asthme persistant léger

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3 S

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asthme persistant léger

Niveau 2

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MOntelukast Study of Asthma In Children

Comparaison de l’efficacité sur le contrôle de l’asthme de Montelukast vs. Fluticasone

inhalée chez des enfants de 6 à 14 ans ayant un asthme léger

Garcia Garcia ML et al Pediatrics 2005;116:360–369.

3

09

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SG

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22 S

S


Comparaison de l’efficacité sur le contrôle de l’asthme du Montelukast vs. Fluticasone chez

des enfants de 6 à 14 ans ayant un asthme léger

EtudeEtude MOSAIC MOSAIC

D’après Garcia Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116:360–369.

4

09

07

SG

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6 F

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22 S

S

SINGULAIR 5mg vs. fluticasone inhalée

*VEMS ≥ 80 % de la valeur théorique et réversibilité d’au moins 12 % après inhalation de β2-mimétiques.

** Montelukast non inferieur à fluticasone si limite inférieure de l’IC 95% de la différence entre les 2 groupes au dessus de -7 % (environ 2 jours/mois).

Objectif : Évaluer l’efficacité sur le contrôle de l’asthme de

SINGULAIR 5 mg par rapport à la fluticasone

inhalée 200 µg/j (2x100 µg/j) chez des enfants âgés

de 6 à 14 ans, ayant un asthme persistant léger*.

Méthodologie : Étude randomisée (n = 994) de non infériorité**,

multicentrique sur 12 mois en double aveugle

Do

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6

Etude MOSAIC

Objectif:

Evaluer l’efficacité sur le contrôle de l’asthme du montelukast 5mg comparé à la fluticasone inhalée chez 994 enfants, ayant un asthme persistant léger, pendant 12 mois

Critère principal: Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours

– Pas d’utilisation de médicaments symptomatiques de secours incluant les ß2 mimétiques, les corticostéroïdes ou autre

– Pas de recours à des soins non prévus : visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service d’urgence ou

hospitalisation

L’étude MOSAIC

• Etude sur 1 an chez des enfants âgés de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger

• Montelukast 5 mg versus 200 µg de fluticasone inhalée, critère principal: mesure du nombre de jours sans crise d’asthme :

Pas d’utilisation de médicaments de secours (incluant les 2 CA, CSO, ou autres médicaments additionnels)

Pas de recours à des soins non prévus (visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service d’urgences ou hospitalisation)

Garcia Garcia ML, Wahn U et al ERS 2004


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Etude MOSAIC

Objectif:

Evaluer l’efficacité sur le contrôle de l’asthme du montelukast 5mg comparé à la fluticasone inhalée chez 994 enfants, ayant un asthme persistant léger, pendant 12 mois

Critère principal: Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours

– Pas d’utilisation de médicaments symptomatiques de secours incluant les ß2 mimétiques, les corticostéroïdes ou autre

– Pas de recours à des soins non prévus : visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service d’urgence ou

hospitalisation

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Critères d’inclusion

Patients de 6 à 14 ans

Asthme léger persistant (stade II GINA) depuis plus de 12 mois

VEMS état de base 80% valeur prédite, réversibilité 12%

Sous ß2CDA seuls ou en association avec un traitement de fond

Période run-in – symptômes nécessitant le recours aux ß2CDA 2 jours et 6 jours dans une semaine

9

09

07

SG

A 0

6 F

06

22 S

S

Critère principal d’évaluation

Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours défini par :

Pas d’utilisation de médicaments symptomatiques de secours :• β2-mimétiques• corticoïdes oraux• ou autres médicaments de secours

Ou pas de recours à des soins non prévus :• visite non programmée chez le médecin,• consultation dans un service d’urgence• ou hospitalisation

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Schéma de l’étude

Mois

Placebo

Montelukast 5 mg 1 fois/jour*+ placebo fluticasone inhalée 2 fois/jour (n= 495)

Fluticasone inhalée 100 g 2 fois/jour + placebo montelukast 1fois/jour (n= 499)

Période I

Période II

12

8 -1 40

run-in

Un ß2CDA (salbutamol) pouvait être utilisé à la demande

* Les patients qui ont eu 15 ans au cours de l’étude ont reçu 10mg de montelukast à partir de la 5ème semaine

