Aus der Abteilung für Schmerztherapie (Ltd. Arzt Prof. Dr. C. Maier)

in der Klinik für Anästhesiologie, Intensiv und Schmerztherapie des Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil

der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. M. Zenz

Sensorische Veränderungen und Verlust intraepidermaler Nervenfasern bei schmerzhaften Dysästhesien nach peripherer Nervenverletzung

Kumulative Inaugural-Dissertation

zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von Julia Schüning aus Bochum

2009

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. Ch. Maier Korreferent: Prof. Dr. med. U. Schlegel Tag der Mündlichen Prüfung: 27.04.2010

Abstract Sensorische Veränderungen und Verlust intraepidermaler Nervenfasern bei schmerzhaften Dysästhesien nach peripherer Nervenverletzung Problem: Dysästhesien sind ein häufiges Symptom bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen nach einer peripheren Nervenverletzung. Im Gegensatz zu Neuropathien mit ähnlichen Symptomen ist jedoch wenig über die zugrunde liegenden Mechanismen bei diesen Patienten bekannt. Mit der quantitativen sensorischen Testung (QST) steht eine Möglichkeit zur Verfügung, die funktionellen Veränderungen der groß- und kleinkalibrigen Nervenfasern zu beurteilen, sowie das somatosensorische Profil zu charakterisieren. Die Auszählung intraepidermaler Nervenfasern nach einer Hautbiopsie erlaubt die morphologische Beurteilung der kleinkalibrigen Nervenfasern. Methode: In der vorliegenden Studie wurden diese beiden Verfahren erstmals gemeinsam bei 15 ansonsten gesunden Patienten mit neuropathischen Schmerzen und Dysästhesien nach peripherer Nervenverletzung an der unteren Extremität (N. peronaeus, N. cutaneus femoris lat., N. suralis) eingesetzt. Die QST erfolgte entsprechend dem Protokoll des Deutschen Forschungsverbunds Neuropathischer Schmerz (DFNS) im jeweiligen Innervationsgebiet des betroffenen Nervs sowohl auf der erkrankten als auch auf der gesunden Seite. Anschließend wurden Hautbiopsien (3mm-Stanze) zur Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) entnommen. Anhand ihrer small-fiber Funktion in der QST wurden die Patienten in zwei Subgruppen eingeteilt. Statistik: Wilcoxon Rangsummentest, Mann-Whitney U Test, Korrelationsanalysen (Pearson-Korrelation). Ergebnis: Das sensorische Profil der Patienten zeigte auf der betroffenen Seite im Vergleich zur Gegenseite vorwiegend sensible Minussymptome im Sinne einer Hypästhesie (signifikant erhöhte Schwellen für die Kälte- und Wärmewahrnehmung, das Berührungs- und Vibrationsempfinden; p < 0,05) und Hypalgesie (signifikant erhöhte mechanische Schmerzschwelle und Hitzeschmerzschwelle; p < 0,05). Als einziges Plussymptom fand sich eine signifikant erniedrigte Schwelle für Druckschmerzen (p < 0,05). Das sensorische Profil der Patienten mit einem ausgeprägten Verlust ihrer small-fiber Funktion (pathologische Werte für die Kälte- und Wärmedetektionsschwelle, n = 7) zeigte eine thermische und taktile Hypästhesie und Hypalgesie. Im Gegensatz dazu fand sich bei den Patienten mit einem geringeren Verlust ihrer small-fiber Funktion (mindestens ein normaler Wert für die Kälte- oder Wärmedetektionsschwelle, n = 8) eine weniger ausgeprägte thermische und taktile Hypästhesie (signifikant für die Kälte- und Wärmewahrnehmungsschwelle, die thermische Unterschiedsschwelle und die mechanische Detektionsschwelle; p < 0,05), die mit einer erhöhten mechanischen Schmerzsensitivität einherging. Die IENFD war auf der betroffenen Seite signifikant erniedrigt (3,50 (4,00) vs. 11,10 (7,60) Fasen/mm; p < 0,05). Die Reduktion der IENFD korrelierte signifikant negativ mit der Wärmewahrnehmungsschwelle und der taktilen Wahrnehmungsschwelle (je r = -0,6). Diskussion: Auch wenn die Patienten unterschiedliche sensorische Profile aufwiesen, litten sie unter einer ähnlichen Symptomatik. Alle Patienten wiesen erhöhte Schwellen für die thermische und taktile Detektion auf, doch während sich die einen mit einer Hypalgesie präsentierten, imponierte bei den anderen eine erhöhte mechanische Schmerzsensitivität. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass auch bei Patienten mit peripherer Nervenverletzung verschiedene Mechanismen der Entstehung chronischer neuropathischer Schmerzen zugrunde liegen. QST und Hautbiopsie liefern sich ergänzende Informationen über das distale periphere Nervensystem. Pathologische QST-Werte für die thermische oder taktile Detektion waren mit hoher Wahrscheinlichkeit mit einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaserdichte assoziiert. Die Hautbiopsie lieferte jedoch bei diesen Patienten keine weiterreichenden Informationen. Bei Patienten mit normalen QST-Ergebnissen und normalen Ergebnissen in der Elektrophysiologie, aber dem dringenden Verdacht einer Neuropathie, kann die Hautbiopsie eingesetzt werden, um die Diagnose zu bestätigen.

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Inhaltsangabe 1. Einleitung 3

1.1 Nervenverletzungen der unteren Extremität 3 1.1.1 Epidemiologie und Ätiologie 3 1.1.2 Symptomatik 4 1.1.3 Diagnostik 4

1.2 Neuropathischer Schmerz 5 1.2.1 Definition, Klassifikation und Ätiologie 5 1.2.2 Symptomatik 6 1.2.3 Diagnostik 6

1.3 Quantitativ sensorische Testung (QST) 7 1.4 Hautbiopsie 8

2. Fragestellung der Arbeit 10 3. Material und Methodik 11

3.1 Patientenkollektiv 11 3.2 Vergleichskollektiv 12 3.3 Untersuchungsmethoden 12

3.3.1 Quantitativ sensorische Testung (QST) 12 3.3.2 Hautbiopsie 14

3.4 Statistik 15

4. Ergebnisse 17 4.1 Patientenkollektiv 17 4.2 Quantitativ sensorische Testung (QST) 17 4.3 Hautbiopsie 20 4.4 Gruppenresultate 20 4.5 Korrelationen 22

5. Diskussion 24 6. Literaturverzeichnis 29

7. Danksagung

8. Lebenslauf 9. Veröffentlichung

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Verzeichnis der Abkürzungen

CDT Kältewahrnehmungsschwelle

CPT Kälteschmerzschwelle

DFNS Deutscher Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz

DMA Dynamisch mechanische Allodynie

ENG Elektroneurographie

HPT Hitzeschmerzschwelle

IENFD Intraepidermale Nervenfaserdichte

MDT Mechanische Detektionsschwelle

MPS Mechanische Schmerzsensitivität

MPT Mechanische Schmerzschwelle

MSAP Motorisches Summenaktionspotenzial

NRS Numerische Ratingskala

PHS Paradoxe Hitzeempfindung

PPT Druckschmerzschwelle

QST Quantitativ sensorische Testung

SNAP Sensibles Nervenaktionspotenzial

TSL Thermische Unterschiedsschwelle

VDT Vibrationswahrnehmungsschwelle

WDT Wärmewahrnehmungsschwelle

WUR Wind-up ratio

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1. Einleitung

1.1 Nervenverletzungen der unteren Extremität

1.1.1 Epidemiologie und Ätiologie

Nervenläsionen an der unteren Extremität sind mit einem Anteil von 20 % an allen

Nervenverletzungen des peripheren Nervensystems relativ selten. Am häufigsten ist

dabei der N. peronaeus communis betroffen, meist infolge eines Traumas (Noble et al.,

1998, Katirji, 1999, Thoma und Levis, 2003, Kim et al., 2004). Nervenverletzungen

sind in allen Altersgruppen gleich häufig, Männer sind im Verhältnis zu Frauen etwa

dreimal so oft betroffen (Katirji, 1999).

Verletzungen einzelner peripherer Nerven werden meist durch mechanische

Einwirkungen hervorgerufen. Ursachen sind vor allem Druck, Quetschung oder Zerrung

des Nervs. Es kann sich sowohl um ein akutes Ereignis, beispielsweise einen Unfall,

handeln, als auch um chronische Einwirkungen, beispielsweise Druckschädigungen bei

bestimmten Tätigkeiten (Noble et al., 1998, Katirji, 1999, Thoma und Levis, 2003, Kim

et al., 2004, Poeck und Hacke, 2006).

Zu Verletzungen kann es des Weiteren iatrogen durch Operationen, unachtsame

Lagerung oder falsch angelegte Gipsverbände kommen (Poeck und Hacke, 2006).

Schädigungen durch Ischämie spielen bei peripheren Nervenläsionen im Vergleich zu

Engpasssyndromen, traumatischen und iatrogenen Verletzungen eine untergeordnete

Rolle.

Der N. peronaeus communis wird häufig durch Druck in Höhe des Fibulaköpfchens

geschädigt, beispielsweise durch Fehllagerung, schlecht sitzende Gipsschalen, bisweilen

sogar durch längeres Übereinanderschlagen der Beine oder bei andauernder

Hockstellung (Katirji, 1999, Thoma und Levis, 2003, Poeck und Hacke, 2006).

Zusätzlich sind der N. peronaeus communis und seine beiden Äste durch Traumata mit

Frakturen des Fibulaköpfchens, Luxationen des Kniegelenks oder Distorsionen des

Sprunggelenks gefährdet.

Der N. cutaneus femoris lateralis ist durch seinen Verlauf beim Durchtritt durch die

Fascia lata sowie durch das laterale Leistenband medial der Spina iliaca anterior

superior anfällig für Kompressionsschäden. Das entstehende, oft auch idiopathische,

Engpasssyndrom wird als Meralgia paraesthetica bezeichnet (Reid und Cros, 1999,

4

Thoma und Levis, 2003, Poeck und Hacke, 2006). Zudem ist der N. cutaneus femoris

lateralis bei Operationen an der Hüfte und am Becken gefährdet.

Verletzungen des N. suralis sind meist traumatischer oder iatrogener Ursache (Thoma

und Levis, 2003).

1.1.2 Symptomatik

Ausdruck einer Nervenverletzung können positive und negative sensorische Symptome

(1.2.2), motorische Ausfälle, vegetative Störungen wie eine Durchblutungsstörung oder

Schmerzen an der betroffenen Extremität sein.

Läsionen der rein sensiblen Nerven, N. cutaneus femoris lateralis und N. suralis, führen

zu Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen im innervierten Areal.

Eine Schädigung des N. peronaeus bedingt neben eventuellen Sensibilitätsstörungen

und Schmerzen Paresen der Pronatoren des Fußes sowie der Fuß- und Zehenheber

(Katirji, 1999, Poeck und Hacke, 2006).

1.1.3 Diagnostik

Neben der allgemeinen klinischen Untersuchung kommt für die Diagnostik einer

Nervenverletzung den elektrophysiologischen Untersuchungen die entscheidende

Bedeutung zu (Wilbourn, 2002, Thoma und Levis, 2003). Dazu gehören die motorische,

die sensible und die gemischte Elektroneurographie (ENG).

Mit der Elektroneurographie können die Nervenleitgeschwindigkeit, die Amplituden der

motorischen Summenaktionspotenziale (MSAP) und sensiblen Nervenaktionspotenziale

(SNAP) sowie die Refraktärzeit erfasst werden. So können wertvolle Informationen

über den Funktionszustand des Nervs und den eventuellen Ort einer Störung gewonnen

werden (Wilbourn, 2002). Zusätzlich kann zwischen axonalen und demyelinisierenden

Schädigungen differenziert werden.

Neuropathien können als demyelinisierend klassifiziert werden, wenn sensorische oder

motorische Nervenleitgeschwindigkeiten herabgesetzt sind, die distale motorische

Latenz oder die F-Wellen-Latenz verlängert sind oder ein Block in der Nervenleitung

nachgewiesen werden kann. Die Neuropathie kann als axonal klassifiziert werden, wenn

die Amplitude der MSAP oder SNAP reduziert ist oder wenn die Aktionspotenziale

nicht auslösbar sind. Für den N. cutaneus femoris lateralis ist die Elektroneurographie

nicht so aussagekräftig, sie kann jedoch als pathologisch gewertet werden, wenn die

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Amplitude des SNAP auf der betroffenen Seite im Vergleich zur Gegenseite um mehr

als 50 % reduziert ist.

Ein Nachteil der Elektroneurographie ist, dass nur die dicken myelinisierten Aα- und

Aβ-Fasern erfasst und gemessen werden können (Wilbourn, 2002).

1.2 Neuropathischer Schmerz

1.2.1 Definition, Klassifikation und Ätiologie

Neuropathische Schmerzen sind Schmerzen, die nach einer Schädigung des

somatosensorischen Systems, inklusive zentraler oder peripherer nozizeptiver Systeme,

entstehen können (Treede et al., 2008).

