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Caso clínico 1 1

Aplicaciones clínicas de probióticos y prebióticos

EL PROBIÓTICO

PROGRAMA DE FORMACIÓN ONLINE BASADO EN CASOS CLÍNICOS


Caso clínico 1 2

EL PROBIÓTICO

Dra. Jimena Pérez Moreno

Dra. Marta Carrón Bermejo


Caso clínico 1 3

Presentación del caso

Anamnesis Lactante de 1 mes de vida que presenta episodios de 4 horas de duración de llanto de inicio brusco, por la tarde, no relacionado con el sueño ni con el hambre, cuatro veces por semana, desde hace 9 días. No presenta vómitos ni rechazo del alimento; 1 deposición y diuresis por toma. Buena ganancia ponderal.

Antecedentes personales Recién nacido a término, con peso adecuado para la edad gestacional, parto eutócico. Peso al nacer: 2,800 kg. Pruebas metabólicas normales. Lactancia materna exclusiva a demanda.

Exploración Peso: 4,450 kg; talla: 54 cm. Bien hidratado de piel y mucosas. Auscultación cardiorrespiratoria, abdomen, ORL y exploración neurológica dentro de la normalidad.


Caso clínico 1 4

Cuadro clínico

PACIENTE PADRES

Características del llanto: con hipertonía de miembros, inconsolable, paroxístico.


Caso clínico 1 5

¿Cuál es su impresión diagnóstica?

A] Alergia a las proteínas leche de vaca (APLV) no IgE-mediada.

B] Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).

C] Cólico del lactante.

D] Estreñimiento.

E] Invaginación intestinal.

PREGUNTA 1


Caso clínico 1 6

¿Cuál es su impresión diagnóstica?

A] Alergia a las proteínas leche de vaca (APLV) no IgE-mediada.

B] Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).

C] Cólico del lactante.

D] Estreñimiento.

E] Invaginación intestinal.

PREGUNTA 1


Caso clínico 1 7

Los criterios de Roma III incluyen el cólico del lactante dentro de los trastornos digestivos funcionales:Episodios de irritabilidad o llanto sin causa aparente, de 3 o más horas de duración al día, al menos 3 días por semana y durante al menos 1 semana, desde el nacimiento a los 4 meses, en un lactante sano y sin afectación del crecimiento.

Cólico del lactante

DefiniciónLlanto paroxístico incontrolable en un niño sano menor de 3 meses (criterios de Wessel: >3 horas/día + >3 días/semana + durante >3 semana. Wessel modificado: durante >1 semana).

Criterios diagnósticos del cólico:• Paroxístico: comienzo y fin claro. Comienzo sin causa aparente, como un ataque, tras

estar contento, comiendo o durmiendo. Frecuentemente por la tarde. • Diferente a otro tipo de llanto: más intensidad acústica (más alto y con más turbu-

lencia), como si estuviera gritando de dolor.• Hipertonía y encogimiento de piernas.• Inconsolable por los padres.


Caso clínico 1 8

Es importante realizar diagnóstico diferencial

Causas orgánicas de llanto (<5%):• Hematoma subdural, traumatismo,

maltrato, síndrome del torniquete, fractura ósea.

• Erosión o cuerpo extraño en la córnea.

• Infecciones del tracto urinario, infecciones de vía aérea superior, meningitis, otitis media.

• Estreñimiento, alergia a las proteínas de leche de vaca no IgE-mediada, enfermedad por reflujo gastroesofágico, intolerancia a la lactosa, invaginación intestinal, hernia inguinal incarcerada, fisura rectal.

Pruebas complementarias• Exploración física.

No precisa estudios de laboratorio/pruebas de imagen.

• Clinitest, sangre oculta en heces, dieta con eliminación de PLV (según anamnesis).

Clinitest: para diagnóstico de intolerancia a lactosa (mide la presencia de cuerpos re-ductores en heces).


Caso clínico 1 9

¿Cuál sería el manejo terapéutico?

PREGUNTA 2

A] Hay que tratarlo siempre por la angustia que puede llegar a producir.

B] Nunca precisa tratamiento farmacológico, al tratarse de un cuadro autolimitado.

C] Hay que explicar a los padres la naturaleza benigna y autolimitada del proceso y ofrecer un tratamiento si lo creemos necesario.

D] Antes de iniciar cualquier medida terapéutica es importante realizar pruebas complementarias para descartar patología orgánica.

E] Es muy conveniente derivarlo a la consulta del especialista (digestivo infantil) por su frecuente asociación con la APLV.


