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Apport de l'Imagerie dans la compréhension, détection et suivi de troubles cognitifs en CancérologieF. Hubelé – IJ. Namer

Lille – 18 juin 2013

PlanPlan

Introduction Radiothérapie et troubles cognitifs Chi i thé i t t bl itif Chimiothérapie et troubles cognitifs Les outils d'imagerieConclusion

IntroductionIntroduction

20% des patients présenteraient des tr cognitifs au moment du diagnostic de cancer1

troubles cognitifs et modifications de l'humeur, indépendamment du troubles cognitifs et modifications de l humeur, indépendamment du syndrome réactionnel lié au diagnostic

les symptômes rapportés (fatigue, perturbations mineures cognitives) peuvent être sous-estimés

la diversité des traitements rend difficile l'évaluation de leur impact sur les fonctions cognitiveso c o s cog ves

les mécanismes possiblement impliqués sont variés (toxicité directe, action hormonale, troubles de l'immunité, de l'inflammation)

l'imagerie fonctionnelle cérébrale permet d'objectiver certains paramètres (métabolisme glucidique, flux sanguin)

1Ahles 2008, Wefel 2011, Benveniste 2012

Radio-Chimiothérapie et troubles cognitifsRadio Chimiothérapie et troubles cognitifs

cancertraitementatteinte dépressiontraitementatteinte

μvasculairedépression

fatigueanxiété

hormones cytokinesfonctionscognitives

y

prédispositionsprédispositionsgénétiques

d’après Tannock 2004

Radiothérapie et troubles cognitifs

L ff d i i à l b d i


Les effets des rayonnements ionisants sont à la base du traitement par radiothérapie.

Il existe une sensibilité à l’irradiation cérébrale qui dépend de l’âge du patient.

Cette sensibilité est maximale avant l’âge de 7 ans. Peu de données sont disponibles pour l’évaluation à l’autre extrémité de la Peu de données sont disponibles pour l évaluation à l autre extrémité de la

vie. La réduction des doses est permise grâce au fractionnement des doses, de

l di thé i f ti ll d l l ifi ti d t it tla radiothérapie conformationnelle, de la planification du traitement. Les effets peuvent être classés en :

aigu (immédiat) précoce (qq semaines) tardif (qq mois à qq années)

Chimiothérapie et troubles cognitifs

L’ ib i d d f i i i CT l i d l


L’attribution de dysfonctions cognitives post-CT est complexe en raison de la poly-chimiothérapie fréquente.

Les modifications post-CT sont décrites depuis les années 701

L’intensité des troubles est variable : faible à modérée Les atteintes sont multiples : fonction d’exécution, apprentissage, mémoire,

attention fluence verbale rapidité du traitement de l’informationattention, fluence verbale, rapidité du traitement de l information Plutôt fonctions hébergées par les lobes frontaux Les effets à long terme (5-10 ans) seraient réversibles dans la plupart des

cas. Seule une minorité continuerait à présenter des symptômes par la suite.

1B di 20121Baudino 2012

Les outils d'imagerieLes outils d imagerie

L'IRM L t i RMNL'IRM : La spectroscopie RMN

technique non invasive biochimie cérébrale in vivo peut détecter des anomalies infra-cliniques dans certaines

pathologies

L'IRM : IRM fonctionnelle

basée sur le lien entre l'activité cérébrale et le fluxsanguin localsanguin local

signal dépend du niveau d'oxygénation cérébral (Bold)

L'IRM : Imagerie du tenseur de diffusion

étude de la diffusion de l'eau et de la microstructure des tissus imagerie de la dégradation des structures neuronales et de la imagerie de la dégradation des structures neuronales et de la

mort axonale et/ou altération de la myéline

Les outils d'imagerieLes outils d imagerie

Médecine nucléaire : perfusion cérébrale

traceur émetteur monophotonique

traceur tep 15O H O (recherche t =2 min) traceur tep : 15O-H2O (recherche, t1/2=2 min)

Médecine nucléaire : métabolisme glucidique

étude du métabolisme glucidique après injection de 18F-FDG étude du métabolisme glucidique après injection de F FDG (2desoxyfluoroglucose)

é tep-tdmγ-caméra 18FDG

Radiothérapie et troubles cognitifsRadiothérapie et troubles cognitifs

Préclinique : pour un seuil de 10 cGy, il existe une diminution significative dans le dosage des N-CAM des cellules en culture de neocortex de rat, possiblement en lien avec l'atteinte de la migration neuronale