Neuropathische Schmerzsyndrome können nach klinisch-ätiologischen Gesichtspunkten

eingeteilt werden.

Man unterscheidet Läsionen des zentralen Nervensystems von Läsionen des peripheren

Nervensystems, die weiter unterteilt werden können in Erkrankungen mit fokalem

Befall oder generalisiertem Befall (Polyneuropathien).

Je nach Ätiologie unterscheidet man bei den peripheren fokalen schmerzhaften

Neuropathien zum Beispiel Engpasssyndrome, posttraumatische Neuropathien,

chronische Radikulopathien oder komplexe regionale Schmerzsyndrome (CRPS).

Zentrale neuropathische Schmerzen können bei Multipler Sklerose, Hirninfarkt,

Parkinson-Syndrom oder Querschnittslähmung entstehen (Dworkin et al., 2003).

Jedoch hilft die auf die ätiologische Klassifikation ausgelegte Therapie neuropathischer

Schmerzen den Patienten häufig wenig oder gar nicht (Jensen und Baron, 2003), sodass

eine an Mechanismen orientierte Einteilung diskutiert wird (Woolf et al., 1998). Es wird

angenommen, dass unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen, unabhängig

von der Ätiologie, sehr ähnliche Schmerzsymptome verursachen können. Verschiedene

Mechanismen können auch nebeneinander existieren. Wenn solche Mechanismen beim

Menschen von Bedeutung sind, könnte das entscheidende Auswirkungen auf die

Therapie haben. Die Symptome der Patienten könnten dadurch verbessert werden, dass

man die den Symptomen zugrunde liegenden Mechanismen gezielt behandelt (Woolf et

al., 1998, Woolf und Mannion, 1999, Jensen und Baron, 2003, Cruccu et al., 2004).

Um diese Hypothese zu überprüfen und um dieses theoretische Konzept in den

klinischen Alltag umzusetzen, ist es nötig, das somatosensorische Profil von Patienten

6

mit neuropathischen Schmerzen so präzise wie möglich zu charakterisieren (Rolke et

al., 2006a).

1.2.2 Symptomatik

Neuropathische Schmerzen sind typischerweise durch Spontanschmerzen in einem

Gebiet von positiven oder negativen sensorischen Symptomen charakterisiert (Finnerup

et al., 2007). In der Mehrzahl der Fälle treten dabei positive und negative Symptome

nebeneinander auf (Dworkin et al., 2003).

Spontanschmerzen treten ohne äußeren Reiz auf, sie können dauerhaft vorhanden sein

oder in Form von Schmerzattacken auftreten. Evozierte Schmerzen werden durch

Applikation eines äußeren Reizes ausgelöst. Hierzu zählen die Allodynie und die

Hyperalgesie (Dworkin et al., 2003).

Als weitere positive sensible Phänomene können Parästhesien, Dysästhesien und

Hyperästhesien auftreten.

Negative Ausfallsymptome betreffen vorwiegend die Berührungsempfindung

(Hypästhesie) sowie Schmerzempfindung (Hypalgesie, Analgesie) und

Temperaturempfindung (Thermhypästhesie).

Studien beschreiben für Patienten mit neuropathischen Schmerzen nach einer

Nervenverletzung eine Zweiteilung der Patienten in Subgruppen: Entweder zeigen die

Patienten eine ausgeprägte Hypästhesie und Hypalgesie, oder aber eine geringe

sensorische Beeinträchtigung mit einer erhöhten mechanischen Schmerzsensitivität

(Fields et al., 1998, Baumgärtner et al., 2002).

1.2.3 Diagnostik

Die Diagnostik bei neuropathischen Schmerzen dient neben der Aufklärung der

zugrunde liegenden Ursache vor allem der Charakterisierung des Schmerzsyndroms,

insbesondere der Abgrenzung gegenüber anderen Schmerzformen (Cruccu et al., 2004).

Als erster Schritt sollten daher in einer ausführlichen Anamnese auch Informationen zu

Beginn und Dauer der Schmerzen, zu den zeitlichen Charakteristika (Dauerschmerz

oder intermittierender Schmerz), zu Schmerzcharakter und Schmerzlokalisation erhoben

werden.

Es sollte möglichst eine vollständige klinisch-neurologische Untersuchung folgen.

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Zur apparativen Diagnostik der Funktion der dicken myelinisierten Aα- und Aβ-Fasern

stehen zusätzlich elektrophysiologische Untersuchungen wie die Elektroneurographie

(1.1.3) zur Verfügung (Wilbourn, 2002, Cruccu et al., 2004). Des Weiteren ist in

ausgewählten Fällen eine direkte Nervenbiopsie, zum Beispiel des gut zugänglichen N.

suralis, möglich (McCluskey und Webb, 1999).

Um auch die Beeinträchtigung der kleinen myelinisierten Aδ-Fasern und der

unmyelinisierten C-Fasern zu überprüfen, kommen Methoden wie die quantitativ

sensorische Testung (QST) (1.3) oder die Entnahme einer Hautbiopsie (1.4) zum

Einsatz.

1.3 Quantitativ sensorische Testung (QST)

Während die Funktion der dicken myelinisierten Fasern direkt durch

elektrophysiologische Tests gemessen werden kann, kann die Funktion der kleinen

myelinisierten Aδ- und unmyelinisierten C-Fasern nur indirekt getestet werden, zum

Beispiel durch die Messung des Temperaturempfindens oder durch die Messung von

Hitze- und Kälteschmerzschwellen (Gorannson et al., 2004).

Eine computergesteuerte Messung zur quantitativen Erfassung der Sensibilität wurde

1976 von Fruhstorfer eingeführt und als quantitativ sensorische Thermotestung (QST)

bekannt. Dabei führte der Computer verschiedene Stimuli aus und berechnete

anschließend das Ergebnis. Mit diesem apparativen Verfahren wurde es möglich,

sowohl die Wärme- und Kälteempfindung zu testen, als auch Kälte- und

Hitzeschmerzschwellen zu bestimmen.

Damit stellt die quantitativ sensorische Thermotestung eine klinisch anwendbare

Möglichkeit dar, die Funktion der dünnen Nervenfasern zu untersuchen, da

Wärmeempfindungen durch spezifische C-Fasern, Kälteempfindungen durch

spezifische Aδ-Fasern sowie Hitze- und Kälteschmerzsensationen durch polymodale C-

Fasern geleitet werden (Baron und Wasner, 1998).

Für das Protokoll des Deutschen Forschungsverbundes Neuropathischer Schmerz

(DFNS) wurde diese Methode modifiziert und noch um mechanische Stimuli erweitert.

Zusätzlich werden mit dem QST-Protokoll des DFNS auch Parameter einer gesteigerten

sensiblen Wahrnehmung (Hyperästhesie, Hyperalgesie, Allodynie) gemessen sowie

Druckschmerzschwellen und das Vibrationsempfinden bestimmt. Insgesamt können so

mit sieben Tests dreizehn Parameter untersucht werden, mit denen alle relevanten

Submodalitäten des somatosensorischen Systems erfasst werden (Rolke et al., 2006b).

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Mit der QST wird es somit möglich, das somatosensorische Profil schmerzhafter

neuropathischer Syndrome zu charakterisieren und einige pathophysiologische

Mechanismen aufzuklären (Rolke et al., 2006a).

Diesen Vorteilen stehen einige Nachteile gegenüber.

Da es sich um eine psychophysikalische Untersuchung handelt, ist zum einen die

Kooperation der Patienten nötig, zum anderen handelt es sich bei der Antwort des

Patienten um ein subjektives Empfinden (Shy et al., 2003, Hansson et al., 2007). Ein

weiterer Nachteil ist die Abhängigkeit des Testergebnisses von den Reaktionszeiten des

zu Untersuchenden (Rolke et al., 2006b). Des Weiteres ist es problematisch, dass ein

pathologischer Befund in der QST Resultat einer Dysfunktion an irgendeiner Stelle

zwischen Rezeptor und primärem sensorischen Kortex bzw. Assoziationskortex sein

kann und eine genaue Lokalisation so nicht möglich ist (Shy et al., 2003).

Ein reproduzierbares Ergebnis kann nur durch standarisierte Testbedingungen erzielt

werden. Daher sollte der Test immer in der gleichen Weise und nur von trainiertem

Personal in einem ruhigen Raum ohne Störungen durchgeführt werden (Shy et al., 2003,

Rolke et al., 2006b).

Bei peripheren Nervenverletzungen wurde die QST bisher hauptsächlich bei

Engpasssyndromen wie dem Karpaltunnel-Syndrom (Goadsby und Burke, 1994, Lang

et al., 1995, Szabo et al., 1999) oder der Meralgia paraesthetica (Schestatsky et al.,

2008), iatrogenen Trigeminusneuralgien (Jääskeläinen et al., 2005) sowie traumatischen

Nervenverletzungen (Gottrup et al., 1998, Leffler und Hansson., 2008) angewandt.

1.4 Hautbiopsie

Eine weitere Möglichkeit zur diagnostischen Beurteilung der myelinisierten Aδ- und

unmyelinisierten C-Fasern bietet die mikroskopische Bestimmung der Dichte

intraepidermaler Nervenfasern in der Hautbiopsie nach immunhistochemischer

Darstellung. Bei diesen Nervenfasern, die die Haut senkrecht bis in die Epidermis

durchqueren, handelt es sich um die terminalen Axone der C- und Aδ-Fasern (Kennedy

und Wendelschafer-Crabb, 1993).

Für die Darstellung und anschließende Auszählung der intraepidermalen Nervenfasern

unter dem Mikroskop werden nach entsprechender Fixierung und Vorbereitung der

Hautbiopsie (McCarthy et al., 1995, Lauria et al., 2005) Antikörper gegen ein

neuronales zytoplasmatisches Protein, dem Protein Gene Product 9.5 (PGP 9.5) genutzt.

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Insgesamt stellt diese Methode eine einfache, vergleichsweise kostengünstige, recht

schmerz- und gefahrlose sowie wiederholt durchführbare Möglichkeit dar, die

Nervenendigungen in der Epidermis zu beurteilen. (McArthur et al., 1998).

Zahlreiche Studien haben belegt, dass die intraepidermale Nervenfaserdichte bei

verschiedenen Neuropathien, wie zum Beispiel small-fiber Neuropathien, diabetischen

Polyneuropathien oder Polyneuropathien aufgrund einer HIV-Infektion, signifikant

reduziert ist (McCarthy et al., 1995, Rowbotham et al., 1996, Holland et al., 1997,

McArthur et al., 1998, Lauria et al., 1999, Oaklander, 2001, Herrmann et al., 2004,

Gibbons et al., 2006, Umapathi et al., 2007, Scherens et al., 2008).

Das Verhalten der intraepidermalen Nervenfasern bei Mononeuropathien wurde bisher

nur am Tiermodell untersucht. Auch hier zeigte sich eine Reduktion der

intraepidermalen Nervenfasern (Lin et al., 2001, Lindenlaub und Sommer, 2002, Tseng

et al., 2007).

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2. Fragestellung der Arbeit

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, sensorische Veränderungen und das Verhalten der

intraepidermalen Nervenfasern bei neuropathischen Schmerzen nach einer einseitigen

peripheren Nervenverletzung an der unteren Extremität zu ermitteln. Dabei wurden

erstmals die quantitativ sensorische Testung und die Hautbiopsie gemeinsam eingesetzt.

Bei der Erhebung und Auswertung der Daten standen folgende Fragen im Vordergrund:

1. Welche sensorischen Veränderungen, gemessen in der quantitativ sensorischen

Testung, zeigen sich im Seitenvergleich?

2. Wie sind die intraepidermalen Nervenfasern quantitativ im Seitenvergleich

verändert?

3. Lassen sich anhand des sensorischen Profils verschiedene Patientengruppen

unterscheiden?

4. Liegen den neuropathischen Schmerzen bei einseitiger peripherer Nervenläsion

verschiedene Mechanismen zugrunde?

5. Korrelieren einzelne QST-Parameter und die intraepidermale Nervenfaserdichte

miteinander?

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3. Material und Methodik

3.1. Patientenkollektiv

Bei 15 Patienten mit einer nachgewiesenen Nervenverletzung an der unteren Extremität

wurde eine quantitativ sensorische Testung durchgeführt sowie eine Hautbiopsie

entnommen.

In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit einem gesicherten Nervenschaden

des N. peronaeus communis, des N. peronaeus superficialis, des N. suralis oder des N.

cutaneus femoris lateralis.

Ausgeschlossen wurden Patienten mit fortgeschrittenem Tumorleiden, akutem

myokardialen Infarkt, Nierenversagen, Vorliegen einer bekannten erhöhten

Blutungsneigung, Vorliegen einer Wundheilungsstörung, Hinweisen auf aktuellen

Alkohol- oder Drogenabusus sowie Patienten mit einer Amputation an der unteren

Extremität. Zudem wurden Patienten mit anderen neurologischen oder psychiatrischen

Erkrankungen ausgeschlossen. Die Patienten durften noch keine Zytostatikatherapie

erhalten haben sowie keine Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulantien

einnehmen. Auch Patienten, die unfähig waren, die Handlungsanweisungen des

Untersuchers adäquat zu befolgen wurden ausgeschlossen.

