Les antivirauxLes antivirauxLes antivirauxLes antiviraux

pour beaucoup de virus : vaccinsAntiviraux actifs que sur un petit nombre de virus (herpes, VIH,hépatites …)

Stimulation majeure avec VIH

Difficulté = le virus se réplique dans la cellule (parasite intracellulaire strict) en utilisant la machinerie cellulaire

⇒ Les antiviraux doivent bloquer la réplication du virus sans atteindre le métabolisme cellulaire

Molécules actuelles sont toutes virostatiquesAction sur du virus en cours de réplication donc inefficace sur virus en phase de latence

Pb de la variabilité des virus => émergence de virus résistants

Règles générales d’utilisation :

� associer plusieurs antiviraux (VIH)

pour augmenter effet, diminuer toxicité

et limiter résistances

� mettre en route le traitement le plus

rapidement possible

� utiliser les doses optimales (résistances)

VIH(inhibiteurs de fusion)

Grippe (amantadine)

VHBVHC

(interféron)

HIVHerpes

(analogues de nucléosides)

VIH(inhibiteurs de protéase)

Grippe (inhibiteurs de NA)

Cibles des antiviraux aux différentes étapes

de la multiplication virale

Mécanisme d’émergence des virus résistants

Evaluation de la sensibilité aux antiviraux

in vitro

Evaluation de l’activité de nouveaux antiviraux sur un virus Détermination de la sensibilité à un antiviral d’un virus isolé chez un patient� Evaluation phénotypique (sur cellules) in vitro = antivirogramme

HSV

⇒ mesure des densitdensitéés optiques s optiques (DO)

VZV

10-1 10-2 10-3 10-4 10-5 TC

TV

0.8

420

100

500cyclo

10-1 10-2 10-3 10-4 10-5 TC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

pur 1 2 3 4

50% d'ECP

50% d'inhibition

virus sensible

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

pur 1 2 3 4

TV

0,8 µM

4 µM

20 µM

100 µM

500 µM

50% d'ECP

50% d'inhibition

virus résistant

⇒ calcul de la concentration inhibitrice 50%concentration inhibitrice 50% (CI50)

2

Evaluation de la sensibilité aux antiviraux

in vitro

Détermination des concentrations inhibitrices 50% ou 90% (CI50, CI90)

Détermination des concentrations cytotoxiques 50% ou 90% (CC50, CC90)

Index de sélectivité = CC50 / CI50 (≥100)

3

Etude de l’émergence de mutants résistants in vitro+ analyse des mutations associées à cette résistance

Etude des résistances croisées entre les différents antiviraux

Recherche de l’effet synergique de plusieurs molécules utilisées en association

Evaluation de la sensibilité aux antiviraux

in vitro

Détection des virus résistants pour virus non cultivables:

VIH, VHB, VHC

⇒ Étude génétique = génotypage

Détection des mutations associées à la résistance

Amplification par PCR et séquençage des gènes codant pour les protéines virales impliquées dans le mécanisme d’action des antiviraux

Ex : pour VIH, séquençage du gène codant pour la RT et du gène codant pour la protéase

4

Evaluation de la sensibilité aux antiviraux

in vitro

Inhibiteurs de fusion

Médicaments actifs contre les rétrovirus

familles thérapeutiques DCI sigle nom commercial

zidovudine AZT Rétrovir®

didanosine ddI Videx®

Inhibiteurs nucléosidiques zalcitabine ddC Hivid®

de la transcriptase inverse stavudine d4T Zerit®

lamivudine 3TC Epivir® abacavir ABC Ziagen® emtricitabine FTC Coviracil*

Inhibiteurs nucléotidiques Tenofovir disoproxil TDF Viread de la transcriptase inverse (prodrogue)

névirapine NVP Viramune®

Inhibiteurs non nucléosidiques efavirenz EFV Sustiva® de la transcriptase inverse delavirdine DLV Rescriptor®

emivirine Co-Actinon* capravirine

saquinavir SQV Invirase®

ritonavir RTV Norvir®

Antiprotéases indinavir IDV Crixivan®

nelfinavir NLFV Viracept® amprenavir APV Agenerase® lopinavir (+ RTV) Kaletra® tipranavir

