Lucrare de cursTema: Antimetaboliti. Polimorfismul si proprietatile substantelor medicamentoase

Chisinau 2015

Algoritm 1. Antimetaboliti . Generalitati. Derivatii purinei, pirimidinei, acidului folic. 2. Polimorfismul si proprietatile substantelor medicamentoase.3. Medicamente moderne.

1. ANTIMETABOLITI

Antagoniti ai acidului folic, dintre care cele mai multe este metotrexat,ocupa un loc aparte printre medicamente impotriva cancerului: ei au ajutat pentru a obine primul complet, dei remisii pe termen scurt n leucemie i a fost capabil s vindece prima dat o tumoare solid - coriocarcinom (Hertz (Farber et al, 1948). , 1963).Aceste succese au servit ca un impuls puternic pentru dezvoltarea n continuare a chimioterapie.Interesul n antagoniti de acid folic a crescut i mai mult pentru a atinge doze mari de chimioterapie n combinaie cu acid folinic reduce toxicitatea medicamentului.Din cauza acestui spectru extins de activitate antitumoral a metotrexat;Acum este administrat, de exemplu, un sarcom osteogenic, un preparat n care dozele unitare nu sunt operate. Cnd a devenit clar c, n plus fa de metotrexat inhib direct dihidrofolat reductaz enzime sintez a purinelor i timidilat sintetazei, co-enzime care sunt reduse de acid folic a fost lansat de cutare antagonisti ai acidului folic inhiba selectiv aceste enzime (Fig. 52,5).Prin nlocuirea atomi de N-5, N-8 i N-10 i de modificare a lanurilor laterale ale metotrexat molecule reuit sintetizarea droguri pstrat capacitatea sa inerent de a forma n interiorul poliglutamat rezistent celular, dar penetrarea mai bine n tumoare (Messmann i Allegra, 2001): reksed-Raalte , inhibitor timidilat sintetazei;lometreksol, inhibitor al sintezei purinei, pemetrexed i combinnd mecanismul de aciune (Calvete colab, 1994;. Beardsley i colab, 1986;. Chen et al., 1999). Metotrexatul are nu numai un efect citotoxic, dar de asemenea, inhiba imunitatea celular, n consecin, folosite cu succes ca un agent imunosupresor in psoriazis (McDonald, 1981; capitolul 65.), Precum i transplantul de alogref de maduva osoasa de organe, dermatomiozita, artrita reumatoida, granulomatoza Wegener, i boala Crohn (Messmann i Allegra, 2001;. Feagan colab, 1995, Ch 53.). Dependena structural i funcional.Acidul folic - o vitamina B, care sunt formate din folat redus (derivat TG FC) servind purttori de grupri una-carbon n sinteza precursorilor de acid nucleic - dTMP i purine.Funciile de acid folic i aplicarea acesteia sunt descrise n detaliu n Sec.54.Antagoniti de acid folic inhiba dihidrofolat reductaza n principal (Fig. 52.5).Acest lucru reduce inventarul de folati reduse necesare pentru sinteza de dTMP i purine i cauza acumularea Lie-polyglutamate acidului digidrofo, care, mpreun cu poliglutamat metotrexat inhiba direct folat enzimele dependente sintez recuperate de purine i timidilat sintetazei (Fig 52,5.);rezultnd n moartea celular (Allegra et al, 1986, 1987b;. Mes-smann i Allegra, 2001).Preparate preparate cu diferite tipuri de afinitate dihidrofolat diferite de organisme vii;Unele dintre medicamente aproape nici un efect asupra enzimei umane, cu toate acestea, sunt activi mpotriva bacteriilor (trimetoprim, Ch. 44) sau protozoare (pirimetamina, Ch. 40).n acelai timp, metotrexat este toxic pentru toate speciile studiate.Prin metotrexat interaciune cristalografie i analogii si cu specii diferite dihidrofolat studiate n atomi individuali (Matthews i colab, 1985;. Stone si Morrison, 1986; Kraut i Matthews, 1987; Schweitzer i colab, 1989;. Bystroffand Kraut, 1991; Blakley i Sorrentino, 1998).Ca compui polari, antagoniti ai acidului folie, iar multe dintre hidrofil i slab penetra bariera snge-creier i s intre n celule prin intermediul proteinelor transportoare (Elwoodj 1989;. Dixon i colab, 1994).La mamifere, dou sisteme sunt descrise de transport folat;1) protein folatsvyazyvayushy cu afinitate mare pentru acidul folic.dar afinitate sczut pentru metotrexat i analogii si (El-lemn 1989.) i 2) transportatorul de folati reduse - calea de primar prin transfer metotrexat, raltitrexed i majoritatea celorlalte antagoniti de acid folic (Westerhof et al 1995).n folilpoliglutamatsintaza de celule apoi aceste substane din iglutamaty monoglutamatov podea (Cichowicz i Shane, 1987);metotrexat 6 poate fi ataat la resturi de acid glutamic.Membrana celular este aproape impermeabil la polyglutamate, aa metotrexat acumuleaz i persist pentru o lung perioad de timp n esuturile tumorale si normale, cum ar fi ficatul.Comparativ cu monoglutamatami poliglutamat antagonisti ai acidului folic i au o afinitate mult mai mare pentru enzima i sinteza pelvisului-purine timidilatsin, dar nu rofolatreduktaze digid.

Figura 52,5. Antagoniti de acid folic inhiba dihidrofolat reductaza.