Anhand dieser Kriterien konnten 60 in Frage kommende Patienten durch das in der

Abteilung für Schmerztherapie des Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum

Bergmannsheil, Ruhr-Universität Bochum eingesetzte Dokumentationssystem

identifiziert werden. Davon lehnten 17 Patienten eine Teilnahme aufgrund einer zu

großen räumlichen Entfernung zur Klinik ab, 28 Patienten mochten sich nicht der

quantitativen sensorischen Testung oder der Hautbiopsie unterziehen.

Es konnten 15 Patienten (12 Männer) mit Spontanschmerzen und Dysästhesien

(Kribbeln n = 14, Brennen n = 13, Taubheit n = 12) im Innervationsgebiet des N.

peronaeus communis (n = 6) oder superficialis (n = 4), des N. cutaneus femoris lateralis

(n = 4) und des N. suralis (n = 1) in die Studie eingeschlossen werden. Bei allen

Patienten konnte anhand einer ausführlichen Anamnese und detaillierten klinischen

Untersuchung durch einen erfahrenen Neurologen die Diagnose einer einseitigen

peripheren Nervenverletzung mit sensorischen oder motorischen Defiziten

ausschließlich in dem Hautareal und den Muskeln, die durch den entsprechenden Nerv

versorgt werden, gesichert werden. Zusätzlich wurde die Diagnose bei neun Patienten

durch die Elektroneurographie bestätigt. Für vier Patienten konnte kein

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elektroneurographischer Befund erhoben werden, da sie entweder an einer Läsion des

N. cutaneus femoris lateralis litten und somit keine unbedingte Indikation zur

elektrophysiologischen Untersuchung bestand, oder sie ihre Zustimmung zur Teilnahme

an dieser Untersuchung verweigerten. Bei zwei Patienten ergab die Elektroneurographie

keinen pathologischen Befund, obwohl die klinischen Befunde zweifelsfrei für eine

periphere Nervenverletzung sprachen. Alle klinischen Daten sind der Tabelle 1 (Table

1) der Publikation zu entnehmen.

Das Studienprotokoll wurde der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Ruhr-

Universität Bochum vorgelegt und akzeptiert (Registrierungsnr.: 2032).

Eine Einverständniserklärung aller Patienten wurde in schriftlicher Form eingeholt.

Zunächst wurde bei den Patienten eine ausführliche Anamnese erhoben sowie eine

neurologische Untersuchung durchgeführt. Anschließend wurde die quantitativ

sensorische Testung (3.3.1) im Seitenvergleich vorgenommen. Danach wurde die

Hautbiopsie (3.3.2), ebenfalls im Seitenvergleich, entnommen.

Die Patienten nahmen ihre Schmerzmedikation weiter.

3.2 Vergleichskollektiv

Fünfzehn gesunde Probanden wurden als Vergleichskollektiv für die QST rekrutiert.

Die Probanden wurden bezüglich Alter und Geschlecht zum Patientenkollektiv

gematched.

3.3 Untersuchungsmethoden

3.3.1 Quantitativ sensorische Testung (QST)

Die QST wurde nach dem Protokoll des DFNS durchgeführt (Rolke et al., 2006b). Die

gesunde Seite wurde in jedem Test jeweils vor der betroffenen Seite untersucht.

Die Messung fand in einem zuvor definierten Areal statt, das von dem jeweils

betroffenen Nerv sensibel innerviert wird. Bei Schäden des N. peronaeus communis und

superficialis wurde der Fuß dorsomedial, in etwa mittig gemessen, bei Schäden des N.

suralis fand die Messung am lateralen Fußrand statt. War der N. cutaneus femoris

lateralis betroffen, wurde die Messung am lateralen Oberschenkel, etwa 10 cm oberhalb

des Epicondylus lateralis des Femurs, durchgeführt.

13

Die Detektion thermischer Schwellen und Schmerzschwellen wurde mit dem Thermal

Sensory Analyzer 2001-II (TSA 2001-II von Medoc, Israel) durchgeführt. Es wurden

die Kälte- (CDT) und Wärmewahrnehmungsschwelle (WDT) sowie die thermische

Unterschiedsschwelle (TSL) zur Erfassung paradoxer Hitzeempfindungen (PHS)

ermittelt. Anschließend wurden Kälte- (CPT) und Hitzeschmerzschwellen (HPT)

bestimmt. Die Basistemperatur zu Beginn jedes Untersuchungsgangs betrug 32 °C, die

Temperatur änderte sich mit 1 °C pro Sekunde. Cut-off Temperaturen waren 0 °C und

50 °C. Als durchschnittliche Schwelle wurde der Mittelwert aus drei Messungen

bestimmt. Die Kontaktfläche der Thermode betrug 7,84 cm2.

Die taktile Detektionsschwelle (MDT) wurde mit einem Set standardisierter von Frey

Haare (0.25 bis 512 mN) gemessen. Die Kontaktfläche mit der Haut war von

einheitlicher Größe (< 1mm2) und Beschaffenheit. Die taktile Detektionsschwelle wurde

als der geometrische Mittelwert mittels einer modifizierten Grenzwert-Methode

(methods of limits) aus fünf Serien auf- und absteigender Stimulusintensitäten

bestimmt.

Die mechanische Schmerzschwelle (MPT) wurde mit einem Set aus sieben

Nadelreizsimulatoren (Pinpricks) mit standardisierten Stimulusintensitäten (8 bis 512

mN) sowie einer flachen Kontaktfläche (0,2 mm Durchmesser) ermittelt. Auch hier

wurde die Schwelle nach der Grenzwert-Methode als das geometrische Mittel aus fünf

Serien auf- und absteigender Stimulusintensitäten bestimmt.

Die mechanische Schmerzsensitivität (MPS) der Haut wurde mit den gleichen

Nadelreizsimulatoren getestet wie die MPT. Die Reize wurden in balanzierter

Reihenfolge appliziert, jeweils fünf Mal. Die Patienten sollten mittels einer

numerischen verbalen Ratingskala (0 – 100) die Reizintensität beurteilen. „0“ bedeutete

dabei „kein Schmerz“, „100“ entsprach dem „maximal vorstellbaren Schmerz“. Die

entsprechende numerische Beurteilung wurde mithilfe einer PC-gestützten

Tabellenkalkulation erfasst, die automatisch das geometrische Mittel der

Empfindungsstärke für jedes Testareal ermittelte.

Zur Bestimmung der dynamischen mechanischen Allodynie (DMA) bei bewegten

Reizen wurden drei Stimulatoren für leichte Berührungsreize verwendet: ein

Wattebausch zum Aufbringen einer Kraft um 3 mN, ein Q-tip (fixiert auf einem

elastischen Plastikstreifen) zum Aufbringen einer Kraft um 100 mN sowie ein weicher

Pinsel zum Aufbringen einer Kraft zwischen 200 und 400 mN. Die Stimulatoren

wurden in einer einzelnen streichenden Bewegung (1-2 cm Länge) über die Haut

geführt. Die Allodynie wurde nach dem gleichen Testschema zusammen mit der MPT

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untersucht. Dabei wurden zwischen den Nadelreizen leichte Berührungsreize appliziert,

die ebenso wie die Nadelreize mithilfe der numerischen verbalen Ratingskala bewertet

wurden.

Die Wind-up ratio (WUR), das Verhältnis der Schmerzintensitäten einer Reizserie zu

einem Einzelreiz, wurde mit einer Serie von Nadelreizen (je zehn Reize mit

Wiederholung von 1/s, stets 256 mN), die in ihrer Schmerzintensität mit einem

einzelnen Nadelreiz innerhalb desselben Hautareals verglichen wurden, bestimmt.

Unmittelbar nach dem Einzelreiz sowie erneut im Anschluss an die nachfolgende

Reizserie erfolgte eine zusammenfassende Beurteilung der Empfindungsstärke mithilfe

der verbalen numerischen Ratingskala. Die Prozedur wurde fünf Mal wiederholt.

Die Vibrationsschwelle (VDT) wurde mit einer standardisierten Stimmgabel (128 Hz,

8/8 Skala) gemessen, die auf einem knöchernen Vorsprung der Extremität platziert

wurde.

Schließlich wurde die Druckschmerzschwelle (PPT) mit einem Druckalgometer

(Kontaktfläche 1 cm2, applizierbare Kraft bis 20 kg/2000 kPa/200 N) über definierten

Muskeln in drei Serien langsam aufsteigender Stimulusintensitäten (ca. 50 kPa/s)

untersucht.

Anhand ihrer small-fiber Funktion (repräsentiert durch die Temperaturwahrnehmung;

CDT und WDT) wurden die Patienten nach der QST in zwei Subgruppen eingeteilt:

eine Subgruppe mit Patienten, die sowohl pathologisch erhöhte Werte für die Kälte- als

auch Wärmewahrnehmung aufwiesen (ausgeprägter sensorischer Verlust, Subgruppe I)

(Rolke et al., 2006b), und eine Subgruppe, in der die Patienten mindestens einen

Normwert für CDT oder WDT aufwiesen (geringerer sensorischer Verlust, Subgruppe

II).

3.3.2 Hautbiopsie

Die Hautbiopsien wurden nach den Empfehlungen der Guidelines der European

Federation of Neurological Societies (EFNS) durchgeführt (Lauria et al., 2005).

Nach einer Lokalanästhesie mit Lidocain (2 %) wurde unter sterilen Bedingungen in

dem Areal, in dem zuvor die QST durchgeführt wurde, sowohl auf der gesunden Seite

als auch auf der betroffenen Seite die Hautbiopsie mit einer 3-mm Stanze entnommen.

Das Gewebe wurde sofort nach der Entnahme für etwa drei Stunden mit 4 %

Paraformaldehyd in Phosphatpuffer bei 4 °C fixiert und anschließend zur

15

Kryoprotektion über Nacht in 10 % Sucrose bei 4 °C gelagert. Mit einem

Gefriermikrotom wurden aus dem Gewebe 50 µm dünne Schnitte angefertigt.

Anschließend wurden die Schnitte mittels indirekter Immunfluoreszenz mit Hilfe von

polyklonalen Antikörpern gegen das polyklonale Genprodukt 9.5 (PGP 9.5) und

korrespondierenden Cy3 Antikörpern angefärbt.

Die intraepidermalen Nervenfasern wurden in zwei ausgemessenen Schnitten (Image

Pro Plus 4.0 software, Media Cybernetics, Leiden, The Netherlands) pro Biopsie unter

dem Immunfluoreszenzmikroskop ausgezählt. Die intraepidermale Nervenfaserdichte

(IENFD) wurde aus der Anzahl intraepidermaler Nervenfasern pro mm berechnet.

3.4 Statistik

Entsprechend dem QST-Protokoll des DFNS wurden die Daten für alle QST-Parameter,

mit Ausnahme der Anzahl paradoxer Hitzeempfindungen, der Kälte- und

Hitzeschmerzschwelle sowie der Vibrationsschwelle vor der statistischen Analyse

logarithmiert (Rolke et al., 2006b). Um einen Verlust von Null-Werten zu vermeiden,

wurde vor der Log-Transformation zu allen Schmerzwerten eine kleine Konstante von

0,1 addiert (Magerl et al., 1998).

Alle statistischen Analysen wurden mit dem Statistica Softwarepaket 7.1 für Windows

(StatSoft Inc., USA) durchgeführt. Aufgrund der kleinen Studienpopulation wurden

nicht-parametrische Tests verwendet. Zum Vergleich der QST-Parameter sowie der

IENFD zwischen der betroffenen und gesunden Seite wurden Wilcoxon

Rangsummentests genutzt. Die einzelnen Ergebnisse der Subgruppen wurden mittels

Mann-Whitney U Tests zueinander überprüft. Die Pearson-Korrelation wurde

angewendet, um Zusammenhänge zwischen den sensorischen Parametern, der

intraepidermalen Nervenfaserdichte, den Schmerzwerten oder der Erkrankungsdauer

aufzudecken.

Die Daten werden als Median (Quartilsabstand) präsentiert. Die den jeweiligen

Teststatistiken zugeordneten Irrtumswahrscheinlichkeiten werden ab p < 0,05 als

statistisch signifikant eingestuft.

Um die QST-Parameter des Patientenkollektivs mit denen des Vergleichskollektivs (s.

3.2) zu vergleichen, wurden die Werte für die einzelnen Parameter Z-transformiert

(Rolke et al., 2006b):

Z-Werte = EinzelwertPatient – DurchschnittwertKontrolle / StandardabweichungKontrolle

16

Der Z-Wert gibt an, wie weit und in welche Richtung die einzelnen QST-Parameter von

den durchschnittlichen Werten für gesunde Haut abweichen, ausgedrückt in

Standardabweichungen von der mittleren Norm. Dabei bedeuteten Z-Werte größer 0

einen Zugewinn (gain) der sensorischen Funktion, Werte kleiner 0 einen Verlust (loss)

der sensorischen Funktion (Rolke et al., 2006b).

