antiplaquetarios pablo garcía merletti cardiólogo universitario prof. adjunto farmacología usal...
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AntiplaquetariosAntiplaquetarios
Pablo García MerlettiPablo García MerlettiCardiólogo UniversitarioCardiólogo Universitario
Prof. Adjunto Farmacología USALProf. Adjunto Farmacología USAL
Prof. Asociado Farmacología CEMICProf. Asociado Farmacología CEMIC
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SumarioSumario
Papel de la plaquetaPapel de la plaqueta
Terapias antiplaquetariasTerapias antiplaquetarias
Tratamiento basado en evidenciasTratamiento basado en evidencias
SumarioSumario
La trombosis involucra 4 vias basicasLa trombosis involucra 4 vias basicas-activacion y agregacion plaq-activacion y agregacion plaq-factores de coag: fibrina-factores de coag: fibrina-inflamacion-inflamacion-fibrinolisis-fibrinolisis
El endotelio es esencial en la El endotelio es esencial en la preservacion de la homeostasis preservacion de la homeostasis vascular y hemostasiavascular y hemostasia
SumarioSumario
Homeostasis vascular: mantener Homeostasis vascular: mantener fluidez de sangre + integridad fluidez de sangre + integridad vascularvascular
NO + prostaciclina Inhibidores plaquetarios potentes
Disfuncion endotelialDisfuncion endotelial
VasoconstriccionVasoconstriccion
Adhesion plaquetariaAdhesion plaquetaria
Formacion de fibrinaFormacion de fibrina
Liberacion de factores de crecimiento Liberacion de factores de crecimiento plaquetario: hiperplasia intimalplaquetario: hiperplasia intimal
PlaquetasPlaquetas
Estructuras vasculares expuestas: Estructuras vasculares expuestas: inducen agregacion plaquetaria y inducen agregacion plaquetaria y trombosistrombosis
Agonistas plaquetarios: trombina, Agonistas plaquetarios: trombina, adrenalina circulante, difosfato de adrenalina circulante, difosfato de adenosina, matriz vascular.adenosina, matriz vascular.
Agonista: (+) liberacion de calcio del Agonista: (+) liberacion de calcio del sistema de tubulos densossistema de tubulos densos
PlaquetasPlaquetas
Genera contraccion de las plaquetas: Genera contraccion de las plaquetas: liberacion del contenido de los liberacion del contenido de los granulos plaquetarios.granulos plaquetarios.
Araquidonato: se convierte en Araquidonato: se convierte en Tromboxano A2(CO/TXsint)Tromboxano A2(CO/TXsint)
TX A2: agregacion TX A2: agregacion plaquetaria+vasoconstriccionplaquetaria+vasoconstriccion
PlaquetasPlaquetas
A)Adhesion y activacion plaquetariaA)Adhesion y activacion plaquetaria
B)Dispersion de las plaquetas sobre B)Dispersion de las plaquetas sobre superficiesuperficie
C)Agregacion de plaquetasC)Agregacion de plaquetas
PlaquetasPlaquetas
La funcion plaquetaria depende de La funcion plaquetaria depende de su capacidad de adhesionsu capacidad de adhesion
La mayoria de glicoproteinas de La mayoria de glicoproteinas de superficie son receptores de superficie son receptores de proteinas de adhesionproteinas de adhesion
Las glicoproteinas mas abundantes Las glicoproteinas mas abundantes pertenecen a la familia de integrinaspertenecen a la familia de integrinas
PlaquetasPlaquetas
En las plaquetas activadas, la GP IIbIIIa En las plaquetas activadas, la GP IIbIIIa funciona como receptor para fibrinogeno, funciona como receptor para fibrinogeno, fibronectina, Factor de VW, vitronectina y fibronectina, Factor de VW, vitronectina y trombospondinatrombospondina
La trombina es un agonista muy La trombina es un agonista muy importante para el reclutamiento de importante para el reclutamiento de plaquetas.plaquetas.