Antagoniti ai Noii de acid folic i afinitate mai selectiv pentru sistemul de transport de acid folic.De exemplu, un inhibitor puternic al dihidrofolat edatrek-CAT (10-etil-10-deazaaminopterin) ptrund n celulele tumorale, mai degrab dect sntos;acest medicament este n curs de acum studiile clinice (Grant et al., 1993).Pentru a evita sistem de transport de acid folic i pentru a facilita ptrunderea n SNC au fost sintetizate antagoniti lipofile acid folic.Unul dintre primele medicamente din acest grup au devenit trimetil-reksat (Fig. 52.6).Acesta are o activitate anti-tumoral moderat (n combinaie cu acid folinic pentru reducerea toxicitii), dar a fost eficace atunci cnd pneumonia cu Pneumocystis carinii (Allegra colab., 1987A).Pemetrexed-un alt nou antagonist de acid folic (fig. 52,6).El repede se transform ntr-un polyglutamate i inhib dihidrofolat reductaza, precum i enzime sintez a purinelor i timidilat sintetazei.In testele preliminare au artat activitatea n cancerul de colon, mezoteliom i cancer pulmonar cu celule non-mici (Rusthoven colab., 1999).Mecanismul de aciune.Acidul folic trebuie mai nti restituite rofolatreduktazoy digid TG FC, atunci se poate ataa diferite grupuri o de dioxid de carbon i a le transfera la alte molecule.n reacia catalizat de timidilat sintetaza-deoxi UMP convertit la deoxi-TMF, obinndu-se o grupare metilen la 5,10-metilen-TG FC;acesta din urm este oxidat la acidul di gidrofolievoy i s participe la reacii ulterioare va fi refcut (Fig. 52.5).Metotrexatul i ali antagoniti de acid folic cu afinitate mare pentru dihidrofolat reductaza (K 0,01-0,2 nmol / l) TG FC mpiedica formarea provocnd deficit de folati reduse i acumularea de polyglutamate toxice acidului di gidrofolievoy.In aceasta carbon reacii de transfer sunt grupri necesare pentru sinteza purinelor i dTMP ncetinit;n cele din urm perturba sinteza acizilor nucleici i alte procese metabolice.Efectele toxice ale metotrexatului interfereaz cu folinat de calciu (calciu Salle 5-formil-TG FC), care intr n celul de un transportor cu folai reduse i se transform n ali derivai TG FC (Boarman et., 1990).Ca majoritatea antimetabolii metotrexat doar parial selectiv pentru celulele tumorale i, de asemenea, afecteaz prolifereaz rapid celulele normale, inclusiv maduva osoasa si mucoasa gastrointestinal.Antagoniti de folat sunt S i prezentat n cele mai active mpotriva celulelor n faza de cretere logaritmic.Mecanisme de rezisten.n modelele experimentale au fost reproduse mai multe mecanisme de rezisten dobndit la metotrexat (Fig 52,7.) n toate etapele:. 1), preparat n contradicie cu celule de transport (Assaraf i Schimke, 1987; Trippett, 1992 .a.), 2), mutatii in DHFR, codific dihidrofolat reductaza, care reduce afinitatea sa pentru metotrexat, i 3) creterea concentraiei fie prin amplificarea dihidrofolat expresiei genei reductazei sporirea pHFR (Pauletti .a., 1990 (Srimatkandada et al., 1989);.. Mat-herley et al, 1997), 4) metotrexat sintez violare polyglutamate (Li i colab., 1992), 5) reducere a activitii de timidilat sintetazei (Curt et., 1985).Dup 24 de ore de tratament cu metotrexat n celulele leucemice, nivelurile de dihidrofolat reductaza crescut, probabil datorit accesoriu de sinteza.Se arat c procesul este auto-reglementate la nivel ARNm: enzim liber se leag la ARNm de blocare Traducere i traducere adugarea de metotrexat a fost reluat (Chu, 1993 i colab.).Tratamentul prelungit duce la selectarea celulelor tumorale cu crescut dramatic digidrofolatredukgazy activitate.Ele conin mai multe copii ale genei DHFR n dublu microchromosomes n parcele convenionale vopsit uniform cromozomi sau extracromozomial n structura (aa-numitul amplisomah).Amplificarea genei ca un mecanism de rezisten la antitumoral medicamente este descris mai nti cu referire la metotrexat (Schimke colab., 1978), denumit n continuare acelai mecanism a fost gsit un numr de ali ageni, incluznd fluorouracil i pentostatin (Stark i Wahl, 1984).S-a artat c amplificarea genei DHFR are semnificaie clinic n cancerul pulmonar (Curt i colab., 1983), leucemie (Goker colab., 1995).