Zudem wurden sowohl die absoluten Werte als auch die Werte für den Rechts-links-

Vergleich der einzelnen QST-Parameter mit den vom DFNS publizierten Normdaten

verglichen (Rolke et al. 2006a), indem die Anzahl der Patienten gezählt wurde, die

außerhalb des 95 % Konfidenzintervalls lag. Da für den lateralen Oberschenkel keine

Normdaten veröffentlicht wurden, verglichen wir die Werte mit den veröffentlichten

Normdaten des Fußes.

17

4. Ergebnisse

4.1 Patientenkollektiv

Es konnten 15 Patienten (12 Männer) mit Spontanschmerzen und Dysästhesien

(Kribbeln n = 14, Brennen n = 13, Taubheit n = 12) im Innervationsgebiet des N.

peronaeus communis (n = 6) oder superficialis (n = 4), des N. cutaneus femoris lateralis

(n = 4) und des N. suralis (n = 1) in die Studie eingeschlossen werden.

Die Patienten waren zwischen 21 und 67 Jahre alt (Median 43 (21) Jahre). Die

Erkrankungsdauer lag im Median bei 46 (81) Monaten mit einer kürzesten

Erkrankungsdauer von 14 Monaten und einer längsten von 294 Monaten. Der Schmerz

in den vergangenen vier Wochen lag auf einer numerischen Ratingskala (NRS; 0 = kein

Schmerz, 10 = der maximal vorstellbare Schmerz) bei 4,0 (3,0), der stärkste Schmerz in

den vergangenen vier Wochen lag bei 6,0 (3,0).

Eine Übersicht aller klinischen Daten findet sich in Tabelle 1 (Table 1) der Publikation.

4.2 Quantitativ sensorische Testung (QST)

Auf der betroffenen Seite zeigten sich im Seitenvergleich (Wilcoxon Rangsummentest)

erhöhte Schwellen für die thermische und taktile Wahrnehmung im Sinne einer

ausgeprägten thermischen und taktilen Hypästhesie. So fanden sich für CDT (p < 0,01),

WDT (p < 0,01), TSL (p < 0,01), MDT (p < 0,01) und VDT (p < 0,01) signifikante

Seitenunterschiede. Zudem fand sich auf der betroffenen Seite im Vergleich zur

gesunden Seite eine Hypalgesie, signifikant für die Hitzeschmerzschwelle (HPT; p <

0,05) und die mechanische Schmerzschwelle (MPT; p < 0,01). Eine Ausnahme bildete

nur die Druckschmerzschwelle (PPT), für die sich eine erniedrigte Schwelle fand (p <

0,05). Drei Patienten wiesen eine dynamisch mechanische Allodynie (DMA) auf.

Eine Übersicht der genauen Zahlenwerte aller QST-Parameter ist im Seitenvergleich in

Tabelle 1 zusammengestellt.

18

Tabelle 1: Werte für die QST-Parameter aller Patienten im Seitenvergleich

All (n = 15) log abs

Cold detection threshold Affected side 1.033 (0.353)* -10.8 (9.4) CDT (°C) Contralateral 0.467 (0.371) -2.9 (2.7)

Warm detection threshold Affected side 1.069 (0.198)* 11.7 (6.1) WDT (°C) Contralateral 0.730 (0.474) 5.4 (6.6)

Thermal sensory limen Affected side 1.350 (0.317)* 22.4 (15.2) TSL (°C) Contralateral 0.865 (0.490) 7.3 (11.3) Cold pain threshold Affected side 4.1 (20.3) CPT (°C) Contralateral 2.2 (4.4) Heat pain threshold Affected side 49.7 (1.8)* HPT (°C) Contralateral 47.3 (2.9) Pressure pain threshold Affected side 2.732 (0.329)* 540.0 (333.7) PPT (kPa) Contralateral 2.753 (0.189) 566.0 (268.0) Mechanical pain threshold Affected side 2.017 (0.692)* 104.0 (355.2) MPT (mN) Contralateral 1.716 (0.361) 52.0 (51.1) Mechanical pain sensitivity Affected side -0.301 (1.443) 0.4 (4.8) MPS (0-100) Contralateral -0.081 (0.559) 0.7 (1.4) Wind-up ratio Affected side 0.334 (0.154) 2.1 (0.8) WUR (0-100) Contralateral 0.386 (0.204) 2.3 (1.1) Mechanical detection threshold Affected side 1.716 (0.933)* 52.0 (159.9) MDT (mN) Contralateral 0.632 (0.421) 4.3 (4.3) Vibration detection threshold Affected side 6.3 (1.0)* VDT (x/8) Contralateral 7.7 (1.7) Paradoxical heat sensation Affected side 0.00 (2.00)* PHS (x/3) Contralateral 0.00 (0.00) Dynamic mechanical allodynia Affected side -1.000 (0.146)* 0.00 (0.04) DMA (0-100) Contralateral -1.000 (0.000) 0.00 (0.00)

Es sind die logarithmierten (log) und die absoluten Werte (abs) dargestellt. * Signifikanter Unterschied zwischen der betroffenen (affected) und der kontralateralen (contralateral) Seite (Wilcoxon Rangsummentest, p < 0,05).

Auch im sensorischen Profil aller Patienten (Abbildung 1) spiegelten sich diese

sensorischen Veränderungen im Vergleich zum gesunden Vergleichskollektiv wider.

Das sensorische Profil war durch einen generellen Verlust der thermischen (CDT,

WDT, TSL) und taktilen (MDT, VDT) Wahrnehmung sowie der Schmerzsensitivität

(HPT, MPT) gekennzeichnet. Als einziges positives Symptom fand sich eine

Hyperalgesie für Druckschmerz.

19

Abbildung 1: Z-Wert QST-Profil aller Patienten

* Signifikanter Unterschied zwischen der betroffenen (affected) und der kontralateralen (contralateral) Seite (Wilcoxon Ranksummentest, p < 0,05).

Insgesamt waren eine Hypästhesie und Hypalgesie die gängigsten Symptome in diesem

Patientenkollektiv (Tabelle 2, linke Spalte). Jeder Patient wies verglichen mit dem

DFNS-Normdatenkollektiv eine erhöhte MDT auf (davon ausschließlich pathologische

Seitendifferenz: n = 6). Am zweithäufigsten fand sich ein Verlust der

Kältewahrnehmung (pathologisch erhöhte CDT: n = 12). Im Vergleich dazu waren eine

Hyperästhesie und Hyperalgesie selten in diesem Patientenkollektiv zu finden (Tabelle

2, rechte Spalte). Eine Ausnahme bildete nur eine Druckhyperalgesie (n = 7, keine

Hypalgesie für Druck). Die mechanische Schmerzsensitivität war am wenigsten

gleichmäßig in diesem Patientenkollektiv verteilt (erhöhte Schmerzsensitivität n = 4,

erniedrigte Schmerzsensitivität n = 6). Ein ausführlicher Vergleich aller QST-Parameter

der erkrankten Seite mit den Referenzwerten des DFNS findet sich in Tabelle 2. Auf der

gesunden Seite lagen alle QST-Parameter verglichen mit den Referenzwerten im

Normbereich.

20

Tabelle 2: Vergleich der QST-Werte mit den Normwerten des DFNS

Hypoaesthesia/Hypoalgesia

(minus symptoms) Hyperaesthesia/Hyperalgesia

(plus symptoms)

Number of pathological values

Absolutely pathological values

Pathological side-differences

a

Number of pathological values

Absolutely pathological values

Pathological side-differences

a

CDT (°C) 12 9 3 0 0 0

WDT (°C) 7 4 3 0 0 0

TSL (°C) 9 7 2 0 0 0

CPT (°C) 0 0 0 4 1 3

HPT (°C) 4 3 1 1 0 1

PPT (kPa) 0 0 0 7 4 3

MPT (mN) 8 4 4 1 0 1

MPS (0-100) 6 3 3 4 3 1

WUR (0-100) 2 1 1 0 0 0

MDT (mN) 15 9 6 0 0 0

VDT (x/8) 9 3 6 0 0 0

PHS (x/3) - - - 5 5 -

DMA (0-100) - - - 3 3 -

a Die Seitendifferenz wurde nur als pathologisch gewertet, wenn der Absolutwert nicht pathologisch war.

4.3 Hautbiopsie

Die intraepidermale Nervenfaserdichte war auf der betroffenen Seite im Vergleich zur

gesunden Seite signifikant erniedrigt (betroffene Seite: 3,50 (4,00) Fasern/mm; gesunde

Seite: 11,10 (7,60) Fasern/mm; p < 0,01). Dabei lag die Reduktion der IENFD im

Seitenvergleich zwischen 9,5 % und 100 %, ausgehend von der gesunden Seite als

Grundwert. Bei zehn Patienten fand sich eine Reduktion der IENFD von mehr als 50 %

in der betroffenen Haut.

4.4 Gruppenresultate

Sieben Patienten zeigten pathologisch erhöhte Werte für beide

Temperaturwahrnehmungsschwellen (CDT und WDT) auf ihrer betroffenen Seite

(Subgruppe I, ausgeprägter sensorischer Verlust), bei acht Patienten trat für die Kälte-

oder Wärmedetektion wenigstens eine normale Schwelle auf (Subgruppe II, geringerer

sensorischer Verlust).

Die klinischen Charakteristika der Subgruppen sind in Tabelle 1 (Table 1) der

Publikation zusammengefasst.

21

Eine Übersicht der Werte für alle QST-Parameter unterteilt nach Subgruppen findet sich

in Tabelle 3.

Tabelle 3: QST-Werte der Subgruppen mit ausgeprägtem (Subgruppe I) und geringerem sensorischen Verlust (Subgruppe II)

Subgroups I (n = 7) II (n = 8) log abs log abs Cold detection threshold Affected side 1.226 (0.540) -16.8 (22.8) 0.954 (0.233)# -9.0 (4.8)

CDT (°C) Contralateral 0.447 (0.580) -2.8 (5.0) 0.518 (0.328) -3.3 (2.5)

Warm detection threshold Affected side 1.208 (0.186) 16.1 (6.3) 1.028 (0.250)# 10.7 (5.3)

WDT (°C) Contralateral 0.501 (0.567) 3.2 (6.8) 0.791 (0.302) 6.2 (5.1)

Thermal sensory limen Affected side 1.466 (0.345) 29.3 (27.4) 1.215 (0.258)# 16.5 (9.4)

TSL (°C) Contralateral 0.818 (0.682) 6.6 (13.2) 0.993 (0.373) 10.3 (8.9)

Cold pain threshold Affected side 1.5 (6.5) 12.2 (22.3)

CPT (°C) Contralateral 0.0 (3.0) 2.9 (7.1)

Heat pain threshold Affected side 49.9 (0.3) 48.5 (4.2)

HPT (°C) Contralateral 46.1 (2.3) 48.1 (3.3)

Pressure pain threshold Affected side 2.732 (0.584) 540.0 (497.0) 2.671 (0.281) 476.0 (287.9)

PPT (kPa) Contralateral 2.724 (0.173) 530.0 (241.0) 2.776 (0.218) 598.5 (340.5)

Mechanical pain threshold Affected side 2.468 (0.813) 294.1 (533.3) 2.002 (0.120) 100.5 (28.5)

MPT (mN) Contralateral 1.656 (0.357) 45.3 (33.2) 1.836 (0.301) 71.2 (50.3)

Mechanical pain sensitivity Affected side -0.553 (0.771) 0.2 (0.5) -0.115 (1.205) 0.7 (7.1)

MPS (0-100) Contralateral 0.246 (0.715) 1.7 (2.6) -0.146 (0.246) 0.6 (0.4)

Wind-up ratio Affected side 0.297 (0.224) 1.9 (1.0) 0.396 (0.205) 2.4 (1.3)

WUR (0-100) Contralateral 0.276 (0.207) 1.8 (1.0) 0.456 (0.215) 2.8 (1.4)

Mechanical detection threshold Affected side 2.077 (1.023) 119.4 (655.4) 1.370 (0.301)# 23.4 (20.4)

MDT (mN) Contralateral 0.632 (0.421) 4.3 (4.3) 0.617 (0.451) 4.2 (4.2)

Vibration detection threshold Affected side 7.0 (1.0) 6.3 (2.0)

VDT (x/8) Contralateral 7.7 (1.0) 7.3 (1.3)

Paradoxical heat sensation Affected side 1.00 (2.00) 0.00 (2.00)

PHS (x/3) Contralateral 0.00 (0.00) 0.00 (0.50)

Dynamic mechanical allodynia Affected side -1.000 (0.146) 0.00 (0.04) -1.000 (0.336) 0.00 (0.19)

DMA (0-100) Contralateral -1.000 (0.000) 0.00 (0.00) -1.000 (0.000) 0.00 (0.00)

Es sind die logarithmierten (log) und die absoluten Werte (abs) dargestellt. # Signifikanter Unterschied zwischen den beiden Subgruppen (Mann-Whitney U Test, p < 0,05).

Ein Vergleich der beiden sensorischen Profile der Patientensubgruppen ist in Abbildung

2 gezeigt. Die gesunde Seite wurde hier nicht dargestellt, da sich hierfür die

sensorischen Profile und die Z-Werte der beiden Subgruppen kaum unterschieden.