Caso clínico 1 10

¿Cuál sería el manejo terapéutico?

PREGUNTA 2

A] Hay que tratarlo siempre por la angustia que puede llegar a producir.

B] Nunca precisa tratamiento farmacológico, al tratarse de un cuadro autolimitado.

C] Hay que explicar a los padres la naturaleza benigna y autolimitada del proceso y ofrecer un tratamiento si lo creemos necesario.

D] Antes de iniciar cualquier medida terapéutica es importante realizar pruebas complementarias para descartar patología orgánica.

E] Es muy conveniente derivarlo a la consulta del especialista (digestivo infantil) por su frecuente asociación con la APLV.


Caso clínico 1 11

Tratamiento del cólico

Autorresolución: • 60% a los 3 meses.• 80-90% a los 4 meses.

Objetivo:• Ayudar a los padres a hacer frente al llanto y prevenir

secuelas de mala relación padre-hijo.

Muchas líneas terapéuticas: • Etiopatogenia desconocida y posiblemente multifactorial.• Evidencia científica:

• Falta evidencia: estudios no ciegos.• Beneficio en 1/3 lactantes. No en todos.


Caso clínico 1 12

¿Qué tratamientos se han propuesto para el tratamiento del cólico?

PREGUNTA 3

A] Cambios en la alimentación del lactante con fórmulas hidrolizadas.

B] Fitoterapia y homeopatía.

C] Farmacoterapia: sacarosa, simeticona, antiespasmolíticos, lactasa.

D] Probioticoterapia.

E] Todos los anteriores.


Caso clínico 1 13

¿Qué tratamientos se han propuesto para el tratamiento del cólico?

PREGUNTA 3

A] Cambios en la alimentación del lactante con fórmulas hidrolizadas.

B] Fitoterapia y homeopatía.

C] Farmacoterapia: sacarosa, simeticona, antiespasmolíticos, lactasa.

D] Probioticoterapia.

E] Todos los anteriores.


Caso clínico 1 14

Tratamientos propuestos en el cólico del lactante

• Técnicas de apoyo a los padres.• Cambios en la alimentación. Fórmulas hipoalergénicas,

de soja, enriquecidas en fibra, parcialmente hidrolizadas, dieta materna exenta de lácteos, técnicas de alimentación.

• Medidas posturales.• Fitoterapia. • Homeopatía. • Farmacoterapia: sacarosa, simeticona, antiespasmolíticos,

lactasa.• Probioticoterapia.• Masajes. Manipulación espinal y osteopática craneal.• Acupuntura.


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Evidencia de tratamientos para cólico del lactante

Probablemente beneficioso Hidrolizado PLV

Probablemente beneficioso pero de riesgo inaceptable

Anticolinérgicos

Beneficio desconocido

Leche de soja, leche baja en lactosa, dieta hipoalergénica a madres en lactancia materna, sacarosa, fitoterapia

Poco probable de ser beneficioso Lactasa, simeticona


Caso clínico 1 16

¿Hay evidencia de alteración de la microbiota intestinal en niños con cólicos?

PREGUNTA 4

A] No se ha conseguido demostrar en estudios aleatorizados una alteración de la microbiota.

B] Sí que existe una disminución de bifidobacterias y lactobacilos, pero sólo en niños con lactancia artificial.

C] Sí que parece que hay un aumento de los géneros Escherichia, Klebsiella, Serratia, Vibrio, Yersinia y Pseudomonas, pero sólo en los niños con lactancia artificial.

D] Sí que existe una disminución de bifidobacterias y lactobacilos con aumento de los géneros Escherichia, Klebsiella, Serratia, Vibrio, Yersinia y Pseudomonas, tanto en niños con lactancia artificial como en aquellos con lactancia materna.

E] Solo se han observado cambios en la microbiota de estos niños si se les administraba lactancia materna exclusiva.


Caso clínico 1 17

¿Hay evidencia de alteración de la microbiota intestinal en niños con cólicos?

PREGUNTA 4

A] No se ha conseguido demostrar en estudios aleatorizados una alteración de la microbiota.

B] Sí que existe una disminución de bifidobacterias y lactobacilos, pero sólo en niños con lactancia artificial.

C] Sí que parece que hay un aumento de los géneros Escherichia, Klebsiella, Serratia, Vibrio, Yersinia y Pseudomonas, pero sólo en los niños con lactancia artificial.

D] Sí que existe una disminución de bifidobacterias y lactobacilos con aumento de los géneros Escherichia, Klebsiella, Serratia, Vibrio, Yersinia y Pseudomonas, tanto en niños con lactancia artificial como en aquellos con lactancia materna.