Figura 52,7.Mecanisme de rezisten la metotrexat.La doze mai mari de metotrexat pot ptrunde n celulele cu deficiene de sisteme de transport de acid folic i se acumuleaz acolo ntr-o concentraie suficient pentru a inhiba cantiti mari digidrofolatredukgazy.Efecte secundare.Principalele efecte secundare ale metotrexat i ali antagoniti de acid folic sunt asociate cu o leziune de celule cu proliferare rapid n mduva osoas i mucoaselor.Stomatit i inhibarea hematopoiezei (n special trombocitopenie), vrf la 5-10 zile dup injectare.n cazurile severe, posibilitatea de sngerare spontan i infecii pune n pericol viaa, astfel nct, uneori aceti pacieni cheltui transfuzii de trombocite profilactice, i la o febr prescrie antibiotice cu spectru larg.n cazul n care excreia de metotrexat nu este rupt, efectele secundare dispar de obicei n decurs de 2 sptmni, dar la pacienii cu insuficien renal excreie a medicamentului este rupt i dezvolt o inhibare persistent de hematopoieza.Ca urmare, doza de metotrexat n CRF reduce proporional cu reducerea RFG.Metotrexatul poate provoca pneumonie n plmni apar infiltrate neuniforme dispar rapid pentru a elimina de droguri;Retratarea uneori trece fr aceast complicaie.Presupunerea c natura are o pneumonie alergic, nu a fost nc dovedit.Cel mai important efect secundar n cazul administrrii pe termen lung a metotrexatului (n psoriazis i artrita reumatoid) - fibroza si ciroza.La pacienii cu psoriazis tratai cu metotrexat administrat timp de 6 luni sau mai mult, riscul de fibroz portal a fost mai mare dect alte tratamente de fond.Aceast complicaie necesit ntreruperea medicamentului.Doze mari de metotrexat poate provoca o cretere tranzitorie a enzimelor hepatice, dar riscul de modificri persistente sunt mici.Metotrexat intratecal provoac adesea simptome de iritaie meningeal i modificri inflamatorii n LCR.Ocazional exist convulsii, com, i survine moartea.Folinatul de calciu cu implicarea SNC nu ajut.Antagoniti ai acidului folic embriotoxice si teste preliminare metotrexat n combinaie cu un misoprostol analog de prostaglandin artat randament ridicat ca un mijloc de avort n trimestrul I (Hausknecht, 1995).In plus, metotrexat determin alopecie, dermatita, leziuni renale, tulburri de ovulaie i spermatogenezei, precum i teratogen.Farmacocinetica.Cnd se administreaz ntr-o doz de 25 mg / m metotrexat este bine absorbit;Biodisponibilitatea dup administrarea de doze mari, cu toate acestea, ele sunt de obicei administrate n /.Concentraia plasmatic maxim de 1-10 mmol / L pentru doze de 25 100 mg / m2, i 0,1-1 mmol / l pentru doze mari (1,5 g / m2 sau mai mare).Venituri Metotrexat eliminare n trei faze (Sonneveld et al., 1986).Faza iniial de distribuie rapid reflect de droguri n mediu tesuturi - excreie renal sale (T1 / 2 de 2-3 ore).Sfritul Tm este de 8 la 10 ore, dar prelungit dramatic n insuficien renal, ceea ce poate duce la deteriorarea sever a mduvei osoase i mucoaselor.Metotrexatul ptrunde ncet n spaiul pleural i cavitatea peritoneal.Cu toate acestea, acumularea acesteia n colecii pleurale i ascita, urmat de separarea poate menine mult timp o concentraie mare ser a medicamentului i de a spori toxicitatea.Aproximativ 50% din metotrexat se leag de proteinele plasmatice (n principal de albumin), i multe medicamente (sul fanilamidy, salicilai, tetraciclina, cloramfenicol, Fe nitoin) inlocuiesc o din complex cu proteine.mpreun cu metotrexat astfel de medicamente trebuie utilizate cu precauie.n termen de 48 de ore (n special n primele 8-12 ore) 90% din metotrexat excretat prin rinichi sub form nemodificat, o mic parte se ncadreaz n fecale, probabil n bil.De obicei, doar o mic parte a medicamentului este metabolizat, dar dozele mari sunt acumulate metabolii, n special gidroksimetotreksata nefrotok-7-toxic (Messmann i Allegra, 2001).Metotrexatul intr n urin prin filtrare glomerular i secreie tubular, astfel administrarea concomitent de medicamente care reduc fluxului renal sanguin (AINS), nefrotoxicitate (cisplatin) sau sunt acizi organici slabi (cum ar fi aspirina, piperacilina), metotrexat poate ncetini excreia i cauza inhibare nsemnat de snge (Stoller i colab, 1977;. Iven i BRASCH, 1988;. Thyss colab, 1986).Precauii speciale ar trebui s fie observat la pacienii cu insuficien renal: la aceti pacieni doza se scade proporional cu scderea RFG.Metotrexatul polyglutamate reinut n corp pentru o lung perioad de timp - de mai multe sptmni n rinichi i ficat n cteva luni.Exist, de asemenea circulaia enterohepatic a metotrexatului.Important, concentraia metotrexatului n LCR este de numai 3% din valoarea medie a concentraiei serice, astfel distrugerea celulelor tumorale n unitatea CNS dozeaz suficient.Dozele mai mari (> 1,5 g / m2) poate crea o concentraie terapeutic n LCR.Aplicaie.n psoriazis sever, metotrexat administrat 2,5 mg / zi oral timp de 5 zile (i apoi face o pauz de cel puin 2 zile) sau 10-25 mg / 1 dat pe sptmn.Recomanda ncepnd cu o doz de ncercare de 5-10 mg parenteral, pentru a evita idiosincrazii.Cursuri intermitente de metotrexat n doze mici utilizate n artrita reumatoid rezistente la alte medicamente (Hoffmeister, n 1983).Boli benigne Metotrexat necesit o atenie special la farmacocinetica i efectele secundare ale medicamentului (Weinstein 1977).Metotrexatul este eficient n leucemie limfatic acut la copii i este inclus n sistemul de inducie, consolidare, si chimioterapie de mare de ntreinere.n acest din urm caz se administreaz / m la 30 mg / m2 / sptmn (2 administrare) sau 175-525 mg / zi m2 2 n fiecare lun.Se arat c succesul de tratament la copii este invers proporional cu clearance-ul de metotrexat;cea mai mare concentraie medie serice a medicamentului n I / perfuzie a redus riscul de recidiv (Borsi i a mea, 1987).Activitatea de droguri n leucemie la adulti este sczut, cu excepia neuroleukemia.Administrarea intratecal a metotrexatului este utilizat pentru prevenirea i tratamentul de infiltraie tumoral difuz a meningelui cu leucemie, limfom si tumori solide.ntr-CSF o concentraie mare de medicament, i remisie poate fi realizat chiar cu ineficacitatea / n introducere, deoarece celulele leucemice barier datorit gematoentsefa-creier prins n sistemul nervos central, exist puine expus la metotrexat injectat n I / O, i poate menine sensibilitatea la acesta.Doza de administrare intratecal la toi pacienii n vrst de 3 ani este de 12 mg (BLEYER, 1978).Repetai injecii la fiecare patru zile pn celulele tumorale dispar de la CSC.Ocazional folinat de calciu administrat pentru a elimina efectele toxice ale metotrexatului intr n circulaia sistemic.Cnd puncie lombar metotrexat nu ptrunde de la locul injectrii la suprafaa superolaterala a emisferelor, i o mai bun distribuie a medicamentului ajut la obinerea unui rezervor Ommaya cu un cateter n ventriculul lateral.Utilizarea medicamentului la 1 mg la fiecare 12-24 ore i eficient reduce neurotoxicitate.Metotrexatul este utilizat cu succes la boal trofobla comunist, mai ales atunci cnd coriocarcinom: n stadiu avansat, acesta ofer un tratament n 75% din cazuri (n legtur cu dactinomicina), ntr-un stadiu timpuriu - mai mult de 90% din cazuri.Metotrexatul este administrat la 1 mg / kg / m la 1,3,5 i 7 zile;la 2,4,6 i 8 zile folinat de calciu administrat (0,1 mg / kg);n lipsa cursurilor efecte secundare severe repetate dup 3 sptmni.Pentru rezultatele tratamentului concentraia de p-subunitate a hCG-SUBE n urin.Metotrexat ajut, de asemenea, cu sarcom osteogen i ciuperci avium, i ca parte a chimioterapie combinat, cu limfom Burkitt i alte limfoame, cancer de san, ovarian si a vezicii urinare, capului si gatului tumori.Doze mari de metotrexat este prescris pentru sarcom osteogenic, i - n combinaie cu alte medicamente - n leucemii, limfoame.Aceste doze produce o concentraie terapeutic de metotrexat n LCR, ceea ce este important pentru prevenirea neuroleukemia.Dozele mari de metotrexat (0,25-7 5 r / m 2), administrat de I / v infuzie timp de 6-72 ore. Pentru a limita daunele celulele normale i reducerea efectelor secundare fo administrat Linati simultan calciu, de exemplu, dup o 6 ore infuzie metotrexat este administrat la 15 mg / m2 la fiecare 6 ore (n total 7 ori).Regimul optim de metotrexat i folinat de calciu nu a fost nc elaborat (Ackland i Schilsky, 1987).Doze mari de chimioterapie este plin de efecte secundare severe, cu toate acestea, n anumite msuri de precauie n condiii de siguran rezonabil.Tratamentul trebuie s fie sub supravegherea unui concentraie experien ser chemotherapist de metotrexat.Dac dup 48 de ore este de 1 mol / l i mai sus, trebuie s fie administrat n doze folinat de calciu mare (100 mg / m2) pn cnd concentraia scade sub nivelul toxic - 0,02 mmol / l (Stoller i colab., 1977).Este important s se menin un diureza mare alcalin i urin, deoarece pH-ul la preuri reduse, metotrexat depus n tubii renali.Ascita i efuziune pleural excreie lent a medicamentului, n cretere toxicitate.Potrivit unor rapoarte, n timpul dezvoltrii oliguric descrctor dializ prevede injectarea de metotrexat la o rat egal cu jumtate din rata de excreie a funciei renale normale (Wall et al., 1996).

