MEDICAIA ANTIVIRAL

Obstacole ale chimioterapiei antivirale multiplicare exclusiv n interiorul unei celule-gazd medicamentele antivirale sunt citotoxice, interfernd cel mai adesea i cu metabolismul celulelor gazd pe care-l perturb moleculele antivirale sunt active numai asupra virusurilor aflate n faza de replicare, deci nu s-a identificat nc un agent antiviral capabil a eradica infeciile virale latente antiviralele nu au un efect virucid, iar fa de anumite virusuri (herpetice, retrovirusuri) nu sunt active dect n fazele recurente

datorit organizrii morfologice simple, virusurile dezvolt frecvent rezisten

n cazul multor infecii virale (grip, veruci, rujeol, oreion, etc) semnele clinice apar numai dup ce virusurile s-au multiplicat n celulele umane i au produs leziuni

VIRUSURI. GENERALITI -un ADN sau ARN - genomul viral (1) -se reproduc exclusiv prin replicarea genomului propriu -parazii intracelulari obligatori

Virusurile ADN - bicatenare i lineare - dublu helix Virusurile ARN - monocatenare i lineare - virusuri ARN (+) - virusuri ARN (-) - virusuri ARN ambisens

(2) Capsida protecia genomului + legarea specific de receptorii celulei gazd (3) nveli viral sau anvelopa viral

Virusuri ADN bicatenare, lineare, nvelite cu simetrie cubic

Poxviridae

Orthopoxvirus

Variola virus Variola (eradicat)

Vaccinia Virus Vaccinia

Molluscum contagiosum virus Molluscum contagiosum

Herpesviridae Herpesvirus (9 specii)

Hepadnaviridae

Orthohepadnavirus

Virusul Hepatitei B (HVB) (particola Dane) Hepatita B, Hepatita D Virusul hepatitei D (HVD)

Virusuri ADN bicatenare, lineare, nude cu simetrie cubic

Adenoviridae Adenovirusuri (41 de serotipuri umane) pneumonii virale, conjunctivite acute foliculare,

diaree, cistit hemoragic

Virusuri ADN bicatenare, circulare, nude cu simetrie cubic

Papovaviridae Papillomavirus (60 de serotipuri) Veruci (negi)

Vegetaii veneriene Cancer cervical

Virusuri ADN monocat., lineare, nude, simetrie cubic, polaritate ambisens (+ sau -)

Parvoviridae

Erythrovirus

Parvovirus B19 Eritemul infecios (a 5-a boal a copilriei)

Virusuri ARN

Retroviridae

Picornaviridae

Rhabdoviridae

Filoviridae

Paramyxoviridae

Orthomyxoviridae

Arbovirusuri

- Arenaviridae

- Bunyaviridae

Virusul imunodeficienei umane (HIV-1 i 2) Poliovirus 1-3 (A-C)

Virusul hepatitei A (HAV)

Virusul rabiei

Filovirusuri

Virusuri paragripale 1-4

Virusul rujeolic

Virusul urlian

Virusul respirator sinciial Virusuri gripale A-C

Virusul Lassa

Hantavirus

SIDA

Poliomelita

Hepatita A

Rabia

Febra hemoragic (Ebola, Marburg) Infecii respiratorii Rujeola (pojar)

Oreion (parotidita epidemic)

Infecii respiratorii Gripa

Febr hemoragic

Ciclul de replicare viral

-ataarea,

-penetrarea cu sau fr decapsidare

-replicarea viral i sinteza proteic

-asamblarea, maturarea i eliberarea noilor virusuri

Principii ale sintezei de analogi nucleozidici cu aciune antiviral

Acizii nucleici nucleotide (nucleozide fosforilate)

Nucleozid = baze azotate purinice (A, G) sau pirimidinice (C, T, U)

+ oz (1-5) riboza (ARN) sau dezoxiriboza (ADN)