22

Abbildung 2: Z-Wert QST-Profil der Subgruppen

* Signifikanter Unterschied zwischen den beiden Subgruppen (Mann-Whitney U Test, p < 0,05).

Insgesamt zeigte sich für Subgruppe I ein ausgeprägterer sensorischer Verlust in allen

sensorischen Messungen (CDT, WDT, TSL, CPT, HPT, MPT, MPS) mit der Ausnahme

der Druckschmerzschelle (PPT) und des Vibrationsempfindens (VDT). Für Subgruppe

II zeigten sowohl die Werte der QST-Parameter als auch das sensorische Profil eine

geringere sensorische Beeinträchtigung im Vergleich zu Subgruppe I, nicht nur für die

thermische Wahrnehmung (CDT, WDT, TSL; p < 0,05), sondern auch für die taktile

Detektion (p < 0,05). Darüber hinaus fielen im Gruppenvergleich in Subgruppe II eine

erhöhte mechanische Schmerzsensitivität (MPS; p < 0,05) sowie niedrigere Schwellen

für Hitzeschmerz (HPT; p < 0,05) und Kälteschmerz (CPT) auf.

Auch die intraepidermale Nervenfaserdichte unterschied sich zwischen beiden Gruppen.

Die durchschnittliche IENFD lag in Subgruppe I bei 1,80 (3,20) Fasern/mm, in

Subgruppe II betrug sie 4,00 (4,00) Fasern/mm. Dieser Unterschied war jedoch

statistisch nicht signifikant (p = 0,27).

4.5 Korrelationen

Die Reduktion der intraepidermalen Nervenfasern korrelierte signifikant negativ mit der

WDT (r = -0,60; p < 0,05) und der MDT (r = -0,60; p < 0,05). Es fand sich kein

signifikanter Zusammenhang zwischen der intraepidermalen Nervenfaserdichte und der

23

Erkrankungsdauer (r = -0,44). Auch zwischen der IENFD und der mittleren (r = -0,07)

und der maximalen (r = 0,26) NRS-Schmerzstärke fand sich keine Korrelation.

24

5. Diskussion

In der vorliegenden Studie konnten für 15 Patienten mit schmerzhafter Dysästhesie nach

einseitiger Nervenverletzung der unteren Extremität in der quantitativ sensorischen

Testung sensorische Beeinträchtigungen nachgewiesen, sowie in der Hautbiopsie ein

Verlust der intraepidermalen Nervenfasern gezeigt werden.

Das sensorische Profil der Patienten (Abbildung 1) war durch den kombinierten Verlust

der thermischen und der taktilen Wahrnehmung auf der betroffenen Seite im Vergleich

zur gesunden Gegenseite gekennzeichnet.

In der QST konnte die Beeinträchtigung von Nervenfasern aller Größen gezeigt werden.

Dabei präsentierten sich alle Patienten mit einer sogenannten mixed-fiber Neuropathie,

das heißt sowohl die dick-myelinisierten Aβ-Fasern (MDT) als auch die dünn-

myelinisierten Aδ-Fasern (CDT) oder unmyelinisierten C-Fasern (WDT) wiesen eine

Einschränkung ihrer Funktion auf (Tabelle 2). Im Gegensatz zu anderen

Patientengruppen mit Dysästhesien an der unteren Extremität fand sich kein einziger

Fall einer isolierten small-fiber Neuropathie, bei der nur die Funktion der dünn-

myelinisierten Aδ-Fasern und unmyelinisierten C-Fasern gestört ist, während die Aβ-

Fasern unbeeinträchtigt sind (Lacomis, 2002; Scherens et al., 2008).

Die beobachtete thermische und taktile Hypästhesie und die Beeinträchtigung der

Funktion der dicken und dünnen Nervenfasern steht in Einklang mit bisher

veröffentlichten Studienergebnissen in Fällen peripherer Nervenverletzungen, wie dem

Karpaltunnel-Syndrom (Goadsby und Burke, 1994, Lang et al., 1995, Szabo et al.,

1999) oder der Meralgia paraesthetica (Schestatsky et al., 2008), iatrogenen

Trigeminusneuralgien (Jääskeläinen et al., 2005) sowie traumatischen

Nervenverletzungen (Gottrup et al., 1998).

In keiner dieser Studien werden jedoch Informationen zum Auftreten einer isolierten

small-fiber Neuropathie oder mixed-fiber Neuropathie gegeben. Darüber hinaus erfasst

die QST in den meisten Studien nicht alle sensorischen Submodalitäten, die in dieser

Studie gemessen wurden. Auch die Methoden der sensorischen Testung unterscheiden

sich zum Teil erheblich von unseren.

25

Die Entstehung von Druckschmerz wird vorwiegend muskulären Nozizeptoren

zugeschrieben (Treede et al., 1992) und legt die Sensibilisierung mechanosensitiver

Nozizeptoren oder ihrer zentralen Projektionen nahe (Gottrup et al., 1998). Allerdings

war bei vier unserer Patienten mit DMA und/oder einer erhöhten mechanischen

Schmerzsensitivität schon allein der Hautkontakt mit dem Druckalgometer oder eine

leichte Stimulation schmerzhaft. Aus diesem Grund nehmen wir an, dass eine

erniedrigte PPT hier zusätzlich auch durch eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit der

Haut beeinflusst wurde und nicht tiefen Muskelschmerz allein reflektiert. Die

Interpretation der PPT ist daher schwierig. Unter Umständen ist es nötig, das DFNS-

Protokoll in diesem Punkt noch einmal zu überarbeiten. Eine signifikante Reduktion der

Druckschmerzschwelle auf der betroffenen Seite ist für traumatische

Nervenverletzungen beschrieben (Gottrup et al., 1998).

Bei drei Patienten fand sich eine dynamisch mechanische Allodynie (DMA). Allerdings

war bei zwei dieser Patienten die Intensität nur sehr gering. Im Gegensatz zu Patienten

mit postherpetischer Neuralgie (Fields et al., 1998, Oaklander, 2001) scheint DMA als

Zeichen einer zentralen Sensibilisierung in Patienten mit peripherer Nervenverletzung

selten zu sein.

Im Vergleich mit den Referenzwerten des DFNS (Rolke et al., 2006a) fanden sich bei

60 % der Patienten absolut pathologische Werte für die MDT und CDT, 27 % für die

WDT (Tab. 2). Der Vergleich unserer Werte für die einzelnen QST-Parameter mit den

vom DFNS veröffentlichten Normdaten ist jedoch zum Teil problematisch aufgrund der

fehlenden Normdaten für den lateralen Oberschenkel, der bei den vier Patienten mit

einer Läsion den N. cutaneus femoris lateralis als Testareal genutzt wurden. Bei diesen

Patienten wurden die Normdaten für den Fuß zum Vergleich herangezogen. Im

Seitenvergleich zeigten diese vier Patienten allerdings die gleichen sensorischen

Veränderungen wie die restlichen Patienten.

Eine Schmerztherapie, die sich auf ätiologische oder anatomische Gesichtspunkte stützt,

ist bei Patienten mit chronischen neuropathischen Schmerzen häufig limitiert und

unzureichend (Woolf et al., 1998). Eine Verbesserung der Therapie kann gegebenenfalls

dadurch erreicht werden, dass die Therapie auf die zugrunde liegenden Mechanismen

ausgerichtet ist (Jensen und Baron, 2003). Aus diesem Grund ist eine an Mechanismen

26

orientierte Analyse und Klassifikation verschiedener neuropathischer Schmerzsyndrome

von Interesse.

Um zu beurteilen, inwiefern der Verlust der thermischen Detektion das sensorische

Profil beeinflusst, wurden die Patienten anhand ihrer Werte in der thermischen Testung

in zwei Subgruppen eingeteilt. Dabei zeigte sich eine ähnliche Dichotomie, wie sie

bereits für andere neuropathische Schmerzsyndrome beschrieben worden ist (Fields et

al., 1998, Baumgärtner et al., 2002). Das sensorische Profil von Subgruppe I war durch

ein deutliches Defizit der thermischen und taktilen Wahrnehmung sowie der

Schmerzsensitivität (Hypästhesie und Hypalgesie) charakterisiert. Keine Hyperalgesie,

mit Ausnahme einer Druckhyperalgesie, trat auf. Im Kontrast dazu zeigte die Subgruppe

II einen geringeren Verlust der thermischen und taktilen Wahrnehmung verbunden mit

einer erhöhten mechanischen Schmerzsensitivität (MPS, Abbildung 2) als Zeichen einer

mechanischen Hyperalgesie sowie im Vergleich zu Subgruppe I erniedrigte Schwellen

für CPT, HPT und MPT. Obwohl die Subgruppen unterschiedliche sensorische Profile

aufwiesen, unterschieden sie sich nicht in ihrer Schmerzintensität oder der

Erkrankungsdauer (Table 1 der Publikation). Dies deutet darauf hin, dass Patienten mit

ähnlichen Symptomen unterschiedliche sensorische Profile haben können.

Dieses Ergebnis legt die Vermutung nahe, dass zumindest zwei verschiedene

Mechanismen an der Entstehung neuropathischer Schmerzen bei unseren Patienten nach

einseitiger peripherer Nervenverletzung beteiligt sind: eine partielle Deafferenzierung,

die zu einer schmerzhaften Hypästhesie und Hypalgesie führt sowie eine nahezu

erhaltene thermische Wahrnehmung mit Zeichen einer mechanischen Hyperalgesie

(pathologisch erhöhte MPS und/oder DMA; n = 4). Daraus ergibt sich die Frage, ob die

Entstehung von Symptomen wie Hyperästhesie und Hyperalgesie mit einem geringeren

Verlust der sensorischen Fähigkeiten vergesellschaftet ist.

Diese Hypothese wird weiter unterstützt durch die Ergebnisse der Hautbiopsie. In der

Subgruppe mit dem geringeren sensorischen Verlust lag die IENFD höher als in der

Subgruppe mit dem ausgeprägten sensorischen Verlust. Es ist jedoch aufgrund unserer

kleinen Studienpopulation nötig, die Hypothese, dass verschiedene Mechanismen den

neuropathischen Schmerzen nach einseitiger peripherer Nervenverletzung zugrunde

liegen, in weiteren Studien zu überprüfen.

Es fand sich für alle Patienten eine reduzierte IENFD in der betroffenen Haut.

Insgesamt scheint die Messung der IENFD auch bei unilateralen peripheren

Nervenverletzungen eine sensitive Methode zu sein, so wie es auch für andere

27

sensorische Neuropathien beschrieben ist (McCarthy et al.; 1995; Holland et al., 1997;

Herrmann et al., 2004; Umapathi et al., 2007; Sommer und Lauria, 2007, Scherens et

al., 2008). Allerdings konnten in diesem Patientenkollektiv aus der Hautbiopsie keine

weiterreichenden Information gezogen werden.

Im Einklang mit unseren Ergebnissen konnte im Tiermodell eine signifikante Reduktion

der PGP 9.5 immunoreaktiven intraepidermalen Nervenfasern bei Mononeuropathien in

der betroffenen Haut nachgewiesen werden (Navarro et al., 1997, Lin et al, 2001,

Lindenlaub und Sommer, 2002, Tseng et al., 2007).

Da die QST und die Hautbiopsie an der gleichen Stelle durchgeführt wurden und beide

Verfahren die dünn-myelinisierten Aδ- und die unmyelinisierten C-Fasern untersuchen,

war eine Korrelation zwischen der IENFD und den thermischen Schwellen zu erwarten

gewesen. Es fand sich eine signifikante negative Korrelation der intraepidermalen

Nervenfaserdichte mit der Wärmedetektionsschwelle und ebenso mit der mechanischen

Detektionsschwelle.

Eine negative Korrelation mit der CDT, WDT (Pan et al., 2003, Herrmann et al., 2004,

Pittenger et al., 2004, Loseth et al., 2006, Zhou et al., 2007, Devigili et al., 2008,

Scherens et al., 2008, Vlckova-Moravcova et al., 2008) oder mit Parametern, die die

Aβ-Funktion beschreiben (Zhou et al., 2007), ist bereits mehrfach beschrieben worden.

Allerdings fand sich in einigen Studien kein Zusammenhang zwischen der

intraepidermalen Nervenfaserdichte und QST-Parametern (Holland et al., 1997;

Periquet et al., 1999).

In der Entstehung neuropathischer Schmerzen spielt die Beteiligung von C-Fasern eine

entscheidende Rolle. Eine Reduktion der intraepidermalen Nervenfasern könnte mit

einer erhöhten Schmerzsensitivität assoziiert sein, eventuell aufgrund einer erhöhten

spontanen Aktivität der verbleibenden unverletzten Nozizeptoren (Lindenlaub und

Sommer, 2002; Sommer und Lauria, 2007). Es fand sich jedoch kein signifikanter

Zusammenhang zwischen der IENFD und mittleren oder maximalen NRS

Schmerzwerten. Eine fehlende Korrelation der IENFD und Schmerzintensitäten ist

bekannt (Herrmann et al., 2004; Sorensen et al., 2006, Vlckova-Moravcova et al.,

2008). Das kann mit dem komplexen Ursprung neuropathischer Schmerzen erklärt

werden und deutet darauf hin, dass die Anzahl der IENF nur ein kleiner Faktor ist. Die

Beeinträchtigung der C-Fasern oder die C-Faser Sensibilisierung scheinen ebenfalls

eine Rolle in der Entwicklung neuropathischer Schmerzen zu spielen.