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Mois

Placebo



Période I

Période II

12

8

-1 40

run-in

Un ß2CDA (salbutamol) pouvait être utilisé à la demande



Visites

Mois

Placeborun-in

Montelukast 5 mg 1 cp /jour*+ placebo de fluticasone inhalée 2 fois/jour

Fluticasone 100 µg 2 fois/jour + placebo de montelukast 1 cp /jour

Période I

Période II

6

12

8

5

-1 4

4

0

321

Bêta-agonisteseulOU

Bêta-agoniste+ 1 tt de fond

*les patients qui ont eu 15 ans pendant l’étude sont passés au montelukast 10 mg à la visite 5


13

09

07

SG

A 0

6 F

06

22 S

S


Mois

Placebo



Période I

Période II

12

8 -1 40

run-in

Un ß2CDA (type salbutamol) pouvait être utilisé à la demande


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3 S

S –

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6

.

Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours (critère principal) au cours de l’étude (%)

86.7 %*84.0 %

0

20

40

60

80

100

Montelukast 5 mg (n=482)

Fluticasone 200 g (n=484)

Etat initial = 64% dans les 2 groupes – Analyse en iTTm

*Variation par rapport à la valeur initiale: 22,4% (20,9-23,9) pour montelukast et 25,2% (23,7-26,7) pour fluticasone. Difference entre les moyennes des moindres carrés: –2.8 (IC 95%: –4.7% à –0.9%); différence dans la limite de non infériorité préspécifiée

Jours sans soin de secours ( %)

15

09

07

SG

A 0

6 F

06

22 S

S

86.7 %*84.0 %

0

20

40

60

80

100



Jou

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urs

(%

)(m

oye

nn

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mo

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res

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és)

SINGULAIR 5mg vs.

Fluticasone : Efficacité comparable sur le critère principal

Résultats à 12 mois

sur le pourcentage de jours sans recours à un soin de secours

* Variation par rapport à la valeur initiale: 22,4% (20,9-23,9) pour montelukast et 25,2% (23,7-26,7) pour fluticasone. Difference entre les moyennes des moindres carrés: –2.8 (IC 95%: –4.7% à –0.9%); dans la limite de non infériorité préspécifiée.

Les 2 traitements ont été généralement bien tolérés D’après Garcia Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116:360–369.

État de base 64 %

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16

Amélioration du % de jours sans recours à un soin de secours (critère principal) au cours de l’étude*

Différence<1jour/mois

Variation par rapport à la valeur initiale: 22,4% (20,9-23,9) pour montelukast et 25,2% (23,7-26,7) pour fluticasone. Difference entre les moyennes des moindres carrés: –2.8 (IC 95%: –4.7% à –0.9%); différence dans la limite de non infériorité préspécifiée

*Etat initial = 64% dans les 2 groupes – Analyse en iTTm

0

5

10

15

20

25

30

0 4 8 12


Fluticasone 200 µg (n=484)

Mois

Jours sans soin de secours ( %)

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.

Pourcentage de patients ayant une crise d’asthme*

*Définie par: période d’aggravation de l’asthme nécessitant une visite chez le médecin, une corticothérapie

systémique, une visite aux urgences ou une hospitalisation

nombre de crises d’asthme

Pourcentage de patients

80

3 8 10976542100

20

40

60 MontelukastFluticasone

100

RR=1,26; IC95%(1,04-1,52),

p=0,028

Jours sans crise d’asthme

86.784.0

0

20

40

60

80

100


Fluticasone 200 µg (n=484)

Moy des jours sans crise d’asthme(%)

Montelukast est aussi efficace que la fluticasone sur le nombre de jours (%)sans crise d’asthme pendant les 12 mois de traitement

p=NS

Analyse modifiée en intention de traiter


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SG

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3 S

S –

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6

.

Pourcentage moyen de jours avec prise de ß2 mimétiques

Bouffées/semaine Jours avec prise de ß2 (%)

Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 g (n=484)

Va

ria

tio

n p

ar

rap

po

rt à

l’é

tat

init

ial

(Mo

yen

ne

de

s m

oin

dre

s ca

rré

s)

Mois Mois

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 12

Δ=0,4IC 95 % [-0,1; 1,0]

5

15

25

35

0 4 8 12

p=0.003


D’après dossier d’AMM – Protocole 914

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é.