Fushiki 1993

Anténatal : impact des rayonnements ionisants sur le cerveau, premières cohortes sur les mères irradiées de Nagasaki et Hiroshimacohortes sur les mères irradiées de Nagasaki et Hiroshima.atteinte significative du QI des enfants (1955) : mort neuronale, possible atteinte de la migration de neurones

seuil extrapolé de 0,06-0,31 Gy

Schull 1999Schull 1999


E f Enfance : si âge<7 ans : baisse du QI mesuré 1 an plus tard si âge>7 ans : pas de différence significative du QI (suivi à 3-4 ans) si âge 7 ans : pas de différence significative du QI (suivi à 3 4 ans) limite : suivi à long terme : poursuite du déclin ou plateau ? n=24 (1,5-20 ans), médulloblastome, irradiation cérébrale totaleRadcliffe 1994

Â d lt Âge adulte : les risques sont liés à : haute dose d’irradiation, largeur du champ, âge

extrême la limitation de dose (50-54 Gy) est permise grâce à la radiothérapie

conformationnelle, au fractionnement des doses, planification du traitement


ÂÂge adulte :

avec la limitation de doses, les risques sont inférieurs aux déficits causés par la tumeurtumeur

IRM T254 Gy 3 champs

attaques de paniquerégressif avec la diminution de diminution de l’œdème

2 mois 4 mois

Laack 2004


Eff t d l RT l fl i é éb l t l ét b li Effets de la RT sur le flux sanguin cérébral et le métabolisme : n=11, tumeur cérébrale primitive espérance>1 an, Karnofsky > 70 % espérance 1 an, Karnofsky 70 % 1,8-2 Gy/j , 50-60 Gy sur 5-6 semaines

TEP-TDM au 18FDG : métabolisme

tep+ tep+

M au G é abo s eTEP-TDM à l’15O-H2O : perfusion

RT

ptests

ptests

3 sem 6 mois

Hahn 2009


i d >40 G h ét b li (➘2 6%) TEP 18FDG si dose >40 Gy, hypométabolisme (➘2-6%) au TEP 18FDG si dose >30 Gy, 15O-H2O ➚ (moins de 10%) à S3 mais ➘ à M6 de plus, la ➘du métabolisme est corrélée à une baisse des performances p , p

neuropsychologiques (résolution de problèmes, flexibilité cognitive)

H h 2009Hahn 2009


i d l’i di i é é i


importance de l’irradiation stéréotaxique tests neuropsychologiques :

hypométabolisme à M6 corrélé à une ↗ de la grille émotionnelle (Symptom-List yp g ( y p90-R)

test Wisconsin (résoudre problèmes) : + d’erreurs lorsque ↘ du FDG pas de différence significative sur les tests de mémoire pas de différence significative sur les tests de mémoire

résultats parfois contreversés pour l’étude du métabolisme FDG (pas de ff 2000 M 999)différence pour Kahkonen 2000, variable pour Munley 1999)


Spectroscopie in vivo chez l’enfant

n=14, leucémie, tumeur cérébrale, spectro IRM avant irradiation M0 et M2

pas de différence observée entre les rapports de métabolites chez les pas de différence observée entre les rapports de métabolites chez les enfants par rapport aux adultes (sous réserve de la technique)

études précédentes : chez l’enfant : [NAA]/[Cho] corrélé à QI bas (<85)

chez l’adulte : [Cho]/[Cr] ↗ après RT cérébraletôt mais réversible

Davidson 2000

Chimiothérapie et troubles cognitifsChimiothérapie et troubles cognitifs

Effet à long terme de la chimiothérapie

n=50, lymphomes (CHOP-LNH, ABVD-LH)

étude du métabolisme glucidique (TEP 18FDG lors des bilans pré traitement) étude du métabolisme glucidique (TEP 18FDG lors des bilans pré-traitement) ↘ bilatérale du métabolisme glucidique du cortex préfrontal, cervelet, cortex

médial, aires limbiques

corrélation avec le nombre de cycle (↘) et du délai post-CT (↗)

↘ performances des fonctions frontales

i id ti d d dé i niveau identique des scores de dépression,anxiété, stress

hypothèses physiopathologiques :yp p y p g q

altération de la bhe

dysrégulation cytokines – hormones,

neurotoxicité directe de la chimiothérapie

Baudino 2012


TEP 15O H O 18FDG ↘ d débi i d é b li d l


TEP 15O-H2O et 18FDG : ↘ du débit sanguin et du métabolisme dans le cortex frontal et cervelet 5-10 ans post-CT néoplasie sein