La trombina es una enzima critica en la La trombina es una enzima critica en la formacion temprana del trombo, convierte formacion temprana del trombo, convierte fibrinogeno en fibrina insolublefibrinogeno en fibrina insoluble
Adhesión y activación plaquetariaAdhesión y activación plaquetaria
Ruptura espontánea o inducida de placaRuptura espontánea o inducida de placa
Interacción de receptores de membrana con Interacción de receptores de membrana con ligandos de pared lesionadaligandos de pared lesionada
Componentes de matríz extracelularComponentes de matríz extracelular
Baja velocidad de desplazamiento=colágenoBaja velocidad de desplazamiento=colágeno
FvW y colágeno:agonistas primariosFvW y colágeno:agonistas primarios
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Agregación plaquetariaAgregación plaquetaria
Regulada en su vía final por la activación Regulada en su vía final por la activación de un receptor plaquetario denominado de un receptor plaquetario denominado GPIIbIIIaGPIIbIIIa
Proteína más abundante en superficie Proteína más abundante en superficie plaquetariaplaquetaria
Interacción más relevante:FibrinógenoInteracción más relevante:Fibrinógeno
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AntiplaquetariosAntiplaquetarios
Inhibidores de ciclooxigenasa plaquetariaInhibidores de ciclooxigenasa plaquetaria
Antagonistas del receptor de ADPAntagonistas del receptor de ADP
Inhibidores de Glicoproteína IIb IIIaInhibidores de Glicoproteína IIb IIIa
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AspirinaAspirina Acetilación irreversible de ciclooxigenasa(conversion de Acetilación irreversible de ciclooxigenasa(conversion de
AA en PGH2)AA en PGH2)
Menor producción TXA2Menor producción TXA2
Inhibición plaquetaria se prolonga durante toda la vida Inhibición plaquetaria se prolonga durante toda la vida de la plaqueta(defecto permanente de la funcion de la plaqueta(defecto permanente de la funcion plaquetaria).Las celulas anucleadas no resintetizan la plaquetaria).Las celulas anucleadas no resintetizan la enzima. El 10% del pool de plaquetas repuesto cada diaenzima. El 10% del pool de plaquetas repuesto cada dia
No inhibe la agregación en respuesta a estímulos como No inhibe la agregación en respuesta a estímulos como ADP, Trombina y ColágenoADP, Trombina y Colágeno
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AspirinaAspirina
50 veces mas potente para inhibir COX-1 que 50 veces mas potente para inhibir COX-1 que COX-2COX-2
La (-) de los procesos dependientes de COX-2 La (-) de los procesos dependientes de COX-2 requiere dosis mayores de aspirinarequiere dosis mayores de aspirina
Las plaquetas y el endotelio procesan la PGH2 Las plaquetas y el endotelio procesan la PGH2 para producir respectivamente TXA2 y para producir respectivamente TXA2 y PGI2(efectos opuestos)PGI2(efectos opuestos)
El TXA2 es producido principalmente por COX-1El TXA2 es producido principalmente por COX-1 La PGI2 puede ser sintetizada por COX-1 y COX-La PGI2 puede ser sintetizada por COX-1 y COX-
2(poco sensible a dosis antiag de aspirina)2(poco sensible a dosis antiag de aspirina)
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AspirinaAspirina
Inhibición de la síntesis de IL-6 en los leucocitosInhibición de la síntesis de IL-6 en los leucocitos
Reducción de la actividad de los inhibidores de Reducción de la actividad de los inhibidores de ON sintetasa endotelialON sintetasa endotelial
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AspirinaAspirina
Dosis altas:efectos por inhibición de COX Dosis altas:efectos por inhibición de COX endotelial(isoforma COX-2)endotelial(isoforma COX-2)
Eventos no deseados en poblaciones complejasEventos no deseados en poblaciones complejas
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AspirinaAspirina
FarmacocinéticaFarmacocinética --Absorción con cinética de orden 1Absorción con cinética de orden 1 --Rápida hidrólisis a salicilato en plasma, hígado, Rápida hidrólisis a salicilato en plasma, hígado, eritrocitos y pulmoneseritrocitos y pulmones -Alta -Alta ligadura a PPligadura a PP --Excreción renalExcreción renal --Conc plasm pico: 30 min postingestaConc plasm pico: 30 min postingesta --Inh de funcion plaq evidente en 1 horaInh de funcion plaq evidente en 1 hora --COX-1 acetilada en circulacion COX-1 acetilada en circulacion presistemica:efecto indep de BD presistemica:efecto indep de BD
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TienopiridinasTienopiridinas
Inhibidores del ADP plaquetarioInhibidores del ADP plaquetario El ADP es un agonista de la funcion El ADP es un agonista de la funcion
plaquetaria secretado por los granulos de plaquetaria secretado por los granulos de las plaquetas activadas y vasos dañados.las plaquetas activadas y vasos dañados.
Se une con receptor especifico de Se une con receptor especifico de membrana plaquetariamembrana plaquetaria
Cambio estructural en la plaqueta(discoide Cambio estructural en la plaqueta(discoide a espiculada)a espiculada)
Se activa receptor GPIIb-IIIaSe activa receptor GPIIb-IIIa
TienopiridinasTienopiridinas
Causan (-) irreversible de agregacion Causan (-) irreversible de agregacion plaquetaria bloqueando receptor de plaquetaria bloqueando receptor de adenosina 5-difosfatoadenosina 5-difosfato
Clopidogrel: modula tambien la Clopidogrel: modula tambien la inflamacion vascular mediante inflamacion vascular mediante disminucion de la produccion del ligando disminucion de la produccion del ligando de CD4 y de P-selectina(mediadores de la de CD4 y de P-selectina(mediadores de la interaccion entre plaquetas y leucocitos interaccion entre plaquetas y leucocitos sobre endotelio) sobre endotelio)
Inhibidores GPIIbIIIaInhibidores GPIIbIIIa
AbciximabAbciximab-anticuerpo monoclonal-anticuerpo monoclonal-vida ½ unida a plaq: larga-vida ½ unida a plaq: larga-vida ½ plasmatica: breve-vida ½ plasmatica: breve-no ajuste en IR-no ajuste en IR-reduccion de generacion de -reduccion de generacion de
trombinatrombina -reversion de efecto con -reversion de efecto con plaquetasplaquetas -no especificidad IIbIIIa-no especificidad IIbIIIa
-induccion de rta -induccion de rta inmunitaria inmunitaria
Inhibidores GPIIbIIIaInhibidores GPIIbIIIa
Tirofiban/EptifibatideTirofiban/Eptifibatide-moleculas pequeñas-moleculas pequeñas-vida ½ unida a plaq: breve-vida ½ unida a plaq: breve-vida ½ plasmatica: horas-vida ½ plasmatica: horas-ajuste en IR-ajuste en IR-especificidad IIbIIIa-especificidad IIbIIIa --
no hay reversibilidad de efecto con plaqno hay reversibilidad de efecto con plaq