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07

SG

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6 F

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3 S

S –

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6

VEMS par rapport à l’état de base V

ari

ati

on

du

VE

MS

pa

r ra

pp

ort

à

l’é

tat

init

ial

(mo

ye

nn

e d

es

MC

) (L

)



0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0 4 8 12

Mois

p=NS

0.30

0.27

Pourcentage du VEMS prédictif: groupe Montelukast =0,6% vs. groupe Fluticasone= 2,7%; différence:-2,2 [-3,6 à -0,7]; p=0,004

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07

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SG

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6 F

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3 S

S –

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6

.

Qualité de vie*

*Autoquestionnaire de qualité de vie: Echelle de 1 (réponse la moins bonne) à 7 (meilleure réponse)

5.3

6.3

5.4

0

1

2

3

4

5

6

7


Score de qualité de

vie

Etat initial Mois 12

p=0.036 entre les deux groupes

6.4

Etat initial Mois 12

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3 S

S –

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6

.

Conclusion

Etude MOSAIC:

• 1ère grande étude clinique comparant SINGULAIR à un CI (fluticasone) dans l’asthme persistant léger chez l’enfant

• Montelukast 5mg a été comparable à la fluticasone 200µg sur le % de jours sans recours à un soin de secou

– “SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale,et dont l’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée”

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é.

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SG

A 0

6 F

060

3 S

S –

Ju

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6

.

Pourcentage moyen de jours avec prise de ß2 mimétiques

Bouffées/semaine Jours avec prise de ß2 (%)


Va

ria

tio

n p

ar

rap

po

rt à

l’é

tat

init

ial

(Mo

yen

ne

de

s m

oin

dre

s ca

rré

s)

Mois Mois

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 12

Δ=0,4IC 95 % [-0,1; 1,0]

5

15

25

35

0 4 8 12

p=0.003


D’après dossier d’AMM – Protocole 914

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é.

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SG

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3 S

S –

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6

VEMS par rapport à l’état de base V

ari

ati

on

du

VE

MS

pa

r ra

pp

ort

à

l’é

tat

init

ial

(mo

ye

nn

e d

es

MC

) (L

)



0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0 4 8 12

Mois

p=NS

0.30

0.27

Pourcentage du VEMS prédictif: groupe Montelukast =0,6% vs. groupe Fluticasone= 2,7%; différence:-2,2 [-3,6 à -0,7]; p=0,004

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é.

07

07

SG

A 0

6 F

060

3 S

S –

Ju

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6

.

Préference* - mode d’administration et dosage

Traitement préféré Forte adhérence au traitement(Prise de médicaments > 95 % jours)

Forme comprimée (Montelukast 5 mg 1 fois/jour)

Forme inhalée (Cromone 2 bouffées x 4 fois/jour)

Bukstein DA et al J Asthma 2003;40:475–485.

Pa

tie

nts

(%

)

• Dans une étude en crossover avec 333 enfants asthmatiques âgés de 6-11 ans, les patients ont préféré la forme orale administrée 1 fois/jour

78%82%

42%

17%

0

20

40

60

80

100

p<0.001 p<0.001

* Critère principal - Préférence des parents : Forme cp 87% vs. forme inh. 12% , p<0,001

27

09

07

SG

A 0

6 F

06

22 S

S

Singulair 5 mg

SINGULAIR est indiqué en traitement additif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « à la demande » n’apportent pas un contrôle clinique suffisant de l’asthme.

Nouvelle indication:

SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dont l’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée. Indication non remboursable à la date du 05/09/06.

Singulair est également indiqué en traitement préventif de l’asthme induit par l’effort

Do

cum

ent

sci

entif

iqu

e ét

abl

i ave

c l’a

ide

des

La

bora

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erck

Sh

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& D

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f de

l’o

rate

ur

et p

rése

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sou

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re

spo

nsa

bilit

é.