28

Zusammengefasst zeigt die vorliegende Studie neben einer Dysfunktion der dicken

Nervenfasern auch die Beeinträchtigung der kleinen sensorischen Nervenfasern bei

Patienten mit neuropathischen Schmerzen nach einseitiger peripherer Nervenverletzung,

beides aufgedeckt durch die quantitativ sensorische Testung und die Hautbiopsie. Auch

wenn die Patienten unter ähnlichen Symptomen litten, unterschieden sich ihre

sensorischen Profile. Alle Patienten wiesen erhöhte Schwellen für die thermische und

taktile Detektion auf, doch während sich die einen mit einer Hypalgesie präsentierten,

imponierte bei den anderen eine erhöhte mechanische Schmerzsensibilität. Diese

Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass auch bei Patienten mit peripherer

Nervenverletzung verschiedene Mechanismen der Entstehung chronischer

neuropathischer Schmerzen zugrunde liegen. Die QST und die Hautbiopsie liefern sich

ergänzende Informationen über das distale periphere Nervensystem. Pathologische

QST-Werte für thermische oder taktile Detektion waren mit hoher Wahrscheinlichkeit

mit einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaserdichte assoziiert. Die Hautbiopsie

lieferte jedoch bei diesen Patienten keine weiterreichenden Informationen. Bei Patienten

mit normalen QST-Ergebnissen und normalen Ergebnissen in der Elektrophysiologie,

aber dem dringenden Verdacht einer Neuropathie, kann die Hautbiopsie eingesetzt

werden, um die Diagnose zu bestätigen.

29

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Danksagung

Ich danke Herrn Prof. Dr. Christoph Maier für die Überlassung des Themas und die

intensive und sehr gute Betreuung meiner Arbeit.

Frau Dr. Andrea Scherens bin ich für die Planung und Betreuung der Arbeit zu großem

Dank verpflichtet.

Mein besonderer Dank gilt Frau Dr. Ida Sibylle Haußleiter für die Durchführung der

Hautbiopsien sowie für ihre Unterstützung und ihren Rat.

Ich danke Elena K. Krumova für ihre unermüdliche Hilfe, auf die ich mich jeder Zeit

verlassen konnte.

Danken möchte ich auch PD Dr. Peter Schwenkreis für die Unterstützung bei

neurologischen Fragestellungen und die Auswertung der Elektroneurographien.

Für die Beratung und Hilfe bei der statistischen Auswertung möchte ich mich bei Herrn

Helmut Richter bedanken.

Außerdem möchte ich Dr. Markus Terbach, Guido Aach und Winfried Müller für ihre

wertvolle Hilfe bei der Textkorrektur der deutschen und der englischen Fassung danken.

Zuletzt danke ich Sandra Kuert, meinen Eltern und meinem Bruder für ihr Verständnis, ihre

Aufmunterung und dafür, dass sie mir bei kleinen und größeren Schwierigkeiten jeder Zeit

zur Seite standen.

Lebenslauf

Persönliche Daten

Name: Julia Schüning

Geburtsdatum: 11. Juli 1984

Geburtsort: Bochum / Deutschland

Staatsangehörigkeit: deutsch

Schulbildung

08/1991 - 06/1995 GGS Bochum - Brenschede

08/1995 - 06/2003 Albert – Einstein – Gymnasium Bochum

06/2003 Allgemeine Hochschulreife „Abitur“

Studium

seit 09/2003 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität

Bochum

09/2005 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

08/2008 Beginn des Praktischen Jahres im

Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum

Bergmannsheil Bochum

Herbst 2009 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

07.12.2009 Approbation als Ärztin

Beruf

Seit Januar 2010 Assistenzärztin in der Neurologischen Klinik und

Poliklinik des Berufsgenossenschaftlichen

Universitätsklinikums Bergmannsheil Bochum

Publikationen

Schüning, J., Scherens, A., Krumova, E. K., Richter, H., Wöpking, S., Maier C.

Sensorisches Profil und Verlust intraepidermaler Nervenfasern bei schmerzhafter

Dysästhesie nach peripherer Nervenverletzung. Poster beim Deutschen

Schmerzkongress der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes 2007 in

Berlin.

Wöpking, S., Scherens, A., Haussleiter, I. S., Richter, H., Schüning, J., Klauenberg, S.,

Maier, C. (2009). Significant difference between three observers in the assessment of

intraepidermal nerve fiber density in skin biopsy. BMC Neurology 9:13

Schüning, J., Scherens, A., Haussleiter, I. S., Schenkreis, P., Krumova, E. K., Richter,

H., Maier C. (2009). Sensory changes and loss of intraepidermal nerve fibers in

painful unilateral nerve injury. Clinical Journal of Pain 25, 683-690.

Sensory Changes and Loss of Intraepidermal Nerve Fibers inPainful Unilateral Nerve Injury

Julia Schuning,* Andrea Scherens, MD,* Ida S. Haussleiter, MD,w Peter Schwenkreis, MD,wElena K. Krumova,* Helmut Richter, MSc,* and Christoph Maier, PhD*

Objectives: Dysaesthesias is a common symptom in patients with

neuropathic pain after peripheral nerve injury (PNI). In contrast to

neuropathies with comparable symptoms there is little knowledge

of the underlying mechanisms in PNI patients.

Methods: Quantitative sensory testing according to the German

Research Network on Neuropathic Pain protocol, and changes in

intraepidermal nerve fiber density were assessed in 15 patients with

dysaesthesias after PNI of the lower limb. According to their small-

fiber function patients were assigned into 2 subgroups.

Results: The sensory profiles of PNI patients were characterized

predominantly by minus symptoms (significantly increased thresh-

olds for perception of cold, warm, touch and vibration, and

significantly increased thresholds for heat and mechanical pain) on

the affected compared with the unaffected side. The only plus

symptom reported was a significantly reduced pressure pain

threshold. The sensory profile of patients with a severe loss of

small-fiber function (n=7) showed a thermal and tactile

hypoaesthesia and hypoalgesia; this was in contrast to patients

with a moderate loss of small-fiber function, who showed a mild

thermal and tactile hypoaesthesia associated with an increased

mechanical pain sensitivity. Mean intraepidermal nerve fiber

density was significantly decreased in the affected compared with

unaffected skin [3.50 (4.00) vs. 11.10 (7.60) fibers/mm] and

correlated with warm and mechanical detection thresholds (both

r= � 0.60).

Discussion: In conclusion, even though patients presented with

comparable clinical symptoms, their sensory profiles differed,

supporting the concept of different underlying mechanisms leading

to chronic pain in PNI patients. Skin biopsies support the validity

of quantitative sensory testing.

Key Words: quantitative sensory testing, skin biopsy, intraepider-

mal nerve fiber density, nerve injury, neuropathic pain

(Clin J Pain 2009;25:683–690)

Neuropathic pain after peripheral nerve injuries (PNIs)is characterized by spontaneous pain in areas of

sensory hyposensitivity and/or hypersensitivity.1 Evenpatients with very mild changes at the neurologic examina-tion can present with such pain.

Previous studies describe PNI patients with neuro-pathic pain presenting within 2 different subgroups: either aminor sensory impairment with mechanical hyperalgesia ora pronounced deficit of both tactile detection and painsensitivity.2,3

Neuropathic pain symptoms are thought to resultfrom a lesion affecting the somatosensory system, includingthe nociceptive system with ascending and descendingpathways.4

Although nerve conduction studies assess large-fiberfunction, small-fiber function needs further investigations.Methods for assessing small-fiber damage include quanti-tative sensory testing (QST) and determining intraepider-mal nerve fiber density (IENFD).

QST provides information on the integrity not only ofAb-fibers, but also of Ad-fibers and C-fibers.5,6 In unilateralPNI QST has been mainly used to assess entrapmentneuropathies like carpal tunnel syndrome7–9 or meralgiaparaesthetica,10 iatrogenic trigeminal neuropathy11 ortraumatic nerve injuries.12,13 However, not all sensorysubmodalities tested with the protocol of the GermanResearch Network on Neuropathic Pain (DFNS) wereincluded in these studies.5

Punch skin biopsy is an alternative method to assesssmall-fiber involvement,14–16 allowing for quantification ofimmunostained Ad-fibers and C-fibers.17 Recent publica-tions have described a significant loss of IENFD inexperimental mononeuropathic animal models18–20 and indifferent neuropathies.21–27 However, this relationship is yetto be demonstrated in human unilateral PNI.

This study aimed to examine the sensory abnormalitiesand changes of IENFD in patients with neuropathic painafter unilateral PNIs of the lower limb. To our knowledge,extensive QST (including thermal and mechanical detectionas well as pain thresholds) and skin biopsy have not beencombined to investigate the unilateral PNIs. Anotherpurpose further intention of this study was to investigateto what extent the loss of thermal detection influences thesensory profile of PNI patients and if those differ aspreviously described for other neuropathic pain states.2,3Copyright r 2009 by Lippincott Williams & Wilkins

Received for publication October 30, 2008; revised February 10, 2009;accepted February 13, 2009.

From the Departments of *Pain Management; and wNeurology,Ruhr-University Bochum, BG-Kliniken Bergmannsheil, Bochum,Germany.

Disclosure of Funding: Mundipharma GmbH, Limburg, Germanypartially funded this study. The sponsor was not involved in thedesign and conduct of the study and did not affect the collection,management, analysis, and interpretation of the data. The sponsor hadthe right to request for changes although they declined. No influenceon preparation, review, or approval of the manuscript was exerted.One of the authors is a Mundipharma adviser and his research, withthe exception of this study, is sponsored by the company. This workwas supported by Bundesministerium fur Bildung und Forschung(BMBF) Grant 01EM0107 and 01EM0502 (German Research Net-work on Neuropathic Pain, DFNS) and also by an unrestricted grantby Mundipharma (Limburg, Germany).

Reprints: Christoph Maier, PhD, Abteilung fur Schmerztherapie,Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil-Universitat-sklinik, Burkle-de-la-Camp-Platz 1, D-44789 Bochum (e-mail:christoph.maier@ruhr-uni-bochum.de).

ORIGINAL ARTICLE

Clin J Pain � Volume 25, Number 8, October 2009 www.clinicalpain.com | 683

METHODS

PatientsFifteen patients (male=12) with spontaneous pain in

an area of the lower extremity supplied by either thecommon peroneal nerve (CPN) or superficial peronealnerve (SPN) (n=10), the sural nerve (SN; n=1), or thelateral femoral cutaneous nerve (LFCN; n=4) wererecruited from the Pain Clinic of the BG-KlinikenBergmannsheil (Table 1). Only patients with confirmedunilateral PNIs were included. Exclusion criteria werebilateral symptoms, confirmed or suspected additionalneurologic or psychiatric disorders, chronic substanceabuse, complete or partial amputation of the contralaterallower limb, and an increased bleeding risk.

According to these criteria, 60 patients from the databaseof the Pain Clinic of the BG-Kliniken Bergmannsheil wereinvited to participate in this study. Seventeen patients declinedparticipation owing to the distance to the pain clinic; another28 patients refused participation to QST or skin biopsy.

The diagnosis of a unilateral PNI was clinicallyverified by history and a detailed examination by anexperienced neurologist including sensory and motordeficits referring exclusively to the skin region and musclessupplied by the affected nerve. In 9 out of 11 patients thediagnosis was additionally confirmed by pathologic electro-neurographical findings. In 2 patients standard electro-neurography revealed no pathologic findings although inthe clinical examination the negative or positive sensorysigns strictly corresponded to the innervation region of aparticular nerve and therefore the diagnosis of a peripheralnerve lesion was confirmed. In 2 patients with a lesion ofthe LFCN, the lesion could not be confirmed by electro-neurography owing to methodologic constraints, and 2further patients refused to participate. Neuropathy wasclassified as demyelinating if sensory or motor nerveconduction velocities were reduced, distal motor latenciesor F-wave-latencies were prolonged or if conduction blockswere present. Neuropathy was classified as axonal if theamplitude of compound motor action potentials after distalmotor nerve stimulation or sensory nerve action potentialswas reduced or absent. Reference values are shown inTable 2. For the LFCN electroneurography was classifiedas pathologic, if sensory nerve action potentials amplitudeof the affected side was reduced to less than 50% incomparison to the contralateral one.

Analgesic medication was continued as before thestudy. All participants gave written informed consent.The study was approved by the local ethics committee ofthe Ruhr University Bochum (registry number: 2032).