HN

N

O

O

CH3

H

HN

N

O

OH

HN

N

NH2

OH

Timina Uracil Citozina

Baze purinice

Baze pirimidiniceN

N

NH2

N

N

H

HN

N

O

H2NN

N

HH

Adenina Guanina

HN

N

O

H2NN

N

H

G

O

R OH

CH2OH

1'2' 3'

4'

5'

riboza R = OH2'desoxi-riboza R = H

baza azotata

oza

Nucleozida

kinaze

CH2OP OH

O

O

5'CH2OP OP

O

O

O

O

OH5'

CH2OP OP

O

O

O

O

OP

O

O

OH5'

monofosfat (MP) difosfat (DP) trifosfat (TP) - forma activa

Nucleotide

C P P P

OH

polimeraza

5'

3'OH

C

T

G

T

A

A

C

C

HO P O P OH

O

O

O

O

PPi (acid pirofosforic) =

-PPi

Elongare

5'

3'HO

C

T

G

T

A

A

C

C

3'

5'

3'

5'

T P P P

OH

T P P P

OH

5'

3'

G P P P

OH

5'

3'

5' - 3

'

Anti-sens

Formarea catenelor acizilor nucleici

Polimerazele

- leag nucleotidele (5-3)

- leag bazele azotate de pe cele dou catene

Analogi nucleozidici

-modificarea bazelor

-modificarea ozelor

-ambele

Terminator de lan

CLASIFICAREA SUBSTANELOR ANTIVIRALE 1. Compui utilizai n terapia infeciilor respiratorii virale Inhibitori ai decapsidrii Inhibitori de neuraminidaze - analogi ai acidului sialic Inhibitori ai biosintezei ADN-ului i ARN-ului viral - analogi non-nucleozidici Inhibitori ai proteinelor de fuziune viral - anticorpi monoclonali umani 2. Compui activi pe herpesvirusuri Inhibitori ai biosintezei ADN-ului viral Analogi nucleozidici ai bazelor purinice i pirimidinice Analogi non-nucleozidici Compui antiherpetici cu mecanisme variate de aciune

Oligonucleotide anti-sens - fomivirsen 3. Compui utilizai n terapia hepatitelor B i C Inhibitori ai biosintezei ADN-ului i ARN-ului viral (analogi nucleozidici i non-nucleozidici) Imunomodulatoare Interferoni 4. Compui anti-retrovirali Inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei (NRTI) Inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei (NNRTI) Inhibitori ai proteazei HIV Inhibitori ai fuziunii virale - enfuvirtide

CHIMIOTERAPICE UTILIZATE N TERAPIA INFECIILOR RESPIRATORII VIRALE

virusuri ADN Adenovirusuri - boala acut respiratorie (BAR), pneumonii virale, conjunctivita folicular, keratoconjunctivita epidemic, febra acut faringo-conjunctival

virusuri ARN Orthomyxovirusuri - Virusurile gripale A-C Paramyxovirusuri - Virusurile paragripale 1-4 Virusul respirator sinciial (VRS) Picornavirusuri - Rinovirusurile - (rinite). Coronavirusuri (2003) - SARS-coronavirus Sindromul respirator acut sever

- derivai de adamantan amantadina, rimantadina - analogi ai acidului sialic (inhibitori ai neuraminidazei) zanamivir, oseltamivir - compui varia ribavirin, pleconaril, anticorpi monoclonali umani

Derivai de adamantan

R

R = -NH2

R = CH CH3

NH2

Amantadina

RimantadinaADAMANTAN = TRICICLODECAN

R = amino primar (direct sau prin caten alifatic)

R = -C-C-NH2 lipofilie > amantadina

-non-absorbabil oral -activ pe virusurile herpes simplex (HSV-1) - tratament local al herpesului cornean i labial -unguent 1% n specialitatea VIRU-MERZ