07

07

SG

A 0

6 F

060

3 S

S –

Ju

ille

t 200

6

.

Conclusion

Etude MOSAIC:

• 1ère grande étude clinique comparant SINGULAIR à un CI (fluticasone) dans l’asthme persistant léger chez l’enfant

• Montelukast 5mg a été comparable à la fluticasone 200µg sur le % de jours sans recours à un soin de secou

– “SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale,et dont l’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée”

29

09

07

SG

A 0

6 F

06

22 S

S

1ère grande étude clinique comparant SINGULAIR 5 mg à un corticoïde inhalé dans

l’asthme persistant léger chez l’enfant

SINGULAIR 5 mg a été comparable à la

fluticasone 200µg (2x100µg/j) sur le

pourcentage de jours sans recours à un soin

de secours

Conclusion

Niveau 3 bis

Niveau 3

Objectif

• Evaluer l’efficacité de montelukast 10mg/j associé à une dose constante de budésonide inhalée (de 400 à 1600 µg/j) par rapport au budésonide seul plus placebo

• chez des patients adultes présentant un asthme léger à modéré insuffisamment contrôlés par budésonide seul

DEP = Débit Expiratoire de Pointe

D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58:204-211.

Critères d’évaluation

• Critère principal: jours avec exacerbations d’asthme (%) définies par:

Réveil nocturne ou augmentation du score symptomatique >50% ou augmentation du recours aux ß2-mimétiques >70% ou diminution du DEP matinal >20% ou DEP matinal<180 l/min ou crise d’asthme

• Critères secondaires :

– Le nombre de jours sans asthme (%) définis par: aucun réveil nocturne, consommation de ß2-mimétiques < 2 bouffées/j, pas de recours à un corticoïde oral et pas de visite en rapport avec l’asthme non prévue chez le médecin– Prise quotidienne de ß2-mimétiques – Qualité de vie spécifique à l’asthme

• Autres critères:

DEP matinal, score symptomatique diurne, sorties d’étude en raison de l’asthme, VEMS et évaluation globale par le patient et par le médecin

Stratification des patients suivant la dose de budésonideLe recours aux ß2- mimétiques inhalés de courte durée d’action était permis “à la demande” au cours des 2 périodes



• Etude multicentrique de 16 semaines, en double insu, randomisée contre placebo, en groupes parallèles chez 639 patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par budésonide inhalé (400 à 1600 µg/j )

• Analyse en ITT

Période ISimple-insu

Période IIDouble- insu

budésonide Turbuhaler 400–1600 µg/j

+ montelukast 10 mg 1 fois/j

budésonide Turbuhaler 400–1600 µg/j

+ placebo 1fois/j

Semaines

budésonide Turbuhaler

400–1600 µg/j

–2 0 4 8 16

n =639 n=573 ont terminél’étude (90%)

+placebo

n=326

n=313

VEMS = Volume Expiratoire Maximum en une Seconde


• Patients asthmatiques non fumeurs 18-70ans

• Traitement par budésonide inhalé à doses stables > 8 semaines

• VEMS 55% de la valeur théorique

• Réversibilité sous ß2-mimétiques 12%

• Score symptomatique diurne au moins égal à 64 avec une consommation de ß2-mimétiques 1 bouffée/j


* Valeurs moyennes (Déviation Standard)(1) Le score symptomatique diurne de l’asthme était la moyenne des scores à quatre questions, dont la réponse était cotée chacune sur une échelle allant de 0 (la meilleure) à 6 (la pire)(2) 44 (14%) et 35 (11%) des patients des groupes placebo et montelukast respectivement ont reçu 400µg/j


montelukast budésonide + budésonide

(n=313) (n=326) Age (années) * 44 (16) 42 (15)Sexe, n (%)

Féminin 121 (39%) 124 (38%) Masculin 192 (61%) 202 (62%)

Durée de l’asthme (années)* 13.8 (11.7) 13.8 (11.4)VEMS (% de valeur théorique) * 81 (21) 81 (19)DEP matinal (L/min) * 365 (108) 373 (105)DEP du soir (L/min) * 375 (108) 382 (107)Score symptomatique diurne de l’asthme*(1) 2.3 (0.8) 2.2 (0.8)Utilisation de ß2- mimétiques (bouffées /j) 3.3 (2.3) 3.2 (2.5)Niveau posologique du budésonide (µg/j), n(%)(2)