QSTQST was performed in accordance with the DFNS

standards.5,28,29 All sensory tests were performed in adefined skin area innervated by the affected nerve (CPNand SPN: dorso-medial foot, SN: lateral foot, LFCN:lateral thigh). The corresponding unaffected contralateralarea was used as control. The standardized QST batterycontained the following measurements:� Thermal detection thresholds for the perception of colddetection thresholds (CDT), warm detection thresholds(WDT), number of paradoxical heat sensations and thethermal sensory limen (TSL).� Thermal pain thresholds for cold pain thresholds (CPT)and hot pain thresholds stimuli (HPT).

� Mechanical detection thresholds (MDT) for touch andvibration detection thresholds (VDT).� Mechanical pain sensitivity (MPS), pressure pain threshold(PPT), dynamic mechanical allodynia (DMA), and painsummation to repetitive pinprick stimuli (wind-up like pain).

According to their small-fiber function (represented bytemperature detection thresholds) patients were dividedinto 2 subgroups: One with at least one normal CDT orWDT value28 (moderate sensory loss) and another withpathologically increased values28 for both thresholds(severe sensory loss).

Skin BiopsySkin biopsies were performed bilaterally in the area

previously tested by QST following the guidelines of theEuropean Federation of Neurological Science.14 Skinbiopsies were performed under local anesthesia (lidocaine2%) using a 3-mm disposable circular punch (StiefelGmbH, Offenbach, Germany). The samples were fixed in4% phosphate-buffered paraformaldehyde for 3 to 4 hours,cyroprotected in 10% sucrose at 41C overnight, embeddedin Tissue Tec, frozen in 2-methylbutane cooled in liquidnitrogen and stored until further processing. Two 50-mmthick sections from each sample were incubated with arabbit polyclonal antibody against PGP 9.5 and subse-quently washed and incubated with a correspondent Cy3labeled antibody. Under immunofluorescence microscopyfibers crossing the dermal-epidermal junction and passinginto the epidermis were counted. Each section wasmeasured using stereotomic computer image analysis soft-ware (Image Pro Plus 4.0 software, Media Cybernetics,Leiden, The Netherlands). The linear density of intra-epidermal nerve fibers per millimeter was calculated.

ControlsFifteen healthy participants, age and sex matched,

were recruited as control for QST.

Statistical AnalysisAccording to the DFNS protocol QST data except

PPT, CPT, HPT, and VDT were normally distributed inlog-space and therefore transformed logarithmically beforestatistical analysis.28 To avoid loss of 0-values, a smallconstant (0.1) was added to all pain ratings before log-transformation.30

All statistical analyses were performed using theStatistica software package, release 7.1 for Windows(StatSoft Inc). Owing to the small sample only nonpara-metric tests were used. Wilcoxon signed-rank test was usedto compare sensory and pain thresholds, and the IENFD ofthe affected and the contralateral skin area. Mann-Whitneyrank sum test was performed to compare QST results andIENFD between subgroups. Pearson correlation coefficientwas used to detect associations between sensory para-meters, IENFD, pain ratings or duration of disease. Datawere presented as medians (interquartile range). P values<0.05 were considered significant.

The single patient’s QST parameters were transformedinto a Z-score with respect to means and standard deviationof the healthy control group and an additional correctionfor age, test side and sex effects:

Z� score ¼

ðMeansingle proband �Meanhealthy controlsÞ=SDhealthy controls:

Schuning et al Clin J Pain � Volume 25, Number 8, October 2009

684 | www.clinicalpain.com r 2009 Lippincott Williams & Wilkins

TABLE 1. Clinical Findings of All Enrolled Patients (n = 15)

Pain in the Last 4 wk

(NRS: 0-10) Dysaesthesias Pain Quality

Subgroup Age Sex Nerve

Affected

Side

Cause of

Disease

Duration of

Disease

(mo) Average Maximal Tingling Burning Numbness

Ongoing

Pain

Paroxysmal

Pain

Nerve

Conduction

Studies

I 27 M LFCN Right Soft tissuetrauma

38 6 9 Yes Yes Yes Yes Yes Axonalneuropathy

I 33 M SPN Left Fracture 18 3 8 Yes No No No Yes Axonalneuropathy

I 44 M LFCN Right Compres-sion

185 6 8 Yes Yes Yes Yes No na

I 21 M CPN Left Intra-operativelesion

35 3 4 Yes Yes Yes Yes Yes Axonalneuropathy

I 53 W SPN Left Intra-operativelesion

14 7 8 Yes Yes No Yes Yes na

I 32 W SN Left Fracture 84 3 5 Yes Yes Yes Yes Yes No pathologicresult

I 50 M CPN Right Soft tissuetrauma

120 5 6 Yes Yes Yes Yes Yes Axonalneuropathy

II 25 M SPN Left Fracture 100 4 7 Yes No Yes No Yes naII 29 M SPN Left Soft tissue

trauma14 7 10 Yes Yes Yes Yes Yes No pathologic

resultII 60 M CPN Left Intra-

operativelesion

46 3 4 Yes Yes Yes Yes No Axonalneuropathy

II 45 M CPN Left Soft tissuetrauma

19 3 5 Yes Yes Yes Yes Yes Axonalneuropathy

II 41 M CPN Left Fracture 76 4 6 No Yes No Yes Yes Axonalneuropathy

II 48 M LFCN Right Fracture 90 4 4 Yes Yes Yes Yes Yes Axonalneuropathy

II 67 W LFCN Left Compres-sion

45 3 5 Yes Yes Yes No Yes na

II 43 M CPN Left Fracture 294 7 9 Yes Yes Yes Yes Yes Axonalneuropathy

Subgroups based on QST findings of thermal testing. I: severe sensory loss, II: moderate sensory loss.CPN indicates common peroneal nerve; LFCN, lateral femoral cutaneous nerve; M, men; na, results not available; NRS, numerical rating scale; SN, sural nerve; SPN, superficial peroneal nerve; W, women.

Clin

JPain�

Volu

me

25,

Num

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8,

Octo

ber

2009

Sen

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Changes

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r2009Lippincott

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.com

|685

Positive Z-values indicate a gain of function (moresensitive), although negative Z-scores indicate a loss offunction (less sensitive).28 Absolute data and data for side-comparison of all QST-parameters were compared withmodified DFNS reference data28 by counting the number ofpatients with pathologic values outside the 95% confidenceinterval of healthy persons. Owing to missing referencevalues for the lateral thigh in the DFNS database, thevalues of patients with a lesion of the LFCN (n=4) werecompared with reference values of the foot. The IENFD of

both sides were compared to evaluate the intraindividualloss of intraepidermal nerve fiber (%).

RESULTS

PatientsFifteen patients (male=12) with spontaneous pain

and dysaesthesias (tingling n=14; burning n=13; numb-ness n=12) in the affected area supplied by either the CPN(n=6), SPN (n=4), the LFCN (n=4), or the SN (n=1)was included (Table 1). Median age was 43 (21) years(range: 21 to 67), and median duration of symptoms was 46(81) month (range: 14 to 294). Median numerical ratingscale score (NRS; 0=no pain, 10=worst possible pain) inthe last 4 weeks was 4.0 (3.0), and maximal pain in the last 4weeks was 6.0 (3.0).

QSTCompared with healthy controls and the unaffected

side, the sensory profile of the affected side (Z-score QSTprofile, Fig. 1) was characterized by a general deficit ofthermal (CDT, WDT, and TSL), tactile (MDT and VDT),and pain sensitivity (HPT and MPT). The only plussymptom found was a hyperalgesia to PPT. Mean valuesfor all QST variables are shown in Table 3.

Statistical analysis of QST values revealed significantlyincreased thermal and mechanical detection thresholds(CDT, WDT, TSL, MDT, and VDT, for all of them

FIGURE 1. Z-score quantitative sensory testing profile of all patients. Sensory profile shows predominant loss of function for thermal(CDT, WDT, and TSL) and mechanical detection (MDT and VDT) as well as for mechanical pain (MPT) on the affected side comparedwith the contralateral side. A significant reduction of pain thresholds in the affected skin was only found for PPT. Z-score: numbers ofstandard deviations between patient data and group-specific mean values of healthy control participants. Z-scores were calculatedbased on the included healthy control group. Data are shown as mean Z-scores ± SEM. *Significant differences between the affected sideand the contralateral side (Wilcoxon signed-rank test, P<0.05). CPT indicates cold pain threshold; CDT, cold pain threshold; DMA,dynamic mechanical allodynia; HPT, heat pain threshold; MPS, mechanical pain sensitivity; MDT, mechanical detection threshold; MPT,mechanical pain threshold; NRS, numerical rating scale score (0 = no pain, 10 = worst possible pain); PHS, paradoxical heat sensations;PPT, pressure pain threshold; TSL, thermal sensory limen; VDT, vibration detection threshold; WDT, warm detection threshold; WUR,wind-up ratio.

TABLE 2. Reference Values of Nerve Conduction Studies

CV (m/s) Amplitude (lV)

SNAPPeroneal nerve 38.8 5.0Sural nerve 40.6 10.0

CMAPPeroneal nerve 41.7 4.0

Nerve conduction studies of our patients were classified as pathologic ifthe results were below these reference values. Neuropathy was classified asaxonal if amplitudes of compound motor action potentials (CMAP) afterdistal motor nerve stimulation or sensory nerve action potentials (SNAP)were reduced or absent. Neuropathy was classified as demyelinating ifsensory or motor nerve conduction velocities (CV) were reduced.

CMAP indicates compound muscle action potential; CV, conductionvelocity; SNAP, sensory nerve action potential.

Schuning et al Clin J Pain � Volume 25, Number 8, October 2009

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P<0.01) as well as increased heat pain and mechanicalpain thresholds (HPT P<0.05 and MPT P<0.01) on theaffected side compared with the contralateral area. Incontrast, only the pressure pain threshold was significantlyreduced in the affected skin (P<0.05). DMA was presentin 3 patients.

Altogether, hypoaesthesia and hypoalgesia were com-mon in this patient cohort (Table 4, left column). Allpatients presented with a loss of function for mechanicaldetection indicated by a pathologically increased MDT(based on a pathologic side-difference: n=6). Loss of colddetection was the second most common finding (patho-logically increased CDT: n=12). Hyperesthesia andhyperalgesia were comparably rare (Table 4, right column).An exception was hyperalgesia to pressure pain (n=7, nohypoalgesia to pressure). Mechanical pain sensitivity wasunequally distributed throughout the patients sample(increased n=4, decreased n=6).

Skin BiopsyThe mean IENFD of the affected skin was significantly

lower than in the corresponding contralateral skin [3.50(4.00) vs. 11.10 (7.60) fibers/mm, P<0.01]. In bilateral

comparison, the reduction of IENFD ranged from 9.5% to100%. In 10 patients the loss of intraepidermal nerve fiberin the affected skin was more than 50% compared with theunaffected skin.

Subgroup ResultsSeven patients showed pathologically increased values

for both thermal detection thresholds (CDT and WDT) ontheir affected side (subgroup I; severe sensory loss). In 8patients at least one normal value for either CDT or WDToccurred (subgroup II; moderate sensory loss) (Table 1, 3).In Figure 2 Z-score QST profiles for both subgroups arecompared (unaffected side is not shown as Z-scores weresimilar for both the groups).

Generally, subgroup I presented with a more severeloss in all sensory measures [CDT, WDT, TSL, MDT, CPT,HPT, MPT, and mechanical pain sensitivity (MPS)] exceptfor PPT and VDT. In contrast, subgroup II QST values andthe Z-score QST profile revealed not only the expectedlower thermal detection thresholds (CDT, WDT, and TSL;P<0.05) but also a lower MDT (P<0.05) compared withsubgroup I. Additionally MPS was increased in subgroupII, whereas CPT and HPT were decreased. The IENFD of

TABLE 3. Quantitative Sensory Testing Values of All Patients and of Subgroups With Severe Sensory Loss (I) or Moderate SensoryLoss (II)

Subgroups

All (n=15) I (n=7) II (n=8)