Analogi de pirimidinAcest grup eterogen de medicamente anticanceroase (Fig. 52.8), care, datorit asemnrii sale cu metabolii naturali inhib sinteza nucleotidelor pirimidinice sau perturba formarea i funcia de acizi nucleici.Astfel, analogii deoxycytidine inhiba sinteza ADN-ului, i uracil analog fluorouracil d dTMP sintezei i procesrii ARN i funcie.Analogi de pirimidin utilizate pentru diverse boli, inclusiv cancer, psoriazis, i infecii determinate de fungi i virusuri care conin ADN.Cunoaterea modalitilor de activare i metabolismul acestor medicamente ajuta n schemele de dezvoltare de chimioterapie, n care diferite medicamente cresc efectul reciproc.Mecanismul de aciune.Analogii pirimidinice mai intens studiate conin halogen atom-5 - fluorouracil, floxuridin i agent antiviral idoxuridin (5 yododezoksi-uridin, Ch 50.).Fluorul este raza atomic aproape de hidrogen, n timp ce brom i iod mai mare corespund grupare metil.Prin urmare, acioneaz ca idoxuridin analog al timidinei, iar aciunea sa se datoreaza fosforilare i ncorporarea n ADN-ul n loc de deoxi-TTP.Fluorouracil, datorit dimensiunii mici a atomului de fluor pe proprietile biochimice similare cu uracil, dar obligaiuni C-F legtura este mult mai puternic-H, care mpiedic grupare metil substituit cu fluor prin aciunea timidilat sintetazei.n schimb fluorouracil ftordezoksi-metabolit IFM se leag puternic de timidilat sintetaza i de cofactor 5,10-metilen-TG FC inhibare a acestei enzime.Astfel, substituia unui atom de hidrogen, un halogen dimensiuni corespunztoare pentru a asigura mbinri c datorit similaritate structural cu nucleotida naturale intr n reacii tipice pirimidine, dar numrul de violarea procese metabolice importante.

Figura 52,8.Analogi de pirimidin.Dintre derivaii fluorouracil, capecitabin are cea mai mare valoare (M-4-pentoxicarbonil 5'-dezoksiftortsitidin), activ in cancerul de san si cancerul de colon.Medicamentul este luat pe cale oral.n ficat si alte tesuturi din tumora este transformat prin aciunea carboxylesterases 5'des oksiftortsitidin.Cytidindeaminase departe traduce ultimul n 5'-dezoksiftoruridin.n etapa urmtoare de timidin scindeaz fosforilazei 5'-dezoxiriboza, rezultnd n celule formate fluorouracil.Pentru capecitabin tumorile deosebit de sensibile cu activitate crescut a timidin fosforilaza (Ishikawa i colab., 1998).ADN i ARN nucleotide respectiv conine riboz i 2'-deoxiriboz.Analogi de pirimidin investigat diferite modificri de monozaharide.De exemplu, prin nlocuirea unei riboza citidin la arabinoz fost primit citarabina (LBD-arabschyuzilschggozin).Dup cum se vede n Fig.52,8, riboz la 2'-hidroxi orientat n jos (a-configurare), n timp ce arabinoz - up (beta-configurare), astfel nct enzimele citarabin recunoasc i fosforila deoxicitidin cu forma sa trifosfat care concureaz cu CTP pentru-deoxi Flush ADN (Chabneret colab., 2001).ncorporarea tsitarabintrifosfata n replicarea ADN-ului se oprete i ntrerupe transcriere.O atenie deosebit este atras de alte dou analogice citidin (fig. 52,8).Azacitidina ca se refer la citidin antimetabolii analogice, practic este ncorporat n ARN i este activ n leucemia;n acelai timp, droguri inhiba metilare ADN citidin (necesar pentru funcionarea normal a cromatinei), i provoac diferenierea celulelor tumorale in vitro.Gemcitabina (2 ', 2'-diftordezoksitsigidin) intercaleaz n ADN i mpiedic replicarea continuare.Este activ ntr-o varietate de tumori solide, inclusiv pancreatic, pulmonar i cancer ovarian.FluoropirimidineMecanismul de aciune.Pentru manifestarea efectului citotoxic al fluorouracil necesit activare de ribozilarea i fosfor i a Rova (Fig. S2.9).Exist mai multe modaliti de nvmnt de fluor-IFM de fluorouracil.Fluorouracil este transformat prin aciunea voftoruridin uridin fosforilazei i apoi - n fluoro-UMP prin aciunea uridin;reacie fluorouracil fosforibozilpirofosfatom catalizata orotatfosforiboziltransferazoy fluoro-UMP este produs ntr-o singur etap.Mai mult, acesta din urm poate suferi alte modificri, inclusiv integrate n ARN.Cu toate acestea, rolul-cheie jucat de efectul citotoxic al conversiei-fluor fluor-IFM n UDP, restaurarea fosfatreduktazoy fluoro-UDP-ribonukleozidtsi la ftordezoksi-UDP i defosforilare ulterior a ftordezoksi-IFM - un inhibitor puternic al timidilat sintetazei.Acesta din urm poate fi format n dou etape, n care n timidinei transform fluorouracil ftordezoksiuridin, prin timidin kinaz, care este transformat n UMP-ftordezoksi.Unele dintre aceste ci pot fi eludate prin folosirea floxuridin (fluor-deoxiuridin), care sub aciunea timidin kinaz a format imediat ftordezoksi-IFM.UMP-Ftordezoksi formeaz legturi covalente cu sintaza timidilat i 5,10-metilen-TG FC (Fig. 52.10).Acest complex ternar seamn un complex de o tranziie apar la UMP conversie-deoxi-deoxi n TMF: n mod normal n etapa urmtoare cu un grup metilen este transferat la redus UMP-folat deoxi i se descompune complexe, dar n cazul legturii IFM-ftordezoksi ntre C i F sunt prea solid i se produce nici un transfer, ceea ce duce la inhibarea enzimei stabil (Santi i colab, 1974.).Inhibarea timidilat sintetazei epuizeaz deoxi-TTP necesar pentru sinteza ADN-ului.

Figura 52,9.Activarea fluorouracil i ftordezoksiuridina (floxuridin).Mai mult dect att, fluorouracil ncorporat n ARN i ADN.n prezena fluorouracil la celulele mpotriva deficit deoxi-TTP n YN k n loc de aceasta din urm includ ftordezoksi-deoxi-UTP i UTP - substrat sintaza timidilat care se acumuleaz n timpul inhibarea acesteia.n ceea ce privete nclcarea structurii ADN-ului este periculos pentru celula - nu este clar (Canman et al., 1993).Se presupune c acesta activeaz reparare prin excizie ca urmare a ceea ce poate cauza ruperea catenei ADN, aa cum este necesar pentru a repara deoxi-TTP, iar rezervele sunt epuizate din cauza inhibarea timidilat sintetazei (Mauro colab., 1993).FU ncorporarea n ARN afecteaz i celula - aa cum prin perturbarea prelucrare ARN i traducere (Armstrong, 1989; Danenberg et al., 1990).