I. 400–800 202 (66%) 219 (69%) II. 801–1200 15 (5%) 18 (6%) III. 1201–1600 91 (30%) 80 (25%)

Caractéristiques des patients à l’inclusion


Efficacité sur les exacerbations

budésonide (B) + placebo (P)

(n=308)

montelukast (M)+ budésonide

(n=317)

Pourcentage médian

de jours avec

exacerbations

5

4

3

2

1

0

35%p=0.03

Difference d’effet: 1.7% [IC 95% : 1.2 – 6.3; p=0.03]

L’efficacité sur les exacerbations a été indépendante de la dose de budésonide (p=0.67)

4.8%

3.1%[3.5 – 6.3]

[2 – 4.2]

37

Avant de prescrire, veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit, disponible sur ce site


• Quelle que soit la dose de budésonide de départ 400 à

1600µg/j), l’association de montelukast a permis:

de diminuer de 35% le nombre de jours avec exacerbations

d’asthme versus placebo

• Pour les patients présentant une obstruction légère des voies

aériennes et des symptômes d’asthme persistant en dépit d’un

traitement par le budésonide aux doses de 400 à 1600 µg/j,un

traitement associé de montelukast a procuré un avantage

supplémentaire significatif sur le pourcentage de jours avec

exacerbations d’asthme

• L’association montelukast-corticoïde inhalé a été bien tolérée

Conclusion

D’après Price et al, Thorax 2003; 58: 211-216

Niveau 3

Niveau 3


39

Etude COMPACT

Objectif

• Comparer l’efficacité de montelukast 10 mg /j en addition à 800g/jour de budésonide inhalé vs le doublement de la dose de budésonide soit 1600 g/jour chez des patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par budésonide inhalé seul

Price et al., Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patientswith asthma. Thorax 2003 ;58 :211-216

Price DB. Thorax 2003 ; 58 : 211-216 Price DB. Allergy 2006 ; 61 : 737-742

Clinical Outcomes with Montelukast asa Partner Agent to Corticosteroid Therapy

Etudes COMPACT

Schéma de l’étudeEtude de non-infériorité, multicentrique, sur 16 semaines, en double

aveugle, randomisée contre placebo en groupes parallèles chez889 patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés parbudésonide inhalé seul

ObjectifComparer l’efficacité du montelukast 10 mg /j + budésonide 800 µg/j

vs doublement de la dose de budésonide soit 1600 µg/jour


• Patients non fumeurs âgés de 15 à 75 ans présentant un asthme

persistant depuis plus d’un an

• Traités par corticoïdes inhalés avant l’entrée dans l’étude

• Ayant un asthme insuffisamment contrôlé (jugé comme tel par l’investigateur)

• VEMS 50% de la valeur théorique

• Réversibilité du VEMS 12% après ß2-mimétiques

• Symptômes nécessitant au moins 1 bouffée/j de ß agonistes durant

les 2 dernières semaines de la période 1



42

Caractéristiques des patients à l’inclusion

Sexe (% femme)

Age (années) *

DEP matinal (L/min) *

VEMS (% de la valeur théorique) *

Score symptomatique diurne (de 0 à 6) *

Réveils nocturnes (% médian de jours)

Consommation de -agonistes (bouffées/j) *

Dose de corticoïdes inhalés (g/j) *

montelukast +budésonide 800

µg(n=448)

59

43 (14)

385 (130)

69.0 (13,3)

2.2 (0,9)

12.3

2.7 (2,4)

730 (238)

budésonide 1600 µg(n=441)

61

43 (14)

383 (133)

68.3 (13,4)

2.2 (0,9)

13.8

2.7 (2,2)

746 (237)

* Valeurs moyennes (Déviation Standard)


Critères d’évaluation

• Critère principal:– Débit expiratoire de pointe du matin (DEP matinal: moyenne sur les 10

dernières semaines de l’étude par rapport à l’état de base)