Les antirétroviraux

* médicaments n’ayant pas encore obtenu l’AMM

INTI

INNTI

Inhibiteurs nucléosidiques de la RT

5’

3’

INTI

Inhibiteurs nucléotidiques de la RT

2 phosphorylations

Prodrogue (BD 25%)

INTI

Blocage de l’élongation de la chaîne d’ADN

Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT

Ex :

Nevirapine

= Virammune®

Structure différente d’un nucléoside

Inhibition directe de la RT

INNTI

Antiprotéases

= Norvir®

Objectifs :

• augmenter l’espérance de vie• diminuer la fréquence et la gravité des infections opportunistes• offrir une meilleure qualité de vie aux patients

⇒ atteints grâce à trithérapie

La trithérapie permet de diminuer rapidement la charge virale

Pb : arriver à conserver une bonne tolérance au traitement à long terme

Antirétroviraux distribués en officine de ville depuis 1997

Les traitements antirétroviraux

Zidovudine AZT

Ténofovir TDF

Didanosine ddI

Abacavir ABC

L’un des 4

1 INTI

Lamivudine 3TC

Emtricitabine FTC

L’un des 2

1 INTI

Efavirenz

Nevirapine

L’un des 6

1 INNTI ou 1 antiprotéase

Fosamprénavir

Indinavir

Lopinavir

Saquinavir

ou

Les associations d’antirétroviraux

• Combinaisons : AZT + 3TC = Combivir®AZT + 3TC + abacavir = Trizivir® (1 cpé 2 fois par jour)Atripla® (Gilead, 1 cpé 1 fois par jour)

• Antagonisme AZT / d4T

• ddC + ddI ou ddC + d4T = pas en association car leurs toxicités se surajoutent

• 3TC réservé à des traitements qui suppriment la réplication virale au maximum, car rapide émergence de mutants (M184V)

séropositivité découverte pendant la grossesse :

Le traitement par AZT est débuté au 3eme trimestre de la grossesse et poursuivi jusqu'à l’accouchement Une césarienne peut être envisagéeLe nouveau-né est traité pendant 6 semaines par l’AZT

chez une patiente déjà traitée :

traitement antiviral poursuivi tout au long de la grossesse

Traitement antirétroviral et grossesse

Confidentialité

Interactions médicamenteuses

informer le patient de ce risque (attention à l’automédication)

+++ avec antiprotéases (ritonavir inhibe beaucoup le cytochrome P450)

Observance : ++++

Les recommandations associées

à un traitement antirétroviral

Difficultés liées aux traitements antirétroviraux

patients lourdement traités

médicaments nombreux prises multiples et à heures fixestoute la vie nombreux effets secondaires

Pour des patients qui sont le plus souvent asymptomatiques,

cela est très lourd.

Observance du traitement

La non-observance (suivi irrégulier ou arrêt du traitement) est à l’origine de 50%

des échecs thérapeutiques.

Risques liés à une mauvaise observance ⇒ échec virologique (rebond de la charge virale)⇒ RESISTANCE (variabilité génétique du VIH + production virale journalière de 1010 virus)

Inhibition maximale et durable de la réplication du virus = traiter fort

Principal frein à une bonne observance = effets secondairestroubles métaboliques : répartition anormale des graisses, diabète,

hypercholestérolomieCONSEILS : suivi diététique arrêt du tabac

faut-il traiter tôt ����

Traiter tôt ou traiter tard ???

� Coût *

� Effets des traitements sur la

qualité de la vie

� Multiples effets secondaires :

pas tjs réversibles, augmentent au cours

des années, csq à long terme non connues

� Emergence de résistances sous

tt

� Emoussement de l’observance

au fil des années

� Physiopathologie (multiplication

+++ pdt phase asymptomatique)

� Meilleure restauration des

défenses immunitaires

� Meilleure chance d’obtenir une

charge virale indétectable

� Diminution de la transmission

du VIH

CONTREPOUR

* Combivir® (AZT+3TC) : 2700 Frs pour 1 boite de 60 cpés = 1 mois

Les effets secondaires

Traitement précoce :

Oui car le virus se réplique constamment

Mais nombreux effets secondaires = problème de

tolérance à long terme

Actuellement, traitement mis en place tardivement:

