Consideraciones farmacológicas de los antiparasitarios externos en Medicina Veterinaria

Carlos Errecalde

Farmacología, FAV, UNRC

2008

Ectoparásitos

• Pulgas• Garrapatas• Acaros• Piojos• Moscas

...... eficacia ???

capacidad de eliminar parásitos sobre el animal

- concepto de toxicidad selectiva

- efectos agudos en parásitos / mamíferos.

- toxico - cinética / dinamia

impedir la reinfestación- efectos sobre formas inmaduras

- remanencia sobre el animal / repelencia

1 X concentración en sedimento lago

50.000 X organismos pequeños

100.000 X organismos mayores y predadores

Biomagnificación

...... eficacia ??? / evolución

Toxicidad selectiva Efectos agudos en parásitos / mamíferos: DL50

Toxicidad crónica Residuos

Impacto ambiental

Estabilidad

Tóxico-cinética: modo de ingresoTóxico-cinética: modo de ingreso

IngestiónIngestión

InhalaciónInhalación

ContactoContacto

Baños de aspersión e inmersión, Tópica, (aerosol, etc), Pour-on, Spot-on, collares

Collares, Ear tags, Aditivos alimentarios / comprimidos, Bolos ruminales, Inyectables

Metabolismo primario (modifica actividad biológica)o Esterasas / hidrolasaso Glutathion S-transferasas (STGs)o Oxidación (OFM) activa / inactiva

POB (piperonil butóxido)

Metabolismo secundario (incrementa polaridad)o Conjugación

Excreción (Tubos Malpighi; intestino, etc)

tóxico- cinética: metabolismo....

farmacodinamia ?.... neurotóxicos

canal Na+ - DDT, piretroides

canal Cl- regulado por glutamato / gaba:

- lactonas macrocíclicas / fipronil

octopamina: - formamidinas

gaba: - ciclodienos-lindane, fenilpirazoles, terpenos

acetilcolina: - cloronicotínicos

- AChe: organofosforados / carbamatos, terpenos?

recursos.....? insecticidas• Inorgánicos arsenicales / azufrados

• Orgánicos neurotóxicos

• 3ra. generación endócrino- estructurales

Organoclorados / fosforados

Carbamatos

Formamidinas

Piretroides

Lactonas macrocíclicas

Neonicotínicos

Fenilpirazoles

Semicacarbazonas

Organoclorados

Difenil alifáticos: DDT

Ciclodienos: aldrin, dieldrin

Hexaclorociclohexanos (HCH): lindane

•Inhiben ATPasa; interfere Na+ y K+ permeabilidad

• Interfieren calmodulin-dependiente Ca++ transporte

• Ciclodienos son antagonistas del GABA

Organoclorados

Liposolubles

Rápida absorción

Metabolización hepática

Acumulados en tej. adiposo, cerebro, riñón

Eliminación lenta

- vida media biológica extensa

- persistencia en el ambiente

- biomagnificación

Interferencia endócrina y reproductiva disruptor endócrino

Reducción de la espermatogésis y motilidad espermática, infertilidad

y abortos.

Carcinogénicos en animales

“Phos”, “fos”, “thio”Esteres ó amidas del ácido fosfóricoLiposolubles absorción distintas víasVariadas formulaciones: baños, collars, spot on , etcActúan por contacto, ingestión e inhalaciónInsecticidas - acaricidas, escasa residualidad Se combinan con POB, excepto “thio” transformados en “oxo”•Bajo índice terapéutico: no aplicar en felinos.

Organofosforados

fenthionfenitrotionmalathionphoximtetraclorvinfos (rabón, gardona)triclorfon (metrifonato)ronnel

ORGANOFOSFORADOS

.

azametifos (alfacron)coumaphoscytioatoclorfenvinfos (supona)clorpirifosdiazinon (dimpilato)diclorvós (ddpv, vapona)ethion

Metabolismo de malathión

Activación en insectos

Detoxicación en mamíferos

H

O

P450, O2

Esterasas, H2O

Malathion

Carbamatos.....