• Critères secondaires:– Effet initial du traitement (DEP matinal des jours 1à 3)– Evolution du DEP matinal pendant les 14 premiers jours sous

traitement en double aveugle

– Consommation quotidienne de ß2-mimétiques

– Réveils nocturnes – Symptômes diurnes– Qualité de vie en rapport avec l’asthme– Exacerbations d’asthme– Jours sans asthme – Eosinophiles dans le sang



• Etude de non infériorité multicentrique, sur 12 semaines, en double insu, randomisée contre placebo en groupes parallèles chez 889 patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par 800 µg/j de budésonide inhalé

• Analyse en ITT

Période IItraitement actif (12 semaines)

Double-insu

0 4 161

budésonide 400 g 2 fois/jour

semaines

montelukast 10 mg 1 fois/jour +

budésonide 400 g 2 fois/jour

budésonide 800 g 2 fois/jour +

placebo montelukast 1 fois/jour

Période Irun-in

simple-insu

placebo montelukast1 fois/jour

(n=448)

(n=441)(n=889)

Price DB. Thorax 2003 ; 58 : 211-216

Schéma de l’étude COMPACT

Période I

Run-in

Simple-insu

Période II

Traitement actif (12 semaines)

Double-insu

budésonide 400 mg 2 fois/jour+

montelukast 10 mg 1 fois/jour

budésonide 800 mg 2 fois/jour +

placebo montelukast 1 fois/jour

budésonide 400 mg

2 fois/jour

placebo montelukast

1 fois/jour

(n=448)

(n=441)(n=889)

0 4 16semaines

1


Amélioration du DEP matinal aussi importante dans les 2 groupes

montelukast (M)10 mg + budésonide (B) 800 g (n=433)DEP matinal

(l/min)

440

390

400

410

420

430

Critère principal*:M+B : 33,5l/minB 1600 g : 30,1l/minIC 95% de la différence : -12,9 à 4,8

Jours (période en double-insu)

budésonide 1600 g (n=425)

-14 -7 0 7 14 21 28 35 42 48 56 63 70 77 84

Pré-inclusion

* Amélioration du DEP matinal sur les 10 dernières semaines de traitement par rapport à l’état de base

Borne de non infériorité: 10L/min

47

Variation du DEP matinalTous les patients

Variation par rapport à l’état de base(L/Min, moyenne des moindres carrés ± SEM)

p=0.36

0

10

20

30

40

50

4 8 12

montelukast + budésonide 800 µg (N=433)

budésonide 1600 µg (N=425)

Semaines

Price DB. Thorax 2003 ; 58 : 211-216


Montelukast + budésonide:un délai d’action plus rapide

Jours

DEP matinal (l/min)

Pré-inclusion

390

400

410

montelukast 10 mg + budésonide 800 g

budésonide 1600 g

-14 -7 0 7 143

P<0.001*entre

groupes

420

*DEP (L/min) 20.1 VS 9.6. (p<0.001). IC 95% [-17.6; -4.3]


Distribution des réponses sur le DEP matinal

Variation moyenne du DEP par rapport à l’état de base

Patients (n)

0

50

100

150

-50 0 50 100 150 -50 0 50 100 150

montelukast 10 mg+ budésonide 800 µg

budésonide 1600 µg

La distribution des réponses a été comparable entre les deux groupes

50

ANALYSE DES 2 POPULATIONS DE COMPACT : Asthme + RA si ATCD des 2 pathologies confirmés par le clinicien

Asthme – RA si ATCD d’asthme seul et absence de RA confirmée par le clinicien

Amélioration significative du DEP MATINALSous-groupe patients Asthme + RA

p<0,03

0

10

20

30

40

50

0 4 8 12 semaines

Différence = 14,2 L/min – IC 95% : 1,6 à 26,8

montelukast + budésonide 800 µg (N=216)

budésonide 1600 µg (N=184)

Variation parrapport à

l’état de base

(L/Min, moyennedes moindres

carrés ± SEM)