R = -NHCO-R - rest acilant voluminos - Tromantadina

NH C CH2OCH2CH2N(CH3)2

O

Tromantadina

-blocheaz penetarea virusurilor gripale,

-Blocheaz decapsidarea viral

canale ionice - fuziunea anvelopei virale cu membrana celulei gazd

Penetrare n celula gazd

CLORHIDRAT DE AMANTADIN. AMANTADINE HYDROCHLORIDE (DCI)

NH3+Cl

-

1964/1976 - inhibitor specific al virusului gripal de tip A

Indicaii. Mod de administrare. Posologie Infecia gripal de tip A

curativ aduli - 2x100 mg/zi, 5 zile copii mai mari de 1 an (max 150 mg/zi) profilactic doze curative - nu substituie vaccinarea anual

Boala Parkinson 200-300 mg/zi Oboseala datorat sclerozei multiple Sindromul Creutzfeld-Jacobs Reacii adverse. Contraindicaii Tulburri neurologice Tulburri gastro-intestinale Contraindicaii -insuficien renal -femei nsrcinate datorit potenialului teratogen.

VIREGYT-K (Egis, Ungaria) capsule a 100 mg SYMMETREL (SUA ) comp film a 100 mg, sirop 50mg/ml

CLORHIDRAT DE RIMANTADIN. RIMANTADINE HYDROCHLORIDE (DCI)

CH

CH3

NH3+Cl

-

-terapia infeciei gripale de tip A -100 mg de 2 ori/zi (aduli), 7 zile -5 mg/kg corp/zi (copii cu vrsta cuprins ntre 1-10 ani), max. 150 mg/zi -profilaxia infeciei gripale de tip A

FLUMADINE (Forest Pharm, SUA) comprimate a 100 mg, sirop a 50 mg/5 ml

Analogi ai acidului sialic. Inhibitori de neuraminidaze

O

COOH

OH

HO

HO

HO

OH

NH

C

O

H3C

acid sialic - N-acetil-neuraminic, NANA

Virus gripal (A, B) - Glicoproteine de suprafa

- hemaglutininele (HA)

- neuraminidazele (NA) Rspuns imun

Formare de anticorpi

Hemaglutinina -Penetrare - agare de acidul sialic (receptori celulari)

Neuraminidazele - agregarea i eliberarea virionilor maturi

Inhibitorii de neuraminidaze - blocheaz accesul NA la acidul sialic

Relaii structur chimic aciune antiviral

O

COOH

OR

HO

HO

HO

OH

NH

C

O

H3C

1 2

34

5

67

8

9

(1a) Acid sialic (R=H)(1b) Acid sialic conjugat (R= oza)

98

7

6

5

4

3

21

O+ COOH

HO

HO

HO

OH

NH

C

O

H3C

98

7

6

5

4

3

2

1O

COOH

HO

HO

HO

OH

NH

C

O

H3C

6

54

32

1

COOH

H2N

O

NH

C

O

H3C

R9

8

7

6

5

4

3

2

1O

COOH

R

HO

HO

OH

NH

C

O

H3C

(2) cation oxoniu (stare de tranzitie) (3) Neu5Ac2en, DANA

(4) R = -NH2

(5) R = HN CNH2

NHZanamivir

6

54

32

1

COOH

H2N

O

NH

C

O

H3C

CHCH2

CH2

H3C

H3C

Oseltamivir

Generatia a 2-a

n receptorii membranari

Glicoconjugat al ac. sialic (1b)

acid sialic (1a) cation oxoniu

neuraminidaze

Compui ce mimeaz strile de tranziie

Relaii structur chimic aciune antiviral

-Esenial - ciclul de baz -legarea n mod optim de enzim - COOH - poziia 2 (zanamivir), respectiv 1 (analogi carbociclici) + N-acetil-amino din poziia 5 a ciclului dehidropiranic, respectiv poziia 4 a 1,2-ciclohexenei -nlocuirea izoster a ciclului dehidropiranic cu nucleul ciclohexenic -nlocuirea gruprii HO din vecintatea gruprii acetamido cu grupri bazice -analogi carbociclici - mutarea dublei legturi din poziia 1-2 n poziia 2-3 -nlocuirea restului glicerolic cu o caten alchil-oxi (eter) -caten alchilic linear - caten propil -ramificarea n poz. a -ramificaie simetric + 5 atomi de carbon (3-pentil) Oseltamivir carboxilat -esterificarea gruprii acide - pro-medicamente