↘ volume de la SG et SB post-CT néoplasie sein, corrélé à une ↘ attention –concentration et/ou ↘ mémoire visuelle (préfrontal, cingulaire, para hippocampe)

ces données sont plus ou moins réversibles mais surtout contradictoires :p ↗ du volume de la SB M6 et M12 post-CT (Brown 1998) ↘ SG dès 1 mois post-CT partiellement compensée à 12 mois SB et SG stables A3 post CT (Inagaki 2007) SB et SG stables A3 post-CT (Inagaki 2007)

la place des biomarqueurs ? NfH-SM 135 est une protéine relarguée en cas d'altération de la membrane

ll l i lié à l t lcellulaire liée à la mort axonale

Nelson 2013

rôle potentiellement protecteur de l'érythropoïétine humaine recombinante p p y p(EPOα) afin de limiter l'anémie liée à la CT (cancer du sein)

O'Schaughnessy 2003


Imagerie du tenseur de diffusion

IRM de l’eau libre, représentation de la diffusion (an-)isotrope des molécules d’eau les directions privilégiées sont les axones

lé d l’IRM f ll en complément de l’IRM fonctionnelle 4 études s'accordent (néoplasie sein, 3 mois – 10 ans post-CT) sur une altération

neuronale en particulier dégénérescence axonale et myéline sans corrélation prouvée à ce jour entre le délai d'apparition des lésions et le

type/dose de chimiothérapie employée


Imagerie de la fraction d’anisotropie

1 corps calleuxp2 partie pariétale du faisceau longitudinal supérieur3 partie frontale du faisceau 3 partie frontale du faisceau longitudinal supérieur4 forceps majeur

Deprez 2012

cancer du sein, post CT


Imagerie du tenseur de diffusion

corps calleux faisceau longitudinal supérieur forceps majeur

Deprez 2012


Spectroscopie IRM in vivo

certaines études ne retrouvent pas de différence significative (petit échantillon, taille du champ de vue)échantillon, taille du champ de vue)

une seule montre ↘ [NAA]/[Cr] traduisant l'atteinte axonale (définitive) →nécessité de corréler aux données neuropsy

de Ruiter 2012de u e 0


Effet de la CT dans le cancer du sein après 10 ans

IRMf et tests neuropsychologiques sur des tests exécutifs et de l ifi i (T L) d é i é i diplanification (ToL) et de mémoire épisodique

résultats ↘ de la réponse dans le cortex préfrontal (région dorsolatérale) pour ToL

↘ de la réponse dans le gyrus para-hippocampique pour le test de la mémoire épisodique mémoire épisodique

déficits persistant à long terme

de Ruiter 2011

troubles avant traitementtroubles avant traitement

f A AN Il existe une dysfonction cognitive AVANT même tout traitement (chirurgie, RT, CT)

n=17, prospectif, patients avec néoplasie pulmonaire (contrôle n=15) n 17, prospectif, patients avec néoplasie pulmonaire (contrôle n 15)

absence de localisation secondaire cérébrale

spectroscopie IRM avec étude des métabolites in vivo au niveau du cortex pariétal et occipital

TEP-TDM au 18Fluoro-Desoxyglucose (18FDG) TEP TDM au Fluoro Desoxyglucose ( FDG)

tests neuropsychologiques : échelle d'humeur, de fatigue, de dépression (POMS-Profile Of Mood States et dérivés), mémoire à court et long terme, fluence verbale

Benveniste 2012


spectroscopie IRM du cortex occipital (gauche) et parietal (droite) sur IRM-T1p p M p (g ) p ( ) M

Benveniste 2012


[Glu]occipital

Benveniste 2012


p=0,036

Benveniste 2012


Résultats :

[glu]occ est diminuée chez les patients avec néoplasie pulmonaire

le glutamate est lié au métabolisme mitochondrial neuronal dans le cerveau le glutamate est lié au métabolisme mitochondrial neuronal dans le cerveau normal

les patients atteints présentent des scores de fatigue plus importants mais PAS de dépression associée

[Cr] et [PCr] par sont également diminués chez les patients atteints

[IL-6] augmente

[TNF-α] est corrélée à l'activité métabolique tumorale (SUVmax de la lésion pulmonaire)pulmonaire)

[NAA]occ est corrélée négativement à [TNF-α]

ConclusionConclusion

Les troubles cognitifs restent sous-évalués au cours de la prise en charge des patients atteints de cancer

L’étude fonctionnelle corrélée aux tests neuropsychologiques pourrait permettre une détection précoce, chez les patients à risque, du début d’une atteinte cognitive

La répétition des examens au cours du suivi longitudinal peut aider à La répétition des examens au cours du suivi longitudinal peut aider à évaluer l’évolution des troubles, voire l’impact d’une prise en charge adaptée

merci de votre attentionmerci de votre attention

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