Figura 52.10.Punctul de aplicare ftordezoksi-IFM.Diferite mecanisme de rezisten la fluorouracil i floxuridin, inclusiv reducerea sau ncetarea sintez a activitii enzimei necesare pentru a activa fluorouracil, scderea tsitidilatkinazy activitate (care previne ncorporarea n ARN) amplificarea genei timidilat sintetazei (Washtein, 1982), i schimbri n structura sa cu afinitate redus ftordezoksi MF-U (Barbour i colab., 1990).Conform studiilor experimentale i clinice, activitatea fluorouracil crete la dihidropirimidin sczut i timidinei implicate n catabolismul ei, i timidilat sintetazei, enzim int (van T riest et al., 2000).Se arat c nivelul de timidilat sintetazei este supus, pe baza unei auto-feedback-ul subire: Enzima se leag la ARNm i previne traducerea sa.Datorit acestei activiti rapid sintetazei timidilat variaz n funcie de necesitile celulelor la diferite perioade ale ciclului celular.Mecanismul descris poate juca un rol important n dezvoltarea rapid a rezistenei la fluorouracil (Chu i colab, 1991;. Swain i colab., 1989).In unele celule tumorale, a redus concentraia de 5,10-metilen-TG FC, motiv pentru care nici un complex ternar format ntre inhibitor l ftordezoksi MF-U i timidilat sintetazei.Aa cum arat datele experimentale i clinice, adugarea exogen redus folat sub form de folinat de calciu acestor sisteme contribuie la creterea eficienei i fluorouracil (Ullman i colab, 1978;. Grogan i colab., 1993).Trebuie remarcat faptul c, n afar de o concentraie redus de folati reduse semnificaie clinic alte mecanisme de rezisten fluorouracil i analogi ai acesteia nu este stabilit (Grem et al., 1987).Pentru a mri activitatea fluorouracil administrat mpreun cu un numr de medicamente cu mecanisme diferite de aciune (Tabelul. 52.2).n plus fa de calciu folinat cel mai mare interes este o combinaie de fluorouracil cu metotrexat, inter-Fearon i asociere cisplatin de toate acestea sunt in studiile clinice.Substanele care blocheaz sinteza pirimidinelor n etapele timpurii (de exemplu, inhibitor de-aspartatkarbamo ilgransferazy -fosfonoatsetil N-L-aspartat), spori aciunea fluorouracil n condiii experimentale, dar eficacitatea lor clinica nu a fost dovedit (Grem colab., 1988).Metotrexatul, blocarea sintezei de purine, crete nivelul de Foz foribozilpirofosfata care promoveaz activarea fluorouracil i sporete efectul citotoxic;Metotrexatul trebuie administrat nainte fluorouracil, i nu invers.Se arat c o combinaie de fluorouracil cu cisplatin este foarte eficient n cap i gt tumori, dar baza molecular a interaciunii dintre aceste medicamente nu sunt bine nelese (Grem, 2001).

Farmacocinetica.Fluorouracil i floxuridin se administreaz n / din, deoarece biodisponibilitatea lor pe cale oral este mic i supus fluctuaiilor puternice.Ele sunt distruse n multe esuturi, n special n ficat.Dezoksiuri-timidin i floxuridin dinfosforilaza convertite n fluorouracil, care este inactivat prin dihidropirimidin reducere inel pirimidin.Digidropirimi-dindegidrogenaza gaseste in ficat, mucoasa intestinal, i a altor esuturi, precum i n tumorile;Deficien congenital a enzimei crete foarte mult sensibilitatea la fluorouracil (Lu i colab, 1993;. Milano i colab., 1999).n acele cazuri rare cnd enzima este total absent, chiar cauza dozei fluorouracil reacii adverse severe obisnuite.Pentru a identifica astfel de pacieni permite determinarea leucocitelor sau msurare raport dihidropirimidin a concentraiilor serice ale FU i metabolitul su, roftoruratsila 5,6-digid (Heidelberger, 1975;. Zhang et al, 1992).Ultima eventual transformat ntr-o-fluor - (} - alanin (2-fluoro-Z-amino-propionat).Odat cu introducerea fluorouracil / jet atinge concentraia sa seric de 0,1-1 mmol / l;T1 / 2 este de 10 la 20 de minute.n termen de 24 de ore dup o singur administrare de doar 5-10% din medicamentul excretat n urin.n ciuda activitii ridicat dihidropirimidin dehidrogenazei n ficat, insuficien hepatic nu necesit reducerea dozei, ca aceasta enzima in ficat este abundent, i, n plus, FU poate deteriora in alte tesuturi.Cnd variaz de e-inflamator / n n-difuzie n 24-120 de ore concentraia plasmatic de fluorouracil ntre 0.5-8 mmol / l.De droguri traverseaz rapid CSC: doza uzual dup administrarea concentraia sa n LCR timp de 12 h depete 0,01 mol / l (Grem, 2001).Capecitabina este bine absorbit atunci cnd este luat oral, crend o concentraie ridicat de ser 5'-dezoksiftoruri-Din (T1 / 2 de aproximativ 1 or), iar concentraia de 10 ori mai mici de fluorouracil.Insuficien hepatic inhib conversia de capecitabin i dezoksiftoruridin 5'-fluorouracil, dar nu se tie dac creterea riscului de efecte toxice (Twelves et., 1999).Aplicaie.Fluorouracil provoac remitere n 10-20% din pacienii cu tumori de san metastatic si tractului gastro-intestinal;n plus, aceasta vine n cancerul de ovare, col uterin, vezica urinara, prostata si pancreas si orofaringe.Pacienii n stare satisfctoare (fr epuizarea i nclcri ale sngelui) administrat sptmnal fluorouracil 750 mg / m2 (fr folinat de calciu) sau 500-600 mg / m 2 (cu acid folinic), tratamentul dureaza 6-8 saptamani.Un alt sistem - 500 mg / m2 / zi, timp de 5 zile, cu o rat de repetiie a fiecrei luni, n combinaie cu folinat de calciu dozare este redus pn la 375-425 mg / m2, din cauza riscului de diaree i stomatit.Mai mult dect att, fluorouracil este administrat de continuu / n perfuzie: pn la 21 zile (300 mg / m2 / zi) sau timp de 48 de ore cu o frecven de repetiie fiecare 2 sptmni (de Gramont i colab., 1998).Floxuridin (ftordezoksiuridin) administrat n principal prin perfuzie continu n artera hepatic n timpul metastazele cancerului de colon n urma rezecie sau metastaze hepatice astfel de ocazie (Kemeny i colab., 1999).Ratele Remisia n timpul perfuziei intra-arterial de 40-50%, ceea ce este de dou ori mai mare dect pentru / n introducere.Infuzia dureaza 14-21 de zile i este urmat de mici efecte secundare frecvente dup tratamente repetate, dar astfel de creteri semnificativ riscul de stenoz de conducte biliare (Kemeny et al, 1987;. Hohn et al., 1986).Floxuridin Introducere ntr-o arter hrnire o tumora, poate fi eficace n alte cazuri, cum ar fi capului si gatului, tumori.La primele semne de reacii adverse (de obicei stomatit sau diaree) perfuzie trebuie oprit imediat, ca aceste complicatii apar treptat, ajungand gravitate maxim 7 14-a zi de tratament.Tabelul 52,2.Fluorouracil Adjuvanii

PregtireMecanisme propuse de interaciune

CisplatinFluorouracil ncalc reparaii indus de cisplatin pauze Strand ADN-ului.Cisplatina mbuntete inhibarea de timidilat sintetazei, crescnd stocuri reduse folai

InterferoniiContribuie la activarea fluorouracil.Prevenirea creterea sinteza de timidi-latsintazy

Folinatul de calciumbuntete inhibarea timidilat sintetazei, creterea rezervelor de folai reduse