E] Solo se han observado cambios en la microbiota de estos niños si se les administraba lactancia materna exclusiva.


Caso clínico 1 18

Varios estudios clínicos muestran una microbiota intestinal diferente en los niños con cólicos respecto a los niños sin cólicos, de forma independiente a la alimentación.

Evidencia clínica de alteración de la microbiota [1]


Caso clínico 1 19

Evidencia clínica de alteración de la microbiota [2]

Niños sin cólicos• Microbiota más estable y más

diversa.• Niveles normales de

lactobacilos y bifidobacterias.• Mayor presencia de grupos

de bacterias no asociados con llanto: especies productoras de butirato (Butirivibrio, Eubacterium).

Niños con cólicos• Microbiota menos estable y menos

diversa.• Niveles menores de lactobacilos

y bifidobacterias.• Niveles mayores de proteobacterias

(E. coli, Enterobacter, Pseudomonas o Yersinia).

• Llanto asociado al número de proteobacterias.

• La incidencia de los cólicos es similar tanto en lactancia materna como en artificial.


Caso clínico 1 20

PREGUNTA 5

A] Saccharomyces boulardii.

B] Lactobacillus bulgaricus LB 51.

C] Lactobacillus reuteri DSM 17938.

D] Streptococcus thermophilus ST M5.

E] Los mayores beneficios se observan con el empleo de prebióticos, no de probióticos.

¿Qué cepa probiótica de las siguientes ha mostrado más evidencia científica

en el tratamiento del cólico del lactante?


Caso clínico 1 21

¿Qué cepa probiótica de las siguientes ha mostrado más evidencia científica

en el tratamiento del cólico del lactante?

PREGUNTA 5

A] Saccharomyces boulardii.

B] Lactobacillus bulgaricus LB 51.

C] �Lactobacillus�reuteri DSM 17938.

D] Streptococcus thermophilus ST M5.

E] Los mayores beneficios se observan con el empleo de prebióticos, no de probióticos.


Caso clínico 1 22

Evidencia en el tratamiento con probióticos [1]

• Actualmente, la cepa probiótica que ha mostrado más evidencia científica en el tratamiento del cólico del lactante es Lactobacillus reuteri DSM 17938.

• Son varios los estudios que muestran cómo esta cepa, administrada en cantidades de 1x108 UFC/día, reduce el tiempo de llanto sin afectar a la ganancia ponderal ni el ritmo deposicional y mejorando con ello la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

• Se ha visto además en estos estudios cómo el tratamiento con esta cepa disminuye la cantidad de E.coli de la microbiota de niños con cólicos, aumentando la cantidad de lactobacilos fecales.


Caso clínico 1 23

Estudio Características Conclusiones

Savino F, 2007

RCT N=90 niños con LM.L. reuteri DSM 17938 vs. Simeticona.

Reducción del tiempo de llanto >50% durante el periodo del estudio (28 días).

Savino F, 2010

RCT ciego N=50 niños con LM.L. reuteri DSM 17938 vs. Placebo.

Disminuye llantoAumenta Lactobacilli fecal y disminuye E. coli. No afecta ganancia peso, deposiciones, RGE.NNT=4 (IC95%: 2-21).



Caso clínico 1 24

Estudio Características Conclusiones

Szajewska et al., 2013

N=80.L. reuteri DSM 17938 Protectis vs. Placebo.

Reduce el tiempo de llanto y mejora la calidad de vida de los pacientes (escala VAS). NNT=2 (IC95%: 2-3).Resultados al día 14: éxito del tratamiento (reducción >50% en 30 niños del grupo reuteri vs. 7 en el grupo placebo: p<0,001). Resultados al día 28 (éxito; 40 niños en el grupo reuteri vs. 25 en gel grupo placebo: p<0,001)

Sung et al., 2014

N=167 (LM/FA).L. reuteri DSM 17938 1x 108 UFC/día vs. placebo durante 1 mesDoble ciegoCriterios de Wessel

En estudio: coste-efectividad de la intervención, diversidad de la microbiota fecal.• Niveles de calprotectina fecal y carga

de E. coli.• No beneficios clínicos ni diferencias

en la microbiota fecal.



Caso clínico 1 25

¿Cuál es el mecanismo de acción del L. reuteri DSM 17938 en el cólico?

PREGUNTA 6

A] Inhibe el crecimiento de bacterias coliformes productoras de gas en niños con cólicos.