Allergy 2006


0.0

1.5

3.0

4.5

6.0

7.5

9.0

10.5

12.0

13.5

15.0

2.3

13.8

12.3

3.9

- 81.3% - 71.7%

P=0.353Pourcentage (médiane)

de nuits avec réveils dus à l’asthme

budésonide 1600 g

montelukast +budésonide

800 g

Pré-inclusion Pré-inclusion

Réveils nocturnes pendant les 12 semaines de traitement


Nuits avec réveils nocturnes vs état de base (%)

52


Utilisation de ß2-mimétiques (bouffées/jour)

Consommation quotidienne de ß2-mimétiques

• 28% de diminution de consommation de ß2-mimétiques dans le groupe montelukast + budésonide 800µg (-0,78 bouffées/j; valeur initiale=2,7),

• VS - 27% (-0,75 bouffées/j; valeur initiale=2,7) dans le groupe budésonide 1600µg,

par rapport à l’état de base

• Autres critères secondaires: NS entre les 2 groupes• Tolérance: les 2 traitements ont généralement été bien tolérés sans différence significative dans l’incidence des effets indésirables

NS entre les 2 groupes(p=0,510)


Conclusions

Le traitement avec montelukast 10 mg + budésonide 800 g

a été au moins aussi efficace qu’une double dose de budésonide

à 1600 g sur le DEP matinal

a eu un délai d’action plus rapide que le doublement de la dose de

budésonide (DEP matinal)

Pas de différence entre les 2 groupes sur les critères secondaires

analysés à 12 semaines

a généralement été bien toléré

55

Etude Impact

Objectif : Evaluer l’efficacité sur les exacerbations d’asthme de l’adjonction du montelukast vs. l’adjonction du salmétérol chez des patients ayant un asthme persistant insuffisamment contrôlés par la fluticasone inhalée seule

Critère principal : pourcentage de patients avec au moins une exacerbation d’asthme, définie par une aggravation de la symptomatologie asthmatique imposant :

– une consultation médicale non programmée ou– une consultation dans un service d’urgences ou– une hospitalisation non programmée ou– une corticothérapie par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse

Bjermer L et al. BMJ 2003; 327: 891- 897

Vaquerizo et al., Effect of Montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma.Thorax 2003 ;58 :204-211

IMProving Asthma Control TrialEtudes IMPACT

Schéma de l’étudeEtude multicentrique, en double insu groupe parallèle, de 52 semaines

ObjectifComparer l’efficacité du montelukast 10 mg /j vs salmétérol inhalé 100 µg/j

associé à la fluticasone inhalée 200 µg/j chez 1 490 patients, pendant 52 semaines

Critère principalPourcentage de patients présentant au moins une exacerbation

Définition de l’exacerbation:

– Consultation médicale non programmée

– Consultation dans un service d’urgences

– Hospitalisation non programmée

– Corticothérapie systémique

Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003

PM = Placebo de montélukast ; PS = Placebo de salmétérol

Montélukast 10 mg/jour + fluticasone 200 µg/jour + PS

Salmétérol 100 µg/jour + fluticasone 200 µg/jour + PM

Fluticasone 200 µg/jour

PM + PS

Phase I

n=743

n=747

Schéma de l’étude IMPACT


Phase II

Consultation 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Semaine - 4 - 2 0 8 16 24 32 40 48

58

PM = placebo monteluskast; PS = placebo salmétérol

n=743

n=747montelukast 10 mg/j + fluticasone 200 µg/j + PS

salmétérol 100 µg/j + fluticasone 200 µg/j + PM

fluticasone 200 µg/jour

PM + PS

Période I

Semaines -4 –2 0 8 16 24 32 40 48

Période II

Etude de non-infériorité, multicentrique, randomisée en double insu avec double placebo réalisée chez 1490 patients insuffisamment contrôlés par la fluticasone

inhalée sur une durée de 52 semaines. Analyse en ITT pour le critère principal

Sévérité de l’asthme : VEMS entre 50 et 90% de la valeur théorique – Réversibilité ≥ 12%



59

salmétérol + fluticasone (n=743)

79.9% 80.9%

0

20

40

60

80

100 %

montelukast + fluticasone (n=747)

Patientssans

exacerbation


Montelukast vs salmétérol : Efficacité comparable sur les exacerbations d’asthme

*Différence : 1% [IC 95% : -3.1% à 5%]RR = 1.05 IC=95% [0.86 – 1.29] vérifiant l’hypothèse de non infériorité

Critère principal : patients avec au moins une exacerbation :

montelukast + fluticasone 20.1 % VS salmétérol + fluticasone 19.1%*

60

Critères secondaires

** Moyenne des moindres carrés

(variation par rapport à l’état de base)

ES = Erreur Standard


62

Conclusion

En association avec la fluticasone inhalée,

montelukast a présenté une efficacité comparable à l’association salmétérol + fluticasone sur les exacerbations d’asthme, chez les patients insuffisamment contrôlés par fluticasone inhalée seule.