Capecitabina este permis de FDA pentru metastatic chimioterapie-a ionizante cancer de san, dupa esecul de antracicline cu paclitaxel (a se vedea. De mai jos).Se administreaz pe cale oral (2500 mg / m2 / zi n 2 doze cu mese) timp de 2 sptmni, iar apoi face o pauza timp de 1 sptmn.Acest ciclu a fost repetat de nc dou ori.Creterea frecvenei de remisie permite combinarea de fluor-ruratsila cu alte medicamente (tab. 52.2) cu ciclofosfamida si metotrexat (pentru cancerul de san), cisplatin (cu cap si gat tumori), Folin c calciu (cancer de colon).Chimioterapie Adjuvant, inclusiv fluorouracil, imbunatateste supravietuirea in cancerul de san (Cancer de san incipient Trialists in colaborare Group, 1988) i de colon (sistem cu folinat de calciu; Wolmark et al., 1993).Fluorouracil a radiosensitizing sens i sunt numii pe radiaia de fond n cap i gt tumori local avansat, cancer de esofag, pulmonar i de colon.De asemenea, este utilizat topic n boli de piele precanceroase i carcinom bazocelular multifocale.Fluorouracil ajut cu psoriazis sever rezistente la alte medicamente (Alper i colab., 1985).Efecte secundare.Fluorouracil i floxuridin avea efecte secundare similare care, de obicei, apar tardiv, iar tratamentul precoce este dificil de prezis risc i severitatea lor.Apar n primul rnd grea i pierderea poftei de mncare, urmat de diaree, stomatit, precum i dezvoltarea care indic faptul c doza administrat este deja suficient.Leziuni ale mucoasei la nivelul tractului gastrointestinal poate duce la diaree abundent, oc i moarte, mai ales atunci cnd fluorouracil n perfuzie continu sau asociere cu acid folinic.Odat cu introducerea fluorouracil / jet la opresiunea snge prim plan.Numrului de leucocite atinge un minim dup 9-14 zile de la prima injecie, uneori, de asemenea, observat trombocitopenie i anemie.Pierderea posibil a parului pana la alopecie complet, infecii unghiilor, dermatit, hiperpigmentare i atrofie a pielii.Exist cazuri de CNS, inclusiv tulburarile cerebeloase acute;intratecal afectat uneori mduva spinrii.n cele din urm, a observat ocazional cardiotoxicitate, mai ales durere toracic acut cu dovezi de ischemie pe ECG.Datorit ngust terapeutic gama tratamentul cu fluoropirimidine ar trebui s fie efectuate sub supravegherea unui chemotherapist cu experien.Efect secundar al capecitabinei n ansamblu aceeai cu cea a fluorouracil (diaree, opresiune snge);Mai multe castron ntlnete progresiv dysesthesia mn-picior-eritro-- roea, scalarea, durere i parestezii ale mainilor si picioarelor.CitarabinaCitarabina (citozin arabinozid) - cel mai activ a antimetaboliii utilizate n leucemia mieloid acut, cel mai bun instrument pentru inducerea monochemotherapy bolii (Garcia-Carbonero et al., 2001).Mecanismul de aciune.Citarabina - epimer citidin grupare 2'-hidroxi (Fig 52,8.).Pentru c este n poziia trans n raport cu hidroxi-Z'cytarabine acioneaz ca un analog de 2'-deoxicitidina.Acest 2'-hidroxi baz pirimidin previne rotaia n jurul N-C-con-comunicare, astfel nct poliarabinonukleotidy nu a reuit s creeze o structur tridimensional compact ca poliribo-nucleotide.Citarabina intr n celul prin intermediul proteine purttoare nucleozide.Ca majoritatea analogi de nucleotide, este nevoie de activare.Citarabina Dezoksitsitndinkinaza tsitarabinmonofosfata fosforileaz pentru a forma, care este apoi transformat prin enzimele corespunztoare i n tsitarabindifosfat tsitarabintrifosfat.Ultima deoxi concureaz cu CTP pentru ncorporarea n D H K efectuate de polimerazele ADN.Built-in acte tsitarabinmonofos ADN sulfat ca un inhibitor puternic al acestor enzime, prevenind prelungire lan nu numai n timpul replicarea si repararea ADN-ului.Afieaz o relaie clar ntre numrul de molecule din citarabina ADN i gradul de perturbare a sintezei sale, astfel, includerea de 1 molecul de 2000 nucleotide de droguri duce la moartea a aproximativ jumtate din celule.Rezultatele citarabina duplicri neobinuite ale regiunilor ADN-ului, care crete probabilitatea de recombinare, translocarea i amplificarea gene diferite.Citarabina este transformat n tsitarabindifosfatholin (analog de metabolitul natural al CDP-colin), care ncalc sinteza roteidov membran-glikop i glicolipide.Mai mult dect att, previne aderena tsitarabinmonofosfat galactoz, N-acetilgalactozamin si acid sialic glicoproteine de membranele i tsitarabintrifosfat inhib sinteza acidului CMP-N-acetilneuraminic.Astfel, citarabina d structura, funcia i structura antigenic a membranelor celulare.Citarabina este diferenierea final a celulelor leucemice in vitro, care este nsoit de o scdere a expresiei CPI oncogene (Bianchi Scarra colab., 1986).Cu toate acestea, se observ aceste schimbri pe fondul concentraiilor citotoxice de droguri i pot reflecta doar deteriorarea celulelor ireversibile.Totui, mduva osoas, unii pacieni cu remisie stabil cu tratamentul cu markeri de citarabin dezvluit conservarea celulelor leucemice, indicnd faptul c diferenierea acestora din urm.Mecanismul de moartea celulelor in tratamentul citarabina nu este complet neles.n ambele celulele normale i tumorale prin fragmentarea ADN se produce citarabina i exist alte semne morfologice i biochimice ale apoptozei (Smets, 1994).Soarta Cell determinat de o interactiune complexa de semnale diferite.Acionnd asupra celulelor leucemice in vitro, citarabina duce la formarea de ceramide, un inductor puternic al apoptozei.Pe de alt parte, acestea au crescut activitatea protein kinazei C, un inhibitor al apoptozei n celulele hematopoietice.Prin urmare, moartea sau supravieuirea celulelor va depinde de care dintre aceste efecte ar fi mai pronunat (Strum et al., 1994).Un rol important n reglarea creterii i diferenial-ferentsirovki celule tumorale juca factori de transcripie care controleaz expresia genelor.Apoptoza citarabina aciunea asociat cu activarea factori de transcriptie AP-1 familii (heterodimeri proteine Fos si Jun), i NFkB (Kharbanda et al., 1990).De asemenea raportat ca defosforilare proteine citarabina provoac Rb, care este capabil s se lege de o familie de factori de transcripie E2F si le inactiveaz care previne expresia multor gene necesare pentru continuarea ciclului celular (Ikeda, 1996 i colab.).Sensibilitate Citarabina depinde de perioada a ciclului celular.Aparent, efectul citarabina trebuie continuat cel puin un ciclu celular, la toate celulele, a coincis cu perioada S, cnd medicamentul este cel mai activ.Acest lucru justific o lung / infuzie citarabina.Potrivit unor studii, n / bolus citarabina mai bun repetat la 8-12ch care permite tsitarabintrifosfata menine o concentraie terapeutic n celulele pentru cel puin un ciclu celular.Ciclului celular mieloblaste dureaza 1-2 zile, iar regimul de tratament a leucemiei mieloide acute, de obicei, implic I / bolus citarabina la fiecare 12 ore timp de 5-7 zile sau infuzie pe termen lung de 7 zile.Mecanisme de rezisten.Sensibilitatea la citarabina depinde de raportul dintre ratele de activare i decdere sale determin cantitatea de medicament care se transform n tsitara-bintrifosfat.Viteza acestui proces depinde de capacitatea de a traduce deoxicitidin citarabina n tsitarabinmonofosfat.Un rol important n descompunerea medicamentului joac cytidindeaminase, sub influena care este format din citarabina uridinarabinozid inactive;crescut activitatea enzimei n multe esuturi i unele tumori.Un alt enzim CMP-deoxi-deaminaz transform citarabina monofosfat n uridinarabinozidmonofosfat inactiv.n leucemie mieloid acut a relevat o legtur ntre capacitatea celulelor leucemice pentru a forma i acumula tsitidinarabino-zidtrifosfat i durata de remisiune completa (Preisleret colab., 1985).De mare importan este prezena celulelor tumorale ntr-o cantitate suficient de proteinele transportoare (Wiley i colab., 1985).Concentraiile serice de citarabin scade rapid sub cea necesar pentru a satura sistemele de transport ale activrii sale i, prin urmare, a fost testat doze mari de chimioterapie.Introducerea prepararea 2-3 g / m 6 ori la fiecare 12 h, se las s creasc concentraia seric de 20-50 ori crete eficiena de inducie i chimioterapie de consolidare i leucemia mieloid acut (. Bishop i