Med Clin (Barc). 2013;141(1):33–36

Revision

Aplicaciones de la toxina botulınica en Neurologıa

Pedro J. Garcia-Ruiz

Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurologıa, Fundacion Jimenez Dıaz, Madrid, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 13 de agosto de 2012

Aceptado el 20 de diciembre de 2012

On-line el 21 de febrero de 2013

Palabras clave:

Toxina botulınica

Mecanismo de accion

Aplicaciones en Neurologıa

Revision

R E S U M E N

La toxina botulınica (TB) ha supuesto un avance terapeutico basico en Neurologıa solo comparable al de

la levodopa. En el momento actual, la TB se usa rutinariamente en enfermedades relacionadas con un

exceso de contraccion muscular, incluyendo distonıa y espasticidad. En los ultimos anos, la TB se usa en

dolor relacionado con distonıa cervical y espasticidad, y tambien en dolor aparentemente no relacionado

con contraccion muscular, especialmente en la cefalea cronica diaria. Finalmente, la TB tiene un papel

destacado en otras molestias muy frecuentes en enfermedades neurologicas, especialmente sialorrea y

bruxismo. El mecanismo de la TB incluye una accion motora, bien conocida en terminal neuromuscular,

y es tambien evidente un mecanismo analgesico, probablemente por inhibicion de la liberacion de

neurotransmisores relacionados con el dolor.

� 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Applications of botulinum toxin in Neurology

Keywords:

Botulinum toxin

Action mechanism

Applications in Neurology

Review

A B S T R A C T

At present, botulinum toxin (BT) is one of the most fundamental available drugs in Neurology, only

comparable with levodopa. BT is currently used in those entities characterized by excessive muscle

contraction, including dystonia and spasticity. In addition, BT has been used to control pain associated

with increased muscle contraction in dystonia and spasticity, but also is useful to control chronic pain

not associated with muscle contraction, such as chronic daily headache. Finally, BT is useful in

sialorrhoea and bruxism. The mechanism of action is complex, mainly acting on terminal neuromuscular

junction, but also exhibiting analgesic properties, probably through inhibition of pain neurotransmitters

release.

� 2012 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

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Introduccion

La toxina botulınica (TB) ha supuesto en Neurologıa un verdaderohito terapeutico, solo comparable al de la levodopa. Se hanescrito diversas revisiones sobre el impacto que supuso la TB endistonıas focales y espasticidad, pero nada sustituye a las imagenespersonales, anecdoticas, pero muchas, mas expresivas. Recuerdonıtidamente una imagen de mis tiempos de residente a mediados dela decada de 1980; uno de mis jefes en el Hospital Clınico de Madridme mostro una paciente con blefaroespasmo; la paciente presentabael tıpico blefaroespasmo, tan habitual en las consultas de Neurologıa,con espasmos orbiculares tanto fasicos como tonicos; la pacienteera ciega funcional y se ayudaba de perro guıa porque eraimprevisible cuando el espasmo la sumirıa en la mas completa

Correo electronico: pgarcia@fjd.es

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http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.12.015

incapacidad. Naturalmente, pregunte por el tratamiento delblefaroespasmo, que en ese tiempo se reducıa a benzodiacepinasy anticolinergicos, habitualmente muy poco eficaces en las distonıasfocales. A mediados de la decada de 1980 un nuevo farmaco secomenzaba a usar de forma experimental: la TB. Esa misma paciente,por entonces ciega funcional, fue tratada poco despues con TB;2 semanas tras la primera infiltracion aparecio en la consulta, ya sinsu perro guıa. Pocos farmacos en medicina pueden igualar esecambio. Diez anos despues, la TB ya se empleaba de forma rutinariaen diversas distonıas focales, y eso fue el principio, porque con elpaso del tiempo la TB se uso en otras muchas aplicaciones.Revisaremos los usos actuales y potenciales de la TB en Neurologıa.Para evitar confusion nos referiremos a TB de forma generica. Enrealidad, la TB posee 7 serotipos, pero en la actualidad solo se empleael serotipo A y, ocasionalmente, el tipo B1. La TB esta disponiblecomercialmente en 4 preparados distintos, 3 del tipo A (Botox1,Dysport1 y Xeomin1) y un preparado B (Neurobloc1).

ados.

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Breve historia de la toxina botulınica y su mecanismo de accion

El botulismo se conoce desde hace casi 2 siglos2. La imagen deun paciente con perdida de fuerza progresiva, boca seca y dificultadpara la acomodacion visual no pasaba desapercibida. A finalesde siglo XIX se confirmo la relacion del botulismo con toxinas deClostridium; sin embargo, el mecanismo de accion de la TB fue unmisterio hasta mediados del siglo pasado. El mecanismo basico deaccion de la TB lo descubrio Guyton, el celebre fisiologo3. Durantela Segunda Guerra Mundial, Guyton trabajaba en instalacionesmilitares en Fort Detrick; por entonces, la TB se consideraba unarma biologica potencialmente peligrosa, y se temıa que alguno delos miembros del eje pudiera usarla; era de interes estrategicoconocer su mecanismo de accion. Para ello, Guyton uso un modeloexperimental muy simple e ingenioso: una preparacion demusculo y nervio de batracio le permitıa banar la solucion enTB e investigar si actuaba en el musculo, en el nervio o en laterminal neuromuscular. Este simple experimento confirmo quela TB actuaba en la terminal neuromuscular y no directamente enel musculo o en el nervio. Ademas, Guyton comprobo que el«bloqueo» podıa revertirse anadiendo acetilcolina a la preparacion,de modo que el mecanismo basico consistıa en la inhibicion de laliberacion de acetilcolina en la terminal neuromuscular. Elsiguiente capıtulo en la historia de la TB contemporanea lo resumeperfectamente uno de sus protagonistas, Edward Schantz, en unartıculo casi autobiografico4. A diferencia de Guyton, fisiologo,Schantz era microbiologo y tambien trabajaba en Fort Detrick (alparecer, no se llevaba muy bien con Guyton, no le menciona paranada en su trabajo). En los anos que siguieron, Schantz et al.consiguieron purificar la TB A en cantidades modestas. En la decadade 1970 Scott, un oftalmologo, estaba interesado en nuevostratamientos del estrabismo, y para ello diseno un modelo animalen primates y probo farmacos que debilitaran el musculoextraocular hiperactivo4. Scott buscaba farmacos de larga vidamedia farmacologica y consulto con Daniel Drachman, el graninmunologo; este ultimo envio a Scott a preguntar a Schantz sobrela posibilidad de usar «alguna neurotoxina» en sus experimentos.En ese momento, Schantz tenıa a mano un poco de TB tipo A, quecedio amablemente a Scott; de hecho, Scott uso distintassustancias en sus experimentos, incluyendo alcohol, bungaroto-xina y TB A. En un breve artıculo Scott confirmo que la TB A reducıade forma efectiva el estrabismo experimental durante meses5. Lanoticia tardo en calar al resto de especialidades, pero una vez que lohizo, la progresion clınica fue muy rapida. Si la TB era capaz de

Tabla 1Indicaciones clınicas de la toxina botulınica en Neurologıa

Indicaciones Co

Espasmo hemifacial +

Blefaroespasmo +

Distonıa cervical ++

Distonıa larıngea ++

Distonıa de escribiente ++

Espasticidad en extremidad inferior (pie en equino) ++

Espasticidad en extremidad superior ++

Cefalea cronica diaria +

Sialorrea +

Bruxismo +

Dolor asociado a contractura muscular +

Indicaciones: segun ficha tecnica y/o segun evidencia cientıfica que demuestre su utili

Dosis media: las dosis por proceso, musculo y numero de puntos de inyeccion son muy va

maximo 25 u [Merz+; 40-80 u [Dysport]). Las unidades de los distintos preparados no

siempre necesario un entrenamiento previo en un centro con experiencia.

Complejidad tecnica: la infiltracion es, en muchos casos, sencilla (+), y no requiere el uso

patrones de desviacion muscular son variables (distonıa cervical); en estos casos, se acon

tecnica anadida (+++), requieren EMG y/o tecnicas fibroscopicas con apoyo de ORL (dis

Efectos secundarios: los efectos secundarios son habituales, pero generalmente de escasa

fuerza de los musculos infiltrados, especialmente disfagia transitoria (distonıa cervical

reducir la contraccion muscular en un modelo de estrabismo,parecıa claro que podrıa ser eficaz en la reduccion de contracturamuscular anormal en clınica humana, inicialmente en estrabismo6.

Toxina botulınica y distonıa

Con los antecedentes descritos no extrana que la TB pronto seempleara en otros tipos de contractura anormal, especialmente endistonıas, que se caracterizan por contractura muscular que induceposturas anormales7. La distonıa es muy variable desde el punto devista clınico; puede ser generalizada y afectar a multiples gruposmusculares, especialmente si aparece en la infancia, o puede serfocal. La distonıa focal es propia del adulto y afecta a distintas areasmusculares, incluyendo la region orbicular (el conocido blefaroes-pasmo), la region cervical (tortıcolis), los miembros, e incluso losmusculos larıngeos (distonıa larıngea o disfonıa espasmodica). LaTB se empleo inicialmente en blefaroespasmo con sorprendenteresultado: los pacientes mejoraban de forma contundente yprevisible durante meses8–10. Posteriormente, la TB se empleoen distonıa cervical; el resultado fue tambien contundente, aunquealgo menos previsible que en el blefaroespasmo, probablementeporque la distonıa cervical es mas compleja y requiere una dosismucho mayor11–14. En cualquier caso, se ha confirmado que ladistonıa cervical puede tratarse con TB eficazmente durantemuchos anos, sin perdida importante de efecto15. Posteriormentese aplico la TB en otras distonıas focales, incluyendo lalarıngea16,17, la de miembros y la del escribiente18,19. La TBtambien se ha utilizado en distonıas mas complejas, especialmentedistonıas ocupacionales de musicos, pero en estos casos larespuesta no es brillante; en general, las distonıas ocupacionalesson extraordinariamente difıciles de tratar20. En terminos gene-rales, la TB se utiliza de forma rutinaria en la mayor parte de lasdistonıas focales; se ha demostrado que es la mejor opcionterapeutica disponible, claramente superior a los farmacos anti-distonicos clasicos21.

Toxina botulınica y espasticidad

Si la TB era eficaz en la distonıa parecıa logico ensayarla en laespasticidad. Clasicamente, la espasticidad (tanto la infantil comola de adulto) se trataba con farmacos orales de muy discretaefectividad y abundantes efectos secundarios. De nuevo, la TBliteralmente revoluciono el abordaje del paciente espastico,inicialmente en espasticidad asociada a paralisis cerebral infantil

mplejidad tecnica Efectos secundarios habituales

Ptosis, equimosis

Ptosis, equimosis

Debilidad y dolor local, disfagia

+ Disfonıa, disfagia

+ Debilidad local

Debilidad local

Debilidad local

Debilidad local

Debilidad local

Debilidad local

Debilidad local

dad.

riables (por lado, en espasmo hemifacial y blefaroespasmo: maximo 25 u [Allergan];

son equivalentes ni intercambiables. Para la infiltracion de toxina botulınica A es

de electromiograma (EMG) ni otras tecnicas. La infiltracion es mas compleja si los

seja el uso de EMG (++). La distonıa del escribiente y la larıngea poseen complejidad

tonıa larıngea) y se aconseja realizarlas en un centro con experiencia.

relevancia clınica, y transitorios. El efecto secundario mas frecuente es la perdida de

) y ptosis (espasmo hemifacial y blefaroespasmo).

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(PCI). Diversos estudios demostraron que la TB mejoraba de formamantenida la espasticidad en miembros inferiores y superiores enla PCI22,23. En poco tiempo, formo parte del tratamiento rutinariodel nino con PCI. De nuevo, la TB se mostro mas eficaz que losfarmacos orales antiespasticos clasicos24. Finalmente, la TB seutilizo en adultos en espasticidad asociada a ictus cerebral y otrasetiologıas25,26. Aunque no hay estudios comparativos, la impresionde muchos neurologos es que la TB es mas eficaz en ninos que enadultos; ocasionalmente, en ninos se observan resultados espec-taculares, incluso se advierten mejorıas progresivas en el tiempo27.Posiblemente esto pueda explicarse por modificacion de patronescentrales, tal vez factible en el cerebro del nino espastico27.

Toxina botulınica y dolor

Desde el comienzo de su uso terapeutico, se comprobo que lospacientes con distonıa cervical tratados con TB mejoraban desde elpunto de vista motor, pero tambien mejoraba el dolor cervicalasociado, tan frecuente en este trastorno11–14, y ocasionalmente lamejorıa del dolor excedıa la mejorıa motora. Tambien se comproboque la TB mejoraba el dolor de hombro, entidad muy frecuente trasla presencia de ictus, y ello se atribuıa a la mejorıa en laespasticidad de la musculatura periarticular26,28. Con el paso deltiempo se sospecho que la TB poseıa un mecanismo analgesicointrınseco y que la mejorıa en el dolor asociado a distonıa oespasticidad podrıa deberse a un alivio de la contractura muscular,pero tambien a un efecto directo antialgico29. Esta hipotesis parececierta, ya que la TB es capaz de mejorar algunos tipos de dolor norelacionados con contractura muscular, como la cefalea cronicadiaria30,31. En el momento actual la TB esta indicada en la cefaleacronica diaria rebelde a otros tratamientos.

Otras indicaciones

Con el paso del tiempo, a las indicaciones neurologicas yaclasicas (distonıa, espasticidad, dolor secundario a contracturamuscular y cefalea cronica diaria) se han anadido otras aplicacio-nes, a veces insospechadas. Una de ellas es el bruxismo, entidadrealmente frecuente que consiste en la contractura involuntaria,generalmente nocturna, de maseteros, lo que se asocia al tıpicorechinar nocturno y a un desgaste llamativo de piezas dentarias.Probablemente el alivio del bruxismo se descubrio accidental-mente, al comprobar que pacientes infiltrados en maseteros pordistonıa de cierre mandibular mejoraban de forma insospechadatambien del bruxismo. En cualquier caso, el bruxismo esuna indicacion muy facil de tratar y de resultados contrastados32.Otra utilidad relacionada es la luxacion de mandıbula; aunque lainformacion es anecdotica, los casos tratados sugieren que puedeser otra aplicacion realmente util33. Nosotros realizamos lasinfiltraciones con la colaboracion de un cirujano maxilofacial, conguıa electromiografica, e infiltramos los pterigoideos por vıaendobucal33.

La sialorrea es otra indicacion muy habitual en Neurologıa; esbien conocido que muchos pacientes con enfermedad de Parkinsony PCI presentan sialorrea, a veces de forma realmente exagerada;de hecho, la sialorrea puede ser un factor muy molesto desde elpunto de vista estetico y funcional. Probablemente esta indicacionse sospecho desde hace mucho tiempo; ya se sabıa que la TB actuasobre el sistema nervioso autonomo2, y eso explica la ocasionalpresencia de ojo seco y boca seca en pacientes tratados con elfarmaco. En cualquier caso, la TB infiltrada en parotidas esrealmente eficaz en el control de la sialorrea34,35.

En la tabla 1 se resumen las indicaciones neurologicas mashabituales, la complejidad tecnica y los efectos secundariosmas corrientes.

Posibilidades futuras

No sabemos cual sera el futuro inmediato desde el punto devista de las aplicaciones clınicas en Neurologıa, pero cabesospechar a corto plazo otro interesante uso. Desde hace muchosanos se conoce la lentitud en el vaciado gastrico en la enfermedadde Parkinson36, y se sabe que la lentitud en la dinamica digestiva enparte se asocia a una larga latencia de accion de los farmacosantiparkinsonianos y, por ello, peor control terapeutico36. En estoscasos, la infiltracion endoscopica de TB en el pıloro puede modificarde forma notable la gastroparesia37; cabe que la TB se emplee enesta indicacion.

Conclusiones

La TB es, en la actualidad, uno de los farmacos basicos enNeurologıa. Aunque la TB ha sido estudiada desde hace casi90 anos, y desde hace 50 ya se conocıa su mecanismo basico deaccion, su aplicacion clınica constituye unos de los muchos capıtulosasombrosos de la historia de la medicina. Las aplicaciones clınicas dela TB se descubrieron por una mezcla de pura casualidad, buenasuerte y sobre todo por la asociacion (tantas veces inesperada, perosiempre provechosa) de basicos y clınicos.

La TB ha revolucionado el tratamiento medico de diversasentidades neurologicas, especialmente aquellas relacionadascon exceso de contractura muscular, incluyendo la distonıa focal,la espasticidad y el bruxismo. Ademas, la TB tambien se ha empleadopor su accion analgesica en algunos tipos de dolor (dolor asociado adistonıa cervical, hombro doloroso postictus y cefalea cronica diaria)y en sialorrea asociada a enfermedad de Parkinson y PCI.

En cualquier caso, la TB ha abierto a la clınica el inmenso campode las neurotoxinas.

Conflicto de intereses

He recibido honorarios por charlas y asesorıa de Allergan yMerz.

Agradecimientos

A Justo Garcıa de Yebenes y Antonio Vazquez, por susensenanzas.

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