ésteres del ácido carbámico, liposolubles. activos por contacto e ingestión absorción rápida por todas las vías metabolismo común en todas las especies metabolismo rápido, sin acción residual biodegradables en el ambiente

Propoxur Carbaryl ó sevin

Intoxicación con OP’s / carbamatos

Síntomas rápidos según el agente, dosis, vía de exposición.

muscarínicos: broncoconstricción, de secreciones, bradicardia, vómitos, diarrea

nicotínicos: fasciculaciones, parálisis de diafragma, taquicardia, PA

centrales: respiratoria / circulatoria,

convulsiones.

Terapéutica intoxicación con OPs

Atropina

2-PAM /pralidoxima obidoxima: Complejo con la enzima fosforilada reactiva la enzima

Decontaminación Convulsiones: diazepam

ANTIDOTANTIDOTOOSS

TOXICTOXICOO

Piretrinas insecticidas naturales de Chrysanthemum.

Piretroides son ésteres sintéticos muy liposolubles

Baja toxicidad aguda (excepto abejas / peces) y bajo impacto ambiental

Pronto metabolizados y excretados, sinérgicos con POB

Insecticidas – acaricidas, activos por contacto, poder de volteo, repelentes

Mecanismo similar a DDT (canal Na+, ATPasa, GABA)

Piretrinas y piretroides

Piretroides

Tipo I: no -cyano causan inquietud, postración y parálisis (T syndrome)

Breve acción residualRápido efecto volteoCorrelación negativa con T° Sinergismo con POBEj: aletrina, resmetrina

Tipo II: -cyano producen convulsiones (CS syndrome)

Extensa residualidadLento efecto volteoMas efectivos Correlación positiva

con T°Sinergismo con POBEj: permetrina,

cyflutrin cipermetrina.

Amitraz

Formamidina

Base débil liposoluble, rápidamente metabolizado (2-metil formamidina) y eliminado. Octopamina Acaricida

Toxicocinética

• Rápida absorción oral y percutánea

* Hidrólisis en ambiente gástrico ---> metabolito más tóxico

* Cmax: 1,5-6 h

* Lenta y progresiva liberación del p.a.

del soporte iinerte• Persistencia en el tracto GI

• Lenta eliminación renal (90%)---> t1/2: 12 h

• Escasa eliminación biliar (10%)

Absorción Distribución - eliminación

órgano blanco

Eliminación renal lenta t ½: 12 h

hígado

TGI hidrólisis: liberación del p.a. de soporte inerte: Cmax 1.5-6 h

libre

depósito unido

Oral: collar

Percutánea(collar, baño)

SN

Toxicidad aguda diferencial

DL50 oral caninos 100 mg/kg

Causas de toxicidad:

- ingesta de collares (90%)- baños (10%)- gatos: collares para perros (abs percutánea)

Amitraz

Toxicidad

Depresión SNC, ataxia, temblores, Hipotermia, bradicardia, hipovolemia Hipomotilidad GI Signos reversibles Felinos, más susceptibles

Fibra presináptica

Fibra postsináptica

NOR 2-AR

-AR

ESTIMULO

amitraz 2-agonista

INHIBICIÓN

MECANISMO TOXICOLOGICO

• Atipamezol 0.2 mg/ kg IMmejora los síntomas en 15-30’. recuperación total en 24 hs.

• Yohmbina 0.1 mg/kg x osrecuperación lenta, requiere

repetir la dosis

2 - antagonista

Terapia

Cloronicotínicos: imidacloprid y nytempyran

Imidacloprid

Como spot on (9.1%) controla pulgas en perros y gatos. Repartir la dosis; el agua afecta la eficaciaEn caninos, asociado a piretroides

Margen de seguridad: poco tóxico para mamíferos:

en insectos logra altas concentraciones en receptores nicotínicos respecto a mamíferos, y es selectivo por los receptores de insectos

Signos comunes:

– Oral: salivación / vómitos ocasionales, minutos pos aplicación. úlceras bucales

– Dermal: hipersensibilidad (enrojecimiento, prurito, alopecia), minutos a horas pos aplicación.