COOC2H5

H2N

O

NH

C

O

H3C

CHCH2

CH2

H3C

H3C1

23

45

6

OCOOH

HN

HO

HO

OH

NH

C

O

H3C

CHN NH2

1

2

3

4

5

6

7

89

ZANAMIVIR

-Biodisponibilitate oral redus (5%) - AEROSOLI -Acumulare - 15% tract respirator inferior 80% oro-faringian -T1/2 - 2,5-5,1 ore -tratamentul infeciilor gripale A i B - aduli + copii >7 ani -Aerosoli - 10 mg la 12 ore, timp de 5 zile -NU profilaxie -Contraind. - boli cronice obstructive respiratorii i n astm bronic -RELENZA ROTADISK

OSELTAMIVIR. OSELTAMIVIR FOSFAT (DCI)

H3PO4

-pro-medicament (ester) + Sare 1:1 (acid fosforic) -Absorbie oral rapid, neinfluenat de alimente -T1/2 - 1-3 ore (oseltamivir), 6-10 ore (carboxilat) -tratamentul infeciilor gripale A i B, aduli i copii > 1 an, 5 zile -Profilactic - aduli i copii > 13 ani, fr a substitui vaccinarea 7 zile, 75 mg la 12 ore (contaci direci), 75 mg/zi (cei din zone cu risc) -TAMIFLU (Hoffman la Roche, SUA) capsule a 75 mg, suspensie de uz oral a 12 mg/ml.

COMPUI VARIA

RIBAVIRIN (DCI) N

NN

CH2N

O

O

H

OH

H

CH2HO

HO

analog nucleozidic purinic, derivat al guanozinei D-ribofuranozil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida

Mecanism de aciune

IMP

XMP

GMP

GDP

GTP

ADN viral

ARN viral

ARN-m viral

Ribavirin Ribavirin-MP Ribavirin-DP Ribavirin-TP

IMP-dehidrogenaza

ARN-transcriptaza (polimeraza)

ARN viraltraductie

ARN viral

Celula-gazda

Virus

Spectru de activitate -in vitro - spectru larg de aciune -virusuri ADN (HSV-1, HSV-2, CMV) -majoritatea virusurilor ARN

-virusurile gripale, paragripale (virusul respirator sinciial) -flavivirusuri (virusul hepatitei C)

Indicai terapeutice

-broniolite i pneumonii produse de virusul respirator sinciial (RSV)

-hepatit cronic de tip C + interferon-a

-febra Lassa i febra hemoragic cu sindrom renal (IV)

- infeciilor gripale i paragripale la pacieni imunocompromii

Mod de administrare. Posologie -infecii grave cu RSV la copii inhalaii, aerosoli 20 mg/ml, 12-18 ore/zi, 3-6 zile -hepatit cronic C oral, 400-600 de mg ribavirin la 12 ore, 12-48 de sptmni.

Reacii adverse. Contraindicaii -aerosoli - conjunctivite iritative, wheezing tranzitoriu, deteriorri reversibile ale funciilor pulmonare -anemie hemolitic, supresie medular, dureri de cap, insomnii, depresii (oral, iv) -efecte teratogene i embriotoxice

REBETOL capsule a 200 mg, soluie de uz oral 40mg/ml RIBAVIRIN soluie pentru aerosoli 20 mg/ml, pulbere liofilizat uz intravenos