Log Abs Log Abs Log Abs

Cold detection threshold Affected side 1.033 (0.353)*� 10.8 (9.4) 1.226 (0.540) � 16.8 (22.8) 0.954 (0.233)w � 9.0 (4.8)CDT (1C) Contralateral 0.467 (0.371) � 2.9 (2.7) 0.447 (0.580) � 2.8 (5.0) 0.518 (0.328) � 3.3 (2.5)Warm detection threshold Affected side 1.069 (0.198)* 11.7 (6.1) 1.208 (0.186) 16.1 (6.3) 1.028 (0.250)w 10.7 (5.3)WDT (1C) Contralateral 0.730 (0.474) 5.4 (6.6) 0.501 (0.567) 3.2 (6.8) 0.791 (0.302) 6.2 (5.1)Thermal sensory limen Affected side 1.350 (0.317)* 22.4 (15.2) 1.466 (0.345) 29.3 (27.4) 1.215 (0.258)w 16.5 (9.4)TSL (1C) Contralateral 0.865 (0.490) 7.3 (11.3) 0.818 (0.682) 6.6 (13.2) 0.993 (0.373) 10.3 (8.9)Cold pain threshold Affected side 4.1 (20.3) 1.5 (6.5) 12.2 (22.3)CPT (1C) Contralateral 2.2 (4.4) 0.0 (3.0) 2.9 (7.1)Heat pain threshold Affected side 49.7 (1.8)* 49.9 (0.3) 48.5 (4.2)HPT (1C) Contralateral 47.3 (2.9) 46.1 (2.3) 48.1 (3.3)Pressure pain threshold Affected side 2.732 (0.329)* 540.0 (333.7) 2.732 (0.584) 540.0 (497.0) 2.671 (0.281) 476.0 (287.9)PPT (kPa) Contralateral 2.753 (0.189) 566.0 (268.0) 2.724 (0.173) 530.0 (241.0) 2.776 (0.218) 598.5 (340.5)Mechanical pain threshold Affected side 2.017 (0.692)* 104.0 (355.2) 2.468 (0.813) 294.1 (533.3) 2.002 (0.120) 100.5 (28.5)MPT (mN) Contralateral 1.716 (0.361) 52.0 (51.1) 1.656 (0.357) 45.3 (33.2) 1.836 (0.301) 71.2 (50.3)Mechanical pain sensitivity Affected side � 0.301 (1.443) 0.4 (4.8) � 0.553 (0.771) 0.2 (0.5) � 0.115 (1.205) 0.7 (7.1)MPS (0-100) Contralateral � 0.081 (0.559) 0.7 (1.4) 0.246 (0.715) 1.7 (2.6) � 0.146 (0.246) 0.6 (0.4)Wind-up ratio Affected side 0.334 (0.154) 2.1 (0.8) 0.297 (0.224) 1.9 (1.0) 0.396 (0.205) 2.4 (1.3)WUR (0-100) Contralateral 0.386 (0.204) 2.3 (1.1) 0.276 (0.207) 1.8 (1.0) 0.456 (0.215) 2.8 (1.4)Mechanical detection threshold Affected side 1.716 (0.933)* 52.0 (159.9) 2.077 (1.023) 119.4 (655.4) 1.370 (0.301)w 23.4 (20.4)MDT (mN) Contralateral 0.632 (0.421) 4.3 (4.3) 0.632 (0.421) 4.3 (4.3) 0.617 (0.451) 4.2 (4.2)Vibration detection threshold Affected side 6.3 (1.0)* 7.0 (1.0) 6.3 (2.0)VDT (x/8 P) Contralateral 7.7 (1.7) 7.7 (1.0) 7.3 (1.3)Paradoxical heat sensation Affected side 0.00 (2.00)* 1.00 (2.00) 0.00 (2.00)PHS (x/3) Contralateral 0.00 (0.00) 0.00 (0.00) 0.00 (0.50)Dynamic mechanical allodynia Affected side � 1.000 (0.146)* 0.00 (0.04) � 1.000 (0.146) 0.00 (0.04) � 1.000 (0.336) 0.00 (0.19)DMA (0-100) Contralateral � 1.000 (0.000) 0.00 (0.00) � 1.000 (0.000) 0.00 (0.00) � 1.000 (0.000) 0.00 (0.00)

Data are presented as log-10 units (log) and absolute values (abs). Data are shown as median (interquartile ranges).*Significant differences between the affected side and the contralateral skin area (Wilcoxon signed-rank test, P<0.05).wSignificant differences between subgroups (Mann-Whitney rank sum test, P<0.05).CDT indicates cold detection threshold; CPT, cold pain threshold; DMA, dynamic mechanical allodynia; HPT, heat pain threshold; MDT, mechanical

detection threshold; MPS, mechanical pain sensitivity; MPT, mechanical pain threshold; PHS, paradoxical heat sensations; PPT, pressure pain threshold; TSL,thermal sensory limen; VDT, vibration detection threshold; WDT, warm detection threshold; WUR, wind-up ratio.

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r 2009 Lippincott Williams & Wilkins www.clinicalpain.com | 687

both subgroups differed: the mean IENFD in subgroup Iwas 1.80 (3.20) fibers/mm, whereas it was 4.00 (4.00) fibers/mm in subgroup II. However, this difference was notsignificant (P=0.27).

Correlations Between IENFD, QST, and PainRatings

Reduced IENFD correlated significantly with a higherWDT (r= � 0.60) and MDT (r= � 0.60). No significant

TABLE 4. Frequency of Pathologic Quantitative Sensory Testing Values on the Affected Side for All Patients (n = 15)

Hypoaesthesia/Hypoalgesia (Minus Symptoms) Hyperaesthesia/Hyperalgesia (Plus Symptoms)

No. Pathologic

Values

Absolutely

Pathologic

Values

Pathologic Side-

differences*

No. Pathologic

Values

Absolutely

Pathologic

Values

Pathologic Side-

differences*

CDT (1C) 12 9 3 0 0 0WDT (1C) 7 4 3 0 0 0TSL (1C) 9 7 2 0 0 0CPT (1C) 0 0 0 4 1 3HPT (1C) 4 3 1 1 0 1PPT (kPa) 0 0 0 7 4 3MPT (mN) 8 4 4 1 0 1MPS (0-100) 6 3 3 4 3 1WUR (0-100) 2 1 1 0 0 0MDT (mN) 15 9 6 0 0 0VDT (x/8) 9 3 6 0 0 0PHS (x/3) — — — 5 5 —DMA (0-100) — — — 3 3 —

QST data were compared with the published reference data of the DFNS.8 The number of patients outside the 95% confidence interval of healthy controlswas counted.

*Side difference was only counted pathologic, if the absolute value was not pathologic. For the 4 patients with a lesion of the lateral femoral cutaneousnerve the QST values were compared with reference values of the foot.

CDT indicates cold detection threshold; CPT, cold pain threshold; DMA, dynamic mechanical allodynia; HPT, heat pain threshold; MDT, mechanicaldetection threshold; MPS, mechanical pain sensitivity; MPT, mechanical pain threshold; PHS, paradoxical heat sensations; PPT, pressure pain threshold; TSL,thermal sensory limen; VDT, vibration detection threshold; WDT, warm detection threshold; WUR, wind-up ratio.

FIGURE 2. Z-score quantitative sensory testing profiles of subgroups. Patients with severe sensory loss (subgroup I) reveal not only aremore pronounced loss of thermal detection (CDT, WDT, and TSL) but also of MDT compared with patients with moderate sensory loss(subgroup II). Additionally subgroup II presents an increased MPS as a sign of mechanical hyperalgesia and lower thresholds for MPT,HPT and CPT. Data are shown as mean Z-scores ± SEM. *Significant differences between subgroups (Mann-Whitney rank sum test,P<0.05). CPT indicates cold pain threshold; CDT, cold pain threshold; DMA, dynamic mechanical allodynia; HPT, heat pain threshold;MPS, mechanical pain sensitivity; MDT, mechanical detection threshold; MPT, mechanical pain threshold; NRS, numerical rating scalescore (0 = no pain, 10 = worst possible pain); PHS, paradoxical heat sensations; PPT, pressure pain threshold; TSL, thermal sensory limen;VDT, vibration detection threshold; WDT, warm detection threshold; WUR, wind-up ratio.

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association was found between IENFD on the affected sideand the duration of disease (r= � 0.44). No significantrelationship between the IENFD and the median (r= � 0.07)or maximum (r=0.26) NRS pain score was found.

DISCUSSIONThe somatosensory profile (Fig. 1) of all patients was

characterized by a combined thermal and mechanicalhypoaesthesia on the affected side. All patients presentedwith a mixed-fiber neuropathy in the QST, indicated bypathologic values for MDT (Ab-fiber function; Table 4)and significantly increased thermal detection thresholds(Ad-fibers: CDT, C-fibers: WDT) on the affected side. Theobserved thermal and tactile hypoaesthesia is in agreementwith previous observations in cases of entrapment mono-neuropathies like carpal tunnel syndrome7–9 and meralgiaparesthetica,10 unilateral traumatic nerve lesions12, oriatrogenic trigeminal neuropathy,11 although QST proce-dures differed from the present testing protocol.

Pain to blunt pressure is mostly ascribed to musclenociceptor input4 and suggests a sensitization of mechano-sensitive nociceptors or their central projecting neurons.12

However, in 4 of our patients with DMA and/or increasedMPS, even just touching the skin with the pressure gaugedevice or a mild stimulation led to painful sensations. Thus,we believe that a decreased PPT may additionally resultfrom increased skin pain sensitivity in these patients anddoes not necessarily reflect deep muscle pain alone. For thisreason the interpretation of a decreased PPT in thesepatients is difficult and limited. Possibly the DFNS protocolneeds to be reviewed in this context. A significant reductionof the pressure pain threshold in the affected skin has alsobeen reported for patients with traumatic nerve injury.12

DMA was only present in 3 patients, and in 2 of themthe intensity was very low. Overall, in contrast to thesensory profiles of patients with postherpetic neuralgia,2,25

DMA seems to be rare as a sign of central sensitization inPNI patients.

Using the reference values from the DFNS database,5

we found that 60% of the patients had absolutelypathologic values for MDT and CDT, and 26.7% forWDT (Table 4). However, this comparison is limited owingto the missing reference data for the lateral thigh (LFCN,n=4). Thereafter, the real number of pathologic valuesmay be underestimated. Compared with matched controls(Z-score QST profile, Fig. 1) these 4 patients showed thesame sensory changes in the bilateral comparison.

Therapies on the basis of anatomy or underlyingdisease are often limited in chronic pain patients.31

Treatment can be probably improved if it is directed atcertain pain mechanisms.32 A mechanism-based analysisand classification of different neuropathic pain syndromesis of interest. One of the aims of our study was toinvestigate the influence of the loss of thermal detection onthe sensory profile. Therefore, patients were divided into 2subgroups according to their thermal sensory performance,presenting with 2 different symptom profiles, comparable tothe dichotomy that has been previously reported for otherneuropathic pain states.2,3 The sensory profile of subgroupI showed a thermal and tactile hypoaesthesia as well ashypoalgesia. No hyperalgesia, except to pressure pain, waspresent. In contrast, subgroup II revealed a mild sensoryimpairment associated with increased MPS (Fig. 2 as a signof mechanical hyperalgesia and compared with subgroup I

decreased cold, heat and mechanical pain thresholds (CPT,HPT, and MPT). Even though the subgroups had differentsensory profiles they presented no differences in basal painintensity or duration of symptoms (Table 1) indicating thatpatients with comparable clinical complaints can havedifferent sensory profiles.

These results imply that at least 2 different symptomcomplexes may occur in neuropathic pain states afterunilateral PNIs in our study population: first painful hypo-aesthesia and hypoalgesia resulting from a partial deaf-ferentation and second a nearly preserved thermal sensoryfunction with signs of a mechanical hyperalgesia (pathologicincreased MPS and/or DMA; n=4). Thereafter, it can bespeculated that the development of symptoms like hyper-esthesia and hyperalgesia in unilateral PNI is only possiblewith a moderate loss of sensory function.

This hypothesis is further supported by the observa-tion that the subgroup with moderate sensory loss had atrend to higher IENFD than the subgroup with more severesensory loss. However, owing to our small study populationfurther studies are necessary to verify our hypothesis thatdifferent mechanisms may underlie neuropathic pain statesafter unilateral PNIs.

All patients showed a significant reduction of IENFDin the affected skin. As described for other neurop-athies21–27,33,34 the assessment of the IENFD seems to bea highly sensitive diagnostic tool in unilateral PNI. Never-theless, additional information gained through skin biopsywas comparatively low. In line with our findings, asignificant reduction or total depletion of IENFD in theaffected skin has been described for several mononeuro-pathic animal models.18–20,35

As skin biopsy and QST both investigate thinmyelinated Ad-fibers and unmyelinated C-fibers and wereperformed at the same location, a correlation betweenIENFD and thermal thresholds was expected. We found asignificant correlation of reduced IENFD with a higherWDT and, surprisingly, a higher MDT as well.

Such inverse correlations with WDT, CDT15,16,26,36–40

or parameters characterizing the Ab-fiber38 function havebeen described in other neuropathies. However, somestudies found no correlation between IENFD and QSTparameters.23,41

In conclusion, we found that not only large diameterfibers are affected in neuropathic pain after PNI but alsosmall diameter fibers as detected by QST and skin biopsy.Even though patients presented with comparable clinicalsymptoms their sensory profiles differed. All patients showedan increase in thermal and mechanical detection thresholds,but some presented mechanical hypoalgesia, whereas othershad increased mechanical pain sensitivity. QST and skinbiopsy provide complementary information about the distalsensory nervous system. The validity of QST is supportedby the results of skin biopsy. Pathologic QST findingsfor thermal or mechanical detection have a high correlationwith reduced IENFD and skin biopsy gives no furtherdiagnostic information in these cases. Therefore, in patientswith normal nerve conduction studies and normal QSTfindings skin biopsy can be used to confirm the diagnosis ifnecessary.

ACKNOWLEDGMENT

The authors thank Walter Magerl for his helpfulcomments on the manuscript.

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r 2009 Lippincott Williams & Wilkins www.clinicalpain.com | 689

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Schuning et al Clin J Pain � Volume 25, Number 8, October 2009

690 | www.clinicalpain.com r 2009 Lippincott Williams & Wilkins