colab, 1996; Mayer et al., 1994).In linii celulare tumorale de oarece i umane, sunt rezistente la citarabin diferite modificri biochimice gsite.Cele mai frecvente deoxicitidin ncetinire (Flasshove colab., 1994).Creterea activitatea de acumulare s-a descris sintaza CTP deoxi-CTP (Gar-CIA-Carbonero et al., 2001).Probabil, un nivel crescut de Des-hidroxi-CTP nu deranjeaz tsitarabintrifosfatu sintezei ADN.Mai mult dect att, creterea activitii poate citidin deaminaz i a sczut afinitate pentru ADN polimerazele tsitarabintrifosfatu.In cele din urma, ratele de adiie de preparare activare i decdere citotoxicitate citarabina depinde deteriorarea celulelor reacie K. Nam, de exemplu, sinteza crescut de proteine Sun12 i Bcl-XL permite celulelor leucemice scape apoptoza, mitoza sub aciunea citarabina in vitro (Ibrado colab., 1996).Reacia poate fi afectat i gradul de fosforilare de factori de transcripie i proteine care recunosc daune ADN-ului.S-a artat c fosforilarea proteinei familie Sun12 i factorii de transcripie AP-1 n liniile de celule umane mieloblaste implic rezisten citarabina in vitro (Kolia i Studzinski, 1994).Semnificaia clinic a acestor fenomene a fost insuficient studiat.Farmacocinetica.Datorit activitii mare tsitidindezami-numit n ficat i mucoasa gastro-intestinale biodisponibilitatea citarabina atunci cnd se administreaz mai puin de 20%, deci acesta este prescris n / din.Odat cu introducerea medicamentului n doz de 30-300 mg / m2 concentraiei serice maxime de 2-50 mmol / l.Dup on / n medicamentul apare rapid (iniial T1 / 2 = 10 min), i apoi - mai lent (T1 final / 2 de aproximativ 2,5 ore).Pentru cel puin 12-24 de ore 10% din medicament excretat prin rinichi n form nemodificat, rolul principal n urin este produsul de dezaminare - uridinarabinozid inactiv.Pe termen lung n / vinfuziya atinge concentraii mai mari n LCR dect bolus.Cnd se administreaz intratecal la o doz de 50 mg / m, chiar dup 7 ore doar o mic parte dezaminat droguri, i concentraia maxim CSF atinge 1-2 mmol / l;scade uor i T1 rezultat / 2 este de 3,4 ore concentraii terapeutice (> 0,4 mmol / l), sprijinit n LCR n 24 de ore Un lipozomi ca citarabina pentru administrare intratecal:.. datorit eliberrii lente a resturilor de concentrare de droguri terapeutice o medie de 12 zile, care s evite puncii lombare frecvente.Conform datelor preliminare, citarabina lipozomal (50 mg la fiecare 2 sptmni) permite mai ntrzia neuroleukemia progresie dect de droguri de obicei (Glantz et all 1999).Aplicaie.Exist dou regimuri standard de administrare a citarabinei 100 mg / m2 / bolus la fiecare 12 ore, timp de 5-7 zile i 100-200 mg / m2 / zi de perfuzie continu pentru 5-7 zile.Copiii par s tolereze citarabina doze mari dect adulii.Cnd medicamentul este administrat intratecal neuroleukemia la 30 mg / m2 la fiecare 4 zile;Conform datelor preliminare, n aceste cazuri nu este citarabina lipozomal mai puin eficace (50 mg la fiecare 2 sptmni).n leucemia mieloid acut la copii i aduli este mai eficient doze mari de chimioterapie (de 6 ori 2-3 g / m2 timp de 2 ore la fiecare 12 ore), dar este nsoit de mai neurotoxice, n special la vrstnici (Mayer et al., 1994) .Citarabina este folosit ca chimioterapia de inducie pentru leucemie acuta la copii si adulti.Probabilitatea de remitere n monochemotherapy este de 20-40%.Citarabina este cel mai activ n leucemia mieloid acut la aduli.Este de dorit s se combine citarabina cu alte medicamente, n special antracicline i E toksantronom.Citarabina este de asemenea folosit ca parte a chimioterapie asociere cu limfom de grad inalt la copii si adulti cu leucemie acuta limfocitara recurente.Efecte secundare.Citarabina inhib puternic formarea de snge i poate provoca leucopenie sever, trombocitopenie, anemie i cu megaloblastoz de mduv osoas.Alte reacii adverse includ tulburari ale tractului, stomatit, conjunctivita, creterea tranzitorie gastro-intestinale enzimelor hepatice, pneumonie, febr i dermatit.Intratecal i doze mari (mai ales mai mult de 3 g / m / w) la pacientii in varsta de 40 de ani la pacienii cu insuficien renal sau hepatic poate duce la sistemul nervos central, manifestat, n special, convulsii (Rubin et., 1992).GemcitabinaGemcitabina - cel mai activ dintre anti-metaboliii incluse n practica clinic n ultimii ani.Acesta este utilizat ca parte a scheme de chimioterapie de prima linie in cancerul pancreatic i cancer pulmonar cu celule mici.Iniial, atenia a fost atras de activitatea ridicat de gemcitabina in tumorile solide la soareci si in transplanturi tumorale umane la oareci atimici (Hertel, 1990 i colab.).Mecanismul de aciune.Gemcitabina are multe n comun cu citarabina.Acesta ajunge n celule prin transport activ (Mackey i colab., 1998), apoi se fosforileaz dezoxicitidin pentru a forma diftordezoksi-CMF (Heinemann et al., 1988), care este transformat n diftordezoksi-TSTSF i diftordezoksi-CTP.Prin natura activarea i efectele asupra ADN-ului aproape de citarabina, gemcitabina, dar are un punct suplimentar de aplicare.Aceste formulri sunt incluse n ADN diferit si inhiba polimeraza ADN i prin urmare varia n spectrul activitii (Iwasaki i colab., 1997).Spre deosebire de citarabina, gemcitabina opereaz nu numai n perioada de S, prin urmare, afecteaz n mod egal celulele cu proliferare rapid i ncet.Citotoxicitate sa este asociat cu afectarea sintezei ADN: diftordezoksi-TSTSF ca un inhibitor puternic al ribonukleoziddifosfatredukgazy epuizeaz deoxi-ribonucleotide i diftordezoksi-CTP concureaz cu deoxi-CTP, acionnd ca un inhibitor slab al ADN polimeraze, i de asemenea se intercaleaz n ADN.In ultimul caz, dup sinteza alta prin lan de nucleotide (Hei-nemannet colab, 1990; Huang et., 1991.).n mod evident, aceasta interfereaz cu enzimele de nucleotide de reparaii diftordezoksi elimina din ADN-CMF.Include capacitatea celulelor n ADN-CMF diftordezoksi joac un rol crucial n dezvoltarea apoptozei de gemcitabin (Huang i colab., 1995).Farmacocinetica.Gemcitabina este administrat de I / perfuzie.Rata sa de eliminare este n mare msur determinat de dezaminare, i un metabolit major al gemcitabinei este diftordezoksiuridin.n funcie de vrsta i sexul T1 / 2 a gemcitabinei este 40-90 minute;iniial T1 / 2 diftordezoksiuri din aproximativ 27 minute, final - 14 h (Abbruzzese colab., 1991).Clearance gemcitabin dependente de doz i poate varia foarte mult n diferite persoane fizice.Activarea gemcitabina i citarabina ca depinde de capacitatea de a converti dezoxicitidin sale diftordezoksi-CMF.In cultura de celule, enzima este saturat la o concentraie de gemcitabina 15-20 mmol / l, o astfel de concentraie seric creat de perfuzie cu o vitez de aproximativ 10 mg / m2 / min (Grunewald i colab, 1991;. 1992).Pentru a nu se depi aceast concentrare i de a spori formarea diftordezoksi-CTP, durata perfuziei a fost majorat la 90 de minute.Comparativ cu introducerea medicamentului timp de 30 min perfuzie crete concentraia de astfel de diftordezoksi CTP-limfocite, i gradul de inhibare a hemopoiesis i, eventual, eficacitatea (Teshrego et al., 1999).Raport de aciunea repararea ADN-ului poate potena citotoxicitatea gemcitabinei medicamente impotriva cancerului, n special alte medicamente de platin.Conform studiilor pe linii de celule tumorale, gemcitabin crete numrul de link-uri de cisplatin cu ADN-ul - probabil din cauza supresia de reparare prin excizie (van Moorsel et al., 1999).Aplicaie.Gemcitabina sistem standard administrat la 1-1,2 g / m2 / O timp de 30 minute 1 dat pe sptmn timp de 3 sptmni, apoi face o pauza timp de 1 sptmn.In plus fata de cancer, cancerul pancreatic i cancer pulmonar cu celule mici este sensibil la gemcitabin cancerul vezicii urinare, cancerul de col uterin, ovarian i de sn.Efecte secundare.Principalul efect secundar al gemcitabinei - snge opresiune, care crete odat cu creterea duratei de perfuzie.Nu mai puin de 40% din cazuri se dezvolta alte efecte secundare, inclusiv simptome asemntoare gripei, slbiciune, i o uoar cretere a enzimelor hepatice.Complicaii severe sunt rare, dar uneori pneumonie tratabile gluco-corticoizi.Cazuri separate de sindrom hemolitic uremic (Aargo et al., 1998).