Tolérance

Dans cette étude, les effets indésirables liés au traitement (10.0% VS 6.3% p=0.01) ainsi que les évènements indésirables graves (7.4% VS 4.6% p=0.02) ont été significativement moins fréquents avec

montelukast + corticoïde inhalé qu’avec l’association β2-LDA +

corticoïde inhalé.

D’après Bjermer L et al. BMJ 2003; 327: 891- 897

0607

SG

A 0

6F 5

13 I

N –

Jui

n 20

06

IMProving Asthma Control TrialEtudes IMPACT

Schéma de l’étudeEtude multicentrique, en double insu groupe parallèle, de 52 semaines

ObjectifComparer l’efficacité du montelukast 10 mg /j vs salmétérol inhalé 100 µg/j

associé à la fluticasone inhalée 200 µg/j chez 1 490 patients, pendant 52 semaines

Critère principalPourcentage de patients présentant au moins une exacerbation

Définition de l’exacerbation:

– Consultation médicale non programmée

– Consultation dans un service d’urgences

– Hospitalisation non programmée

– Corticothérapie systémique


* Six exacerbations au maximum dans chaque groupe thérapeutique

Aucune différence n’a été observée dans les deux groupesthérapeutiques sur la distribution des exacerbations

Nbre d’exacerbations

Patients (%)

0

20

40

60

80

100

Montelukast + fluticasone (n=747)

Salmétérol + fluticasone (n=743)

0 1 2 3 4*

Efficacité comparable du montelukast etdu salmétérol sur le nombre d’exacerbations


Etudes IMPACT : sous-analyse post-hoc

Une sous-analyse, a posteriori, a été conduite afin dedifférencier deux groupes de patients selon les renseignementsrecueillis à l’état de base :

– Les asthmatiques seuls : 40 % (n=597)

– Les asthmatiques avec Rhinite Allergique associée : 60 % (n=893)

ObjectifEvaluer l’utilisation des ressources médicales liées à l’asthme et le nombre

de crises d’asthme chez les patients avec asthme seul (40 %) et les patients

avec asthme et rhinite allergique associée (60 %)

Clin. Exp. Allergy 2005

%de patients

Asthme avec rhinite allergiqueassociée (n=893)

Crises d’asthme Visites aux urgences0

5

10

15

20

25

Asthme seul (n=597)

1,7 %3,6 %

P=0,029

P=0,046

21,3 %

17,1 %

Significativement plus de crises d’asthme et de visitesaux urgences chez les patients ayant un A + RA


Hospitalisations : * 2,11 [0,52-8,5]

* risque relatif, groupe salmétérol versusgroupe montelukast

Deux fois plus de recours aux hospitalisations dansle groupe de patients ayant un A + RA

Asthme avec rhinite allergiqueassociée (n=893)

Asthme seul (n=597)

4,0 %5,5%

11,8 %

9,6 %

0,5 % 1,0 %

% de Patients

0

5

10

15

20

25

Visites chezun spécialiste

Visites imprévues

p = NS

Hospitalisations


* Six exacerbations au maximum dans chaque groupe thérapeutique

Aucune différence n’a été observée dans les deux groupesthérapeutiques sur la distribution des exacerbations

Nbre d’exacerbations

Patients (%)

0

20

40

60

80

100

Montelukast + fluticasone (n=747)

Salmétérol + fluticasone (n=743)

0 1 2 3 4*

Efficacité comparable du montelukast etdu salmétérol sur le nombre d’exacerbations


Niveau 5

asthme persistant sévèreasthme persistant sévère

asthme persistant léger

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