B] Facilita el vaciamiento gástrico.

C] Modifica la percepción de dolor intestinal por inhibición de la contractilidad intestinal.

D] Disminuye la inflamación intestinal.

E] Todos son mecanismos de acción demostrados en estudios científicos.


Caso clínico 1 26

¿Cuál es el mecanismo de acción del L. reuteri DSM 17938 en el cólico?

PREGUNTA 6

A] Inhibe el crecimiento de bacterias coliformes productoras de gas en niños con cólicos.

B] Facilita el vaciamiento gástrico.

C] Modifica la percepción de dolor intestinal por inhibición de la contractilidad intestinal.

D] Disminuye la inflamación intestinal.

E] Todos son mecanismos de acción demostrados en estudios científicos.


Caso clínico 1 27

Efecto de L. reuteri en células inmunes

L. reuteri DSM 17938 puede mostrar beneficio en el tratamiento del cólico a través de diferentes mecanismos de acción. El estudio de Savino demuestra cómo inhibe el crecimiento de las bacterias coliformes productoras de gas en lactantes con cólicos. Este autor señala además, en este estudio, cómo L. reuteri DSM 17938 disminuye la inflamación intestinal, suprimiendo la producción la producción de citoquinas proinflamatorias y promoviendo el desarrollo de las células reguladoras T-reg.

Savino F, Curr Opin Pediatr. 2010

Este gráfico muestra el efecto de L. reuteri en las células inmunes. L. reuteri suprime la producción de citoquinas proinflamatorias y promueve el desarrollo de las células reguladoras T-reg.


Caso clínico 1 28

Estudios con otras cepas [1]

• Se administran prebióticos (polidextrosa y GOS) y probióticos (LGG, 109, 1 v/d) específicos durante los 2 primeros meses de vida a un grupo de 94 prematuros.

• El estudio sugiere que modulando el proceso de colonización de la flora bacteriana en pacientes prematuros mediante la administración de prebióticos y probióticos favoreceremos la prevención de episodios de irritabilidad asociados a cólicos del lactante (19% cólicos en grupo probiótico, 19% cólicos en grupo prebiótico y 47% cólicos en grupo placebo. P=0,02).


Caso clínico 1 29

Estudios con otras cepas [2]

• La proporción aislada del grupo Lactobacillus-Lactococcus-Entercoccus fue mayor en los prematuros con llanto inconsolable, reflejándose una menor madurez de la flora bacteriana.

• Se aísla un porcentaje mayor de Clostridium histolyticum en las deposiciones del grupo placebo, lo que sugiere que L. rhamnosus GG promueve un mejor desarrollo de la flora, reduciendo el porcentaje de C. histolyticum favorecedor de la formación de citoquinas proinflamatorias.

• La frecuencia de deposiciones es más alta (>3 al día) en el grupo placebo y en el que recibió prebióticos. No hay diferencias en la consistencia de las mismas.


Caso clínico 1 30

Simbióticos• Estudio doble ciego, aleatorizado con control placebo.• Objetivo: comprobar la eficacia de Symbiotic Protein Restore: 7 probióticos

(L. casei, L. rhamnosus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium breve, L. acidophilus, B. infantis, L. bulgaricus) y prebiótico FOS (fructooligosacárido).

• Abril 2010-Mayo 2012. Lactantes de 2 semanas a 4 meses (crit. Wessel).

Prebiotics have been useful in management of IC in somestudies but some trials failed to show their effectiveness.19 Moroet al., in a prospective controlled trial showed that a formulacontaining a mixture of galacto and FOS can reduce crying time.They commented that prebiotics can influence immune systemnot only via the intestinal microbiota but also by direct interac-tion with immune cells.20 Partty et al. showed that early admin-istration of prebiotics, probiotics or placebo during the first 2months of life to infants born preterm provided relief to theircrying and fussing. They suggested that delayed colonisation byB. infantis is linked to the risk of irritability in preterm infants.21

As B. infantis is one of the seven probiotics used in our study, ourresults can support their suggestion .

The effect of synbiotics on IC is an unexplored area ofresearch. The prebiotic in the synbiotic improves the survival ofprobiotics and stimulates the host endogenous bacteria.Mugambi et al., in a review of three studies using infant formulacontaining synbiotic with total 457 participants concluded thatsynbiotics had no impact on incidence and frequency of colic,crying and restlessness.22 The therapeutic effects of synbioticsdepend on the type of strains, number of strains, dosage, dura-tion of intervention, study population and environmentalbackground.23–25 The probiotic strains used in these studied wereB. longom at dose of 1.29 × 108 CFU or 2 × 107 CFU andB. animalis 1 × 107 CFU plus combination of galacto and FOS asprebiotics .Compared with this study, we used a of a mixture ofhigher dose(1 × 109) plus FOS alone.