Patient symptomatique ou en stade SIDA

lymphocytes T CD4 < 350 / mm3

charge virale > 30 000 copies/ml de plasma

Biologiques :

nb de CD4

Virologiques :

Charge virale (PCR quantitative sur ARN plasmatique)

Génotypage (recherche de mutations sur les gènes codant pour la RT et la protéase)

Suivi d’un traitement antirétroviral

bloquent interaction CD4/gp120 et empêchent le VIH de pénétrer dans les cellules

En début de la phase d'expérimentation

Très peu d'entre eux ont été évalués chez l’homme

Les nouveaux antirétroviraux :

inhibiteurs de fusion

CD4

CCR5

Cible = gp41 (virus)

Cible = CD4 (cellule)

Cible = CCR5 (cellule)

T-20 : injection sous-cutanée, deux fois par jour (forme orale en cours de mise au point)

T-20 prescrit en association avec d'autres antirétroviraux dans les profils suivants:* patient de plus de 16 ans* CD4<100mm3* en situation d'échec ou d'intolérance aux trois autres classes antirétrovirales* pour lesquels il existe au moins un autre médicament antirétroviralpotentiellement efficace.

Les inhibiteurs de fusion

Lamivudine (3TC) = Zeffix®Inhibe la RT du VHBPeu toxiquePb des résistances

Adefovir (ATU)Analogue phosphorylé de l’adénosineActif sur les virus résistants à la lamivudine – Pas de résistance à

l’adéfovir jusqu’à présent

En cours de développement : EntecavirEmtricitabine (FTC)

VHB

VHC

Interféron α = Introna®, Roféron®, Viraferon®, Laroferon®Glycoprotéine produite par lyB et macrophages => stimulation de la réponse immune T cytotoxiqueInjections SC ou IM

Peg-interféron α = Viraferon Peg®

Interféron combiné à du PEG (polyéthylène glycol) => ½ vie = 40h (au lieu de 3.5h) = 1 inj/semInjections SC

Ribavirine = Rebetol® (usage hospitalier)Analogue nucléosidique de la guanosine – action au niveau des ARNmvirauxPar VO

IFN seul – 6 mois = 6% de répondeur

IFN seul – 1 an = 16% de répondeur

IFN + ribavirine – 1 an = 41% de répondeur

PEG-IFN + ribavirine – 1 an = 54% de répondeur

(88% avec certains génotypes comme 2 et 3)

Traitements VHC

Médicaments actifs contre les virus herpes

La famille des herpesviridae humains comprend 8 virus :

• le virus herpes simplex de type 1 (HSV 1), responsable de l’herpes labial• le virus herpes simplex de type 2 (HSV 2), responsable de l’herpes génital• le virus varicelle-zona (VZV), responsable de la varicelle et du zona• le cytomégalovirus (CMV), responsable d’infections congénitales• le virus Epstein-Barr (EBV), responsable de la mononucléose infectieuse• les virus herpes humain de type 6 et 7 (HHV6 et 7), responsables de l’exanthème subit du nourrisson• le virus herpes humain de type 8 (HHV8), associé à la maladie de Kaposi et à des lymphomes

Les recommandations :

très contagieuses

herpes génital = infection sexuellement transmissible

en général bénignes, sauf chez immunodéprimés

latence / réactivations

réactivations symptomatiques ou asymptomatiques

Précautions en terme d’hygiène :

• éviter d’embrasser les enfants (herpes labial) ⇒ risque d’encéphalite

+++ chez les nouveau-nés

• éviter les rapports sexuels (herpes génital)

Les infections herpétiques

Les molécules antiherpétiques et leurs indications

Analogues de nucléosides

Aciclovir = Zovirax® / prodrogue : Valaciclovir = Zelitrex®

Penciclovir / prodrogue : Famciclovir = Oravir®

Ganciclovir = Cymevan® / prodrogue : Valganciclovir = Valcyt®

HSV - VZV

CMV

Analogues de nucléotides

Cidofovir = Vistide®

Analogues de pyrophosphates

Foscarnet = Foscavir®

HSV – VZV - CMV

Analogues de nucléosides

Analogues de nucléotides

Analogues de pyrophosphates

Aciclovir = ZOVIRAX ⇒ infections à herpes (orales ou génitales)et varicelle

Prodrogues : Valaciclovir = ZELITREX (aciclovir)Famciclovir = ORAVIR (penciclovir)