Dosis terapéutica dermal Dogs: 8- 72.8 cats: 8.8 / 40.4

mg/kg

Nytempyran aplicado oral para control de pulgas

Farmacocinética de imidacloprid

Absorción Oral –rápida y casi completamente, Dermal – minima ó no absorción

sistémica

Distribución – capas lipídicas de la piel, lipofílico

Metabolismo: degradación a ácido 6-cloronicotinico

Eliminación Oral - orina y heces; 96% del compuesto original excretado en

48 hs

Fenilpyrazoles: fipronil

IS= 100 irritante ojos y piel signos: excitabilidad, convulsiones daños en hígado, riñón, tiroides y ap. reproductor muy tóxico para invertebrados, aves, peces y abejas

Lactonas Lactonas macrocíclicasmacrocíclicas

Avermectinaso ivermectinao abamectina / B1ao doramectinao eprinomectinao selamectina

Milbemicinaso moxidectino milbemicin-oxima

MembranaMembranaplasmáticaplasmática

ExtracelularExtracelular

IntracelularIntracelular

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-Cl-

avermectinaGlutamato

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-Cl-

parálisisparálisis

Canal Cl- controlado GABA / glutamato

Ivermectina en Collies ?Ivermectina en Collies ?

o Seguro?

o Antihelmíntico dosis 200 g/kg

o No utilizar en dosis elevadas en collies ni en cruzas con collies

o depresión glicoproteina P

o antídotos: pentilentetrazol,bicuculina, picrotoxina

Selamectina

• Spot on• Pulgas, garrapatas,

sarna sarcóptica, otodéctica

• Heartworm microfilaria

• Nematodes in gatos

Semicarbazonas: metaflumizone

Na

Sistema endócrino de insectos

cerebro

Corpus allatum

Bursicona

ecdisona, 20 OH E ecdisona

H. de la eclosion

g. protoráxica

JHCordon neural

SNC Cerebro

Cordon nervioso ventralganglios

SNC Cerebro

Cordon nervioso ventralganglios

Glándulas endócrinasCerebralesCorpus allatumCorpus cardiacumProtoracica

Glándulas endócrinasCerebralesCorpus allatumCorpus cardiacumProtoracica

pp. 67-75

Hormona juvenil (JH)

- sesquiterpeno (esqueleto de C15) neurohormona – sintetizada por Corpora allatum– promueve la retención del estado larval, gonadotrofina

Niveles fisiológicos de JH

Metoprene

Piriproxifen

Fenoxicarb

Cerebro Brain hormoneG. Protoráxica Ecdysone ApolysisCorpus allatum JHBrain H eclosion EcdysisCordon neural Bursicona Expansión & esclerotización

Cerebro Brain hormoneG. Protoráxica Ecdysone ApolysisCorpus allatum JHBrain H eclosion EcdysisCordon neural Bursicona Expansión & esclerotización

Muda ó ecdysis

Cutícula madura

Apolysis

Ecdysis

Tanning: expansión, esclerotización

Exoesqueleto (proteínas, quitina, cera)

Epicutícula, ceraExocutículaEndocutículaEpidermisMembrana basal

Estructura del tegumento de artrópodos

Insecticidas que afectan el tegumento (IDIs)

Benzoilureas - diflubenzuron

- lufenuron

- fluazuron

• Triazinas - ciromazina

resistencia ..?

respuesta biológica evolutiva

común en todos los seres vivos

ineludible

dinámico en el tiempo

factores

GRACIAS POR SU ATENCIÓN !!!!

Gracias por su atención !!!!!