Analogi de purinDup prima lucrare Hitchings et al., A nceput n 1942,sa studieze efectul a numeroase analogi de purin baze, nucleozide i nucleotide a fost testat la diferite modele experimentale.Ca rezultat, teste pe termen lung au fost obinute nu numai agenii anticancer (mercaptopurin i tioguaninice) i imunosupresoare (azatioprina; Schwartz, 2000), ageni antivirali (aciclovir, ganciclovir, vidarabin, zidovudin).Formule structurale pentru unele dintre ele sunt prezentate n Fig.52.11.Pe drum a fost deschis analog hipoxantinei alopurinol - un inhibitor puternic al Xanthi-oxidaz (Ch 27.).Mari sperane s-au prins pe inhibitori ai adenozin deaminaz eritrogidroksinonilade-Ning i pentostatin.Studii recente confirm.Dili activitate pentostatin cu leucemie cu celule proase, leucemie limfocitara cronica si limfoame.In experiment, inhibitori ai adenozin deaminazei spori efectul de analogi de adenozin, cum ar fi vidarabina;n plus, acestea au proprieti imunosupresoare.Fludarabina i cladribin - medicamente care sunt rezistente la actiunea de adenozin deaminaz, - extrem de eficiente n diverse leucemii, limfoame (Beutler 1992; Cheson 1992; Piro, 1992, Calabresi i Schein 1993; Chabneretai2001).Structurale i dependene funcionalest.Mercaptopurin i tioguanina, aplicat cu succes n leucemie - sunt analogi de hipoxantin i guanina, respectiv, n care oxigenul gruprii ceto din poziia 6 a inelului purinic este nlocuit cu sulf La nlocuirea clor sau oxigen, seleniu i substane obinute cu efect anti-tumoral.Au aceeai aciune i compui riboza thiopurine sau 2'-dezoxiriboz.Aceste analogi nucleozidici sunt uor de hidrolizat prin purin nucleozid fosforilaza activitate este crescut n multe tumori, elibernd mercaptopurina i tioguanina.Toate analogi de baze purinice i nucleozidelor (cu unele excepii importante) necesit activarea de conversie de nucleotide.Efort considerabil a fost fcut pentru a obine derivaii ale acestor medicamente cu aciune mai selectiv i o gam larg terapeutic.Azatioprina (fig. 52.11), S-mercaptopurina imidazolin derivat, este mai puin susceptibil la inactivare prin S-metilare nefermentativ-oxidare sau de conversie n acid de ksantinoksndazy aciune tiomochevuyu.n esuturile ncet, probabil fr enzime reacioneaz cu tioli (inclusiv glu-tationom) eliberare mercaptopurina.Azatioprina - imunosupresor mai activ dect mercaptopurina (Elion, 1967).

Figura 52.11.Adenozin i analogi de purin.O mare pas nainte a fost descoperirea de inhibitori ai adenozin deaminaz - pentostatin (K = 2,5 pmol / l) i eritrogid-roksinoniladenina K = 2 nmol / l).Pentostatin (2'-dezoksiko-Formicinae) produs de Streptomyces antibioticus (fig. 52.11).Prin structur, se seamn un complex de o tranziie n hidroliza adenