Aplicaciones de la toxina botulínica en Neurología

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  • Med Clin (Barc). 2013;141(1):3336Revision

    Aplicaciones de la toxina botulnica en Neurologa

    Pedro J. Garcia-Ruiz

    Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurologa, Fundacion Jimenez Daz, Madrid, Espana

    I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

    Historia del artculo:

    Recibido el 13 de agosto de 2012

    Aceptado el 20 de diciembre de 2012

    On-line el 21 de febrero de 2013

    Palabras clave:

    Toxina botulnica

    Mecanismo de accion

    Aplicaciones en Neurologa

    Revision

    R E S U M E N

    La toxina botulnica (TB) ha supuesto un avance terapeutico basico en Neurologa solo comparable al de

    la levodopa. En el momento actual, la TB se usa rutinariamente en enfermedades relacionadas con un

    exceso de contraccion muscular, incluyendo distona y espasticidad. En los ultimos anos, la TB se usa en

    dolor relacionado con distona cervical y espasticidad, y tambien en dolor aparentemente no relacionado

    con contraccion muscular, especialmente en la cefalea cronica diaria. Finalmente, la TB tiene un papel

    destacado en otras molestias muy frecuentes en enfermedades neurologicas, especialmente sialorrea y

    bruxismo. El mecanismo de la TB incluye una accion motora, bien conocida en terminal neuromuscular,

    y es tambien evidente un mecanismo analgesico, probablemente por inhibicion de la liberacion de

    neurotransmisores relacionados con el dolor.

    2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

    Applications of botulinum toxin in Neurology

    Keywords:

    Botulinum toxin

    Action mechanism

    Applications in Neurology

    Review

    A B S T R A C T

    At present, botulinum toxin (BT) is one of the most fundamental available drugs in Neurology, only

    comparable with levodopa. BT is currently used in those entities characterized by excessive muscle

    contraction, including dystonia and spasticity. In addition, BT has been used to control pain associated

    with increased muscle contraction in dystonia and spasticity, but also is useful to control chronic pain

    not associated with muscle contraction, such as chronic daily headache. Finally, BT is useful in

    sialorrhoea and bruxism. The mechanism of action is complex, mainly acting on terminal neuromuscular

    junction, but also exhibiting analgesic properties, probably through inhibition of pain neurotransmitters

    release.

    2012 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

    ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c aIntroduccion

    La toxina botulnica (TB) ha supuesto en Neurologa un verdaderohito terapeutico, solo comparable al de la levodopa. Se hanescrito diversas revisiones sobre el impacto que supuso la TB endistonas focales y espasticidad, pero nada sustituye a las imagenespersonales, anecdoticas, pero muchas, mas expresivas. Recuerdontidamente una imagen de mis tiempos de residente a mediados dela decada de 1980; uno de mis jefes en el Hospital Clnico de Madridme mostro una paciente con blefaroespasmo; la paciente presentabael tpico blefaroespasmo, tan habitual en las consultas de Neurologa,con espasmos orbiculares tanto fasicos como tonicos; la pacienteera ciega funcional y se ayudaba de perro gua porque eraimprevisible cuando el espasmo la sumira en la mas completaCorreo electronico: pgarcia@fjd.es

    0025-7753/$ see front matter 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservhttp://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.12.015incapacidad. Naturalmente, pregunte por el tratamiento delblefaroespasmo, que en ese tiempo se reduca a benzodiacepinasy anticolinergicos, habitualmente muy poco eficaces en las distonasfocales. A mediados de la decada de 1980 un nuevo farmaco secomenzaba a usar de forma experimental: la TB. Esa misma paciente,por entonces ciega funcional, fue tratada poco despues con TB;2 semanas tras la primera infiltracion aparecio en la consulta, ya sinsu perro gua. Pocos farmacos en medicina pueden igualar esecambio. Diez anos despues, la TB ya se empleaba de forma rutinariaen diversas distonas focales, y eso fue el principio, porque con elpaso del tiempo la TB se uso en otras muchas aplicaciones.Revisaremos los usos actuales y potenciales de la TB en Neurologa.Para evitar confusion nos referiremos a TB de forma generica. Enrealidad, la TB posee 7 serotipos, pero en la actualidad solo se empleael serotipo A y, ocasionalmente, el tipo B1. La TB esta disponiblecomercialmente en 4 preparados distintos, 3 del tipo A (Botox1,Dysport1 y Xeomin1) y un preparado B (Neurobloc1).ados.

    http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.12.015mailto:pgarcia@fjd.eswww.elsevier.es/medicinaclinicahttp://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.12.015

  • P.J. Garcia-Ruiz / Med Clin (Barc). 2013;141(1):333634Breve historia de la toxina botulnica y su mecanismo de accion

    El botulismo se conoce desde hace casi 2 siglos2. La imagen deun paciente con perdida de fuerza progresiva, boca seca y dificultadpara la acomodacion visual no pasaba desapercibida. A finalesde siglo XIX se confirmo la relacion del botulismo con toxinas deClostridium; sin embargo, el mecanismo de accion de la TB fue unmisterio hasta mediados del siglo pasado. El mecanismo basico deaccion de la TB lo descubrio Guyton, el celebre fisiologo3. Durantela Segunda Guerra Mundial, Guyton trabajaba en instalacionesmilitares en Fort Detrick; por entonces, la TB se consideraba unarma biologica potencialmente peligrosa, y se tema que alguno delos miembros del eje pudiera usarla; era de interes estrategicoconocer su mecanismo de accion. Para ello, Guyton uso un modeloexperimental muy simple e ingenioso: una preparacion demusculo y nervio de batracio le permita banar la solucion enTB e investigar si actuaba en el musculo, en el nervio o en laterminal neuromuscular. Este simple experimento confirmo quela TB actuaba en la terminal neuromuscular y no directamente enel musculo o en el nervio. Ademas, Guyton comprobo que elbloqueo poda revertirse anadiendo acetilcolina a la preparacion,de modo que el mecanismo basico consista en la inhibicion de laliberacion de acetilcolina en la terminal neuromuscular. Elsiguiente captulo en la historia de la TB contemporanea lo resumeperfectamente uno de sus protagonistas, Edward Schantz, en unartculo casi autobiografico4. A diferencia de Guyton, fisiologo,Schantz era microbiologo y tambien trabajaba en Fort Detrick (alparecer, no se llevaba muy bien con Guyton, no le menciona paranada en su trabajo). En los anos que siguieron, Schantz et al.consiguieron purificar la TB A en cantidades modestas. En la decadade 1970 Scott, un oftalmologo, estaba interesado en nuevostratamientos del estrabismo, y para ello diseno un modelo animalen primates y probo farmacos que debilitaran el musculoextraocular hiperactivo4. Scott buscaba farmacos de larga vidamedia farmacologica y consulto con Daniel Drachman, el graninmunologo; este ultimo envio a Scott a preguntar a Schantz sobrela posibilidad de usar alguna neurotoxina en sus experimentos.En ese momento, Schantz tena a mano un poco de TB tipo A, quecedio amablemente a Scott; de hecho, Scott uso distintassustancias en sus experimentos, incluyendo alcohol, bungaroto-xina y TB A. En un breve artculo Scott confirmo que la TB A reducade forma efectiva el estrabismo experimental durante meses5. Lanoticia tardo en calar al resto de especialidades, pero una vez que lohizo, la progresion clnica fue muy rapida. Si la TB era capaz deTabla 1Indicaciones clnicas de la toxina botulnica en Neurologa

    Indicaciones Co

    Espasmo hemifacial +

    Blefaroespasmo +

    Distona cervical ++

    Distona larngea ++

    Distona de escribiente ++

    Espasticidad en extremidad inferior (pie en equino) ++

    Espasticidad en extremidad superior ++

    Cefalea cronica diaria +

    Sialorrea +

    Bruxismo +

    Dolor asociado a contractura muscular +

    Indicaciones: segun ficha tecnica y/o segun evidencia cientfica que demuestre su utili

    Dosis media: las dosis por proceso, musculo y numero de puntos de inyeccion son muy va

    maximo 25 u [Merz+; 40-80 u [Dysport]). Las unidades de los distintos preparados no

    siempre necesario un entrenamiento previo en un centro con experiencia.

    Complejidad tecnica: la infiltracion es, en muchos casos, sencilla (+), y no requiere el uso

    patrones de desviacion muscular son variables (distona cervical); en estos casos, se acon

    tecnica anadida (+++), requieren EMG y/o tecnicas fibroscopicas con apoyo de ORL (dis

    Efectos secundarios: los efectos secundarios son habituales, pero generalmente de escasa

    fuerza de los musculos infiltrados, especialmente disfagia transitoria (distona cervicalreducir la contraccion muscular en un modelo de estrabismo,pareca claro que podra ser eficaz en la reduccion de contracturamuscular anormal en clnica humana, inicialmente en estrabismo6.

    Toxina botulnica y distona

    Con los antecedentes descritos no extrana que la TB pronto seempleara en otros tipos de contractura anormal, especialmente endistonas, que se caracterizan por contractura muscular que induceposturas anormales7. La distona es muy variable desde el punto devista clnico; puede ser generalizada y afectar a multiples gruposmusculares, especialmente si aparece en la infancia, o puede serfocal. La distona focal es propia del adulto y afecta a distintas areasmusculares, incluyendo la region orbicular (el conocido blefaroes-pasmo), la region cervical (tortcolis), los miembros, e incluso losmusculos larngeos (distona larngea o disfona espasmodica). LaTB se empleo inicialmente en blefaroespasmo con sorprendenteresultado: los pacientes mejoraban de forma contundente yprevisible durante meses810. Posteriormente, la TB se empleoen distona cervical; el resultado fue tambien contundente, aunquealgo menos previsible que en el blefaroespasmo, probablementeporque la distona cervical es mas compleja y requiere una dosismucho mayor1114. En cualquier caso, se ha confirmado que ladistona cervical puede tratarse con TB eficazmente durantemuchos anos, sin perdida importante de efecto15. Posteriormentese aplico la TB en otras distonas focales, incluyendo lalarngea16,17, la de miembros y la del escribiente18,19. La TBtambien se ha utilizado en distonas mas complejas, especialmentedistonas ocupacionales de musicos, pero en estos casos larespuesta no es brillante; en general, las distonas ocupacionalesson extraordinariamente difciles de tratar20. En terminos gene-rales, la TB se utiliza de forma rutinaria en la mayor parte de lasdistonas focales; se ha demostrado que es la mejor opcionterapeutica disponible, claramente superior a los farmacos anti-distonicos clasicos21.

    Toxina botulnica y espasticidad

    Si la TB era eficaz en la distona pareca logico ensayarla en laespasticidad. Clasicamente, la espasticidad (tanto la infantil comola de adulto) se trataba con farmacos orales de muy discretaefectividad y abundantes efectos secundarios. De nuevo, la TBliteralmente revoluciono el abordaje del paciente espastico,inicialmente en espasticidad asociada a paralisis cerebral infantilmplejidad tecnica Efectos secundarios habituales

    Ptosis, equimosis

    Ptosis, equimosis

    Debilidad y dolor local, disfagia

    + Disfona, disfagia

    + Debilidad local

    Debilidad local

    Debilidad local

    Debilidad local

    Debilidad local

    Debilidad local

    Debilidad local

    dad.

    riables (por lado, en espasmo hemifacial y blefaroespasmo: maximo 25 u [Allergan];

    son equivalentes ni intercambiables. Para la infiltracion de toxina botulnica A es

    de electromiograma (EMG) ni otras tecnicas. La infiltracion es mas compleja si los

    seja el uso de EMG (++). La distona del escribiente y la larngea poseen complejidad

    tona larngea) y se aconseja realizarlas en un centro con experiencia.

    relevancia clnica, y transitorios. El efecto secundario mas frecuente es la perdida de

    ) y ptosis (espasmo hemifacial y blefaroespasmo).

  • P.J. Garcia-Ruiz / Med Clin (Barc). 2013;141(1):3336 35(PCI). Diversos estudios demostraron que la TB mejoraba de formamantenida la espasticidad en miembros inferiores y superiores enla PCI22,23. En poco tiempo, formo parte del tratamiento rutinariodel nino con PCI. De nuevo, la TB se mostro mas eficaz que losfarmacos orales antiespasticos clasicos24. Finalmente, la TB seutilizo en adultos en espasticidad asociada a ictus cerebral y otrasetiologas25,26. Aunque no hay estudios comparativos, la impresionde muchos neurologos es que la TB es mas eficaz en ninos que enadultos; ocasionalmente, en ninos se observan resultados espec-taculares, incluso se advierten mejoras progresivas en el tiempo27.Posiblemente esto pueda explicarse por modificacion de patronescentrales, tal vez factible en el cerebro del nino espastico27.

    Toxina botulnica y dolor

    Desde el comienzo de su uso terapeutico, se comprobo que lospacientes con distona cervical tratados con TB mejoraban desde elpunto de vista motor, pero tambien mejoraba el dolor cervicalasociado, tan frecuente en este trastorno1114, y ocasionalmente lamejora del dolor exceda la mejora motora. Tambien se comproboque la TB mejoraba el dolor de hombro, entidad muy frecuente trasla presencia de ictus, y ello se atribua a la mejora en laespasticidad de la musculatura periarticular26,28. Con el paso deltiempo se sospecho que la TB posea un mecanismo analgesicointrnseco y que la mejora en el dolor asociado a distona oespasticidad podra deberse a un alivio de la contractura muscular,pero tambien a un efecto directo antialgico29. Esta hipotesis parececierta, ya que la TB es capaz de mejorar algunos tipos de dolor norelacionados con contractura muscular, como la cefalea cronicadiaria30,31. En el momento actual la TB esta indicada en la cefaleacronica diaria rebelde a otros tratamientos.

    Otras indicaciones

    Con el paso del tiempo, a las indicaciones neurologicas yaclasicas (distona, espasticidad, dolor secundario a contracturamuscular y cefalea cronica diaria) se han anadido otras aplicacio-nes, a veces insospechadas. Una de ellas es el bruxismo, entidadrealmente frecuente que consiste en la contractura involuntaria,generalmente nocturna, de maseteros, lo que se asocia al tpicorechinar nocturno y a un desgaste llamativo de piezas dentarias.Probablemente el alivio del bruxismo se descubrio accidental-mente, al comprobar que pacientes infiltrados en maseteros pordistona de cierre mandibular mejoraban de forma insospechadatambien del bruxismo. En cualquier caso, el bruxismo esuna indicacion muy facil de tratar y de resultados contrastados32.Otra utilidad relacionada es la luxacion de mandbula; aunque lainformacion es anecdotica, los casos tratados sugieren que puedeser otra aplicacion realmente util33. Nosotros realizamos lasinfiltraciones con la colaboracion de un cirujano maxilofacial, congua electromiografica, e infiltramos los pterigoideos por vaendobucal33.

    La sialorrea es otra indicacion muy habitual en Neurologa; esbien conocido que muchos pacientes con enfermedad de Parkinsony PCI presentan sialorrea, a veces de forma realmente exagerada;de hecho, la sialorrea puede ser un factor muy molesto desde elpunto de vista estetico y funcional. Probablemente esta indicacionse sospecho desde hace mucho tiempo; ya se saba que la TB actuasobre el sistema nervioso autonomo2, y eso explica la ocasionalpresencia de ojo seco y boca seca en pacientes tratados con elfarmaco. En cualquier caso, la TB infiltrada en parotidas esrealmente eficaz en el control de la sialorrea34,35.

    En la tabla 1 se resumen las indicaciones neurologicas mashabituales, la complejidad tecnica y los efectos secundariosmas corrientes.Posibilidades futuras

    No sabemos cual sera el futuro inmediato desde el punto devista de las aplicaciones clnicas en Neurologa, pero cabesospechar a corto plazo otro interesante uso. Desde hace muchosanos se conoce la lentitud en el vaciado gastrico en la enfermedadde Parkinson36, y se sabe que la lentitud en la dinamica digestiva enparte se asocia a una larga latencia de accion de los farmacosantiparkinsonianos y, por ello, peor control terapeutico36. En estoscasos, la infiltracion endoscopica de TB en el ploro puede modificarde forma notable la gastroparesia37; cabe que la TB se emplee enesta indicacion.

    Conclusiones

    La TB es, en la actualidad, uno de los farmacos basicos enNeurologa. Aunque la TB ha sido estudiada desde hace casi90 anos, y desde hace 50 ya se conoca su mecanismo basico deaccion, su aplicacion clnica constituye unos de los muchos captulosasombrosos de la historia de la medicina. Las aplicaciones clnicas dela TB se descubrieron por una mezcla de pura casualidad, buenasuerte y sobre todo por la asociacion (tantas veces inesperada, perosiempre provechosa) de basicos y clnicos.

    La TB ha revolucionado el tratamiento medico de diversasentidades neurologicas, especialmente aquellas relacionadascon exceso de contractura muscular, incluyendo la distona focal,la espasticidad y el bruxismo. Ademas, la TB tambien se ha empleadopor su accion analgesica en algunos tipos de dolor (dolor asociado adistona cervical, hombro doloroso postictus y cefalea cronica diaria)y en sialorrea asociada a enfermedad de Parkinson y PCI.

    En cualquier caso, la TB ha abierto a la clnica el inmenso campode las neurotoxinas.

    Conflicto de intereses

    He recibido honorarios por charlas y asesora de Allergan yMerz.

    Agradecimientos

    A Justo Garca de Yebenes y Antonio Vazquez, por susensenanzas.

    Bibliografa

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    Aplicaciones de la toxina botulnica en NeurologaIntroduccinBreve historia de la toxina botulnica y su mecanismo de accinToxina botulnica y distonaToxina botulnica y espasticidadToxina botulnica y dolorOtras indicacionesPosibilidades futurasConclusionesConflicto de interesesAgradecimientosBibliografa

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