resistanceand tumor metastasis. Cancer Lett 2008;272:177185.

[87] Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Regulation of cancer cellmetabolism. Nat Rev Cancer 2011;11:8595.

[88] Benbrook DM, Long A. Integration of autophagy,proteasomal degradation, unfolded protein response andapoptosis. Exp Oncol 2012;34:286297.

[89] Dalby KN, Tekedereli I, Lopez-Berestein G, et al. Targetingthe prodeath and prosurvival functions of autophagy asnovel therapeutic strategies in cancer. Autophagy2010;6:322329.

[90] Geser A, Brubaker G, Draper CC. Effect of a malariasuppression program on the incidence of African Burkitt'slymphoma. Am J Epidemiol 1989;129:740752.

[91] Calabretta B, Salomoni P. Inhibition of autophagy: a newstrategy to enhance sensitivity of chronic myeloidleukemia stem cells to tyrosine kinase inhibitors. LeukLymphoma 2011;52:5459.

[92] Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al.Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsedmultiple myeloma. N Engl J Med 2005;352:24872498.

[93] Kharaziha P, De Raeve H, Fristedt C, et al. Sorafenib HasPotent Antitumor Activity against Multiple Myeloma InVitro, Ex Vivo, and In Vivo in the 5T33MM Mouse Model.Cancer Res 2012;72:53485362.

[94] Li J, Hou N, Faried A, et al. Inhibition of autophagyaugments 5-fluorouracil chemotherapy in human coloncancer in vitro and in vivo model. Eur J Cancer2010;46:19001909.[95] Ma X, Piao S, Wang DW, et al. Measurements of tumor celautophagy predict invasiveness, resistance tochemotherapy, andsurvival in melanoma. Clin Cancer Res2011;17:34783489.

[96] Chang CJ, Ghosh PK, Hu YF, Brueggemeier RW, Lin YC.Antiproliferative and antimetastatic effects of gossypolon Dunning prostate cell-bearing Copenhagen rats.Res Commun Chem Pathol Pharmacol1993;79:293312.

[97] Lian J, Wu X, He F, et al. A natural BH3 mimetic inducesautophagy in apoptosis-resistant prostate cancer viamodulating Bcl-2-Beclin1 interaction at endoplasmicreticulum. Cell Death Differ 2011;18:6071.

[98] Kanzawa T, Kondo Y, Ito H, Kondo S, Germano I.Induction of autophagic cell death in malignantglioma cells by arsenic trioxide. Cancer Res2003;63:21032108.

[99] Kanzawa T, Zhang L, Xiao L, et al. Arsenic trioxide inducesautophagic cell death in malignant glioma cells byupregulation of mitochondrial cell death protein BNIP3.Oncogene 2005;24:980991.

[100] Yang X, Lin J, Gong Y, et al. Antileukaemia effect ofrapamycin alone or in combination with daunorubicin onph+ acute lymphoblastic leukaemia cell line. HematolOncol 2012;30:123130.

[101] Galimberti S, Petrini M. Temsirolimus in the treatment ofrelapsed and/or refractory mantle cell lymphoma. CancerManag Res 2010;28(2):181189.

[102] Shimizu S, Kanaseki T, Mizushima N, et al. Role of Bcl-2family proteins in a non-apoptotic programmed cell deathdependent on autophagy genes. Nat Cell Biol2004;6:12211228.

[103] www.cancer.gov 01.04.2013.

http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0425http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0425http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0425http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0425http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0430http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0430http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0435http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0435http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0440http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0440http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0440http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0445http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0445http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0445http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0445http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0450http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0450http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0450http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0455http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0455http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0455http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0455http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0460http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0460http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0460http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0465http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0465http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0465http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0465http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0470http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0470http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0470http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0470http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0475http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0475http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0475http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0475http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0480http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0480http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0480http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0480http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0480http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0485http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0485http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0485http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0485http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0490http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0490http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0490http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0490http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0495http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0495http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0495http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0495http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0500http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0500http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0500http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0500http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0505http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0505http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0505http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0510http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0510http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0510http://refhub.elsevier.com/S0001-5814(13)00065-0/sbref0510http://www.cancer.gov%2001.04.2013/

Autofagia - proces o dwch obliczachWstpPodzia, przebieg oraz regulacja procesu autofagiiMikroautofagiaAutofagia zależna od biaek opiekuczych - czaperonwMakroautofagia

Dychotomia procesuPodsumowanieWkad autorw/Authors' contributionsKonflikt interesu/Conflict of interestFinansowanie/Financial supportEtyka/EthicsPimiennictwo/References