⇒ zonaprophylaxie des réactivations d’herpes génital(meilleure biodisponibilité : 80% versus 20%)

Ganciclovir = CYMEVAN

Prodrogues : Valganciclovir = VALCYT⇒ infections à CMV

Cidofovir = VISTIDE ⇒ rétinites à CMV

Foscarnet = FOSCAVIR ⇒ infections à virus du groupe herpes Cidofovir = VISTIDE résistants aux autres antiviraux

Les molécules antiherpétiques et leurs indications

Le traitement antiviral doit être administré au plus tôt

Toxicité des antiherpétiques :0 pour l’aciclovirtoxicité hématologique du ganciclovirtoxicité rénale pour foscarnet et cidofovir+ céphalées, troubles digestifs

Règles d’utilisation des antiherpétiques

La résistance :traitement arrêté trop tôt ou mal suivi (posologies trop basses) ⇒ risque de reprise de la multiplication du virus

� réapparition des signes cliniques� émergence d’un virus résistant à l’antiviral (mutation de la TK pour HSV et VZV ou de UL97 pour CMV)

= Nécessité d’une bonne observance du traitement(très peu d’alternatives thérapeutiques à l’aciclovir et ces molécules sont beaucoup plus toxiques)

Médicaments actifs contre les virus respiratoires

Syndromes et virus respiratoires

syndrome virus fréquent rare

rhinites Rhinovirus - Coronavirus VRS - parainfluenzae - ADV

rhinopharyngite ADV - virus influenzae Coxsackie virus - Echovirus

otite moyenne aiguë Rhinovirus - VRS

grippe virus influenzae A, B (ou C)

laryngotrachéite virus parainfluenzae 1 ou 2 virus influenzae - VRS - ADV

bronchite aiguë Rhinovirus ADV - virus influenzae - VRS

bronchiolite VRS - virus parainfluenzae 3 virus influenzae - ADV - Rhinovirus

pneumonie virus influenzae - ADV VRS - virus parainfluenzae 3

amantadine = Mantadix® / rimantadine = Roflual®

• mécanisme d’action : amines qui inhibent le canal à proton de la protéine M2 → augmentation du pH de la vacuole d’endocytose → empêche la décapsidation et l’infection cellulaire• ne sont actifs que sur les virus de la grippe de type A (les plus fréquents)• inhibition réversible : l’arrêt prématuré du traitement entraîne la réapparition des symptômes • effets secondaires fréquents, surtout avec l’amantadine (insomnie, nervosité) ; réversibles

Les médicaments actifs sur le virus de la grippe

inhibiteurs de la neuraminidase : zanamivir = Relenza® (spray),oseltamivir = Tamiflu® (VO)

• mécanisme d’action : inhibition de l’action de la NA pour la libération des particules virales néoformées• actifs sur les virus de type A et de type B• adulte et l’enfant de plus de 12 ans• le traitement doit être commencé dans les 48 heures qui suivent l’apparition des symptômes

ribavirine = Virazole® (usage hospitalier)

mécanisme d’action : analogue nucléosidique de la guanosine – action

au niveau des ARNm viraux

aussi actif sur : VHC, adénovirus, virus influenzae A ou B, virus

parainfluenzae, virus des oreillons, virus de la rougeole, fièvre de

Lassa…

réservée aux sujets à risques : bronchiolite à VRS chez l’enfant et

l’adulte immunodéprimé

Les médicaments actifs sur le VRS

Fomiversen = Vitravene® oligonucléotide antisens, contre CMV

Docosanol (alcool) : active sur HSV (action locale, herpes labial)molécule transformée dans la cellule, inhibe fusion entre enveloppe du virus et membrane cellulaire

Imiquimod = Aldara pour papillomatose génitale immunomodulateurStimulation de la synthèse d’IFN et d’interleukines (Il 12)

Cidofovir pour papillomatose laryngée ou génitale

Pléconaril

Lobucavir

Les antiviraux en cours de développement