Food hypersensitivity is a possible mechanism of colic asshown in recent studies; IC has a higher frequency in childrenwith a family history of atopy.17 As gut is a central player inontogenic development of immune tolerance, modulation ofimmune responses and inflammation by synbiotic may play arole in reduction of symptoms.26,27

The rate of weight gain was higher in the probiotic group, butthis increase was not statistically significant (P = 0.837), which

is same as other trials.1,28 Gut microbiota may play a role inweight gain by different mechanisms including improvement ofmineral bioavailability, vitamin synthesis, regulation of gastro-intestinal motility and regulation of energy extraction from thediet.29–31

Roos et al., in an RCT compared the global microbial compo-sition in fecal samples from colicky infants given L. reuteri DSM17938 or placebo. They concluded that the increase ofBacteroidetes in responder infants indicated that a decrease incolicky symptoms was linked to the changes of the microbiota.32

A limitation of the study was that we did not evaluate the stoolsamples before and after intervention. Other weaknesses of ourstudy were small sample size, non-validated outcome measure,no measure of synbiotic/placebo compliance and just relying onparents’ reports in the diaries.

Strength of this study is its novelty in using synbiotic fortreatment of infantile colic and its design as double blind,placebo-controlled randomised trial.

Conclusion

A synbiotic containing a mixture of seven probiotic strains plusFOS may reduce infantile colic symptoms. For clear recommen-dations, well-designed large RCTs with longer follow-up, largersample size, well-defined outcome measures and different mix-tures are needed to be able to determine the ideal effectiveproduct for treatment or even prevention of infant colic.

References

1 Savino F. Focus on infantile colic. Acta Paediatr. 2007; 96: 1259–64.2 Kheir AE. Infantile colic, facts and fiction Abdelmoneim E. Ital. J.

Pediatr. 2012; 38: 34.3 Szajewska H, Gyrczuk E, Horvath A. Lactobacillus reuteri DSM 17938

for the management of infantile colic in breastfed infants: a

Table 2 Primary and secondary outcome measures

Primary outcome Synbiotic group (n = 25) Placebo group (n = 20) NNT P-value

Treatment success (reduction in the daily

average crying time >50%)—

Day 7 82% 35% 2.1 <0.005Day 30 87% 46% 2.5 <0.01

Secondary outcomes —

Symptom resolution (reduction in the daily

average crying time >90%)Day 7 39% 7% 3 <0.03Day 30 56% 36% 5.5 0.24

Duration of colic (minutes/day) —

Before intervention 193.04 ± 26 185.0 ± 24 — 0.635

Day 7 70.00 ± 10 97.5 ± 12 — <0.001Day 30 28.80 ± 9.7 63.46 ± 10 — <0.001

Weight (gram) —

Before intervention 4300.2 ± 1098 4640.66 ± 914 — 0.320

Day 30 5269.8 ± 1736 5060.0 ± 743 — 0.057

—, inconclusive results; NNT, number needed to treat.

H Kianifar et al.Synbiotic in infantile colic

Journal of Paediatrics and Child Health (2014)© 2014 The Authors

Journal of Paediatrics and Child Health © 2014 Paediatrics and Child Health Division (Royal Australasian College of Physicians)

4

H.Kianifar et al. Synbiotic in the management of infantile colic: a randomised controlled trial. 2014. J Paediatr Child Health.

Grupo simbiótico: más éxito de tratamiento a los días 7 y 30. Resolución mayor al 7º día, pero no a los 30 días.


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Conclusiones

• La microbiota intestinal parece tener un papel importante en la etiopatogenia del cólico del lactante.

• La predominancia de proteobacterias en los bebés con cólico, independientemente de la forma de alimentación, podría explicar el aumento de los episodios de llanto y meteorismo.

• La disminución de estas bacterias, alcanzando una microbiota más estable y diversa, es el objetivo del tratamiento con probióticos en esta entidad.

• De momento, L. reuteri DSM 17938 parece ser la cepa que muestra mayor beneficio en su tratamiento.

• Su administración a dosis de 1x108 UFC/día parece disminuir el número de episodios de llanto, siendo segura incluso en niños prematuros.

• No obstante, empiezan a realizarse nuevos ensayos clínicos controlados con otras cepas con resultados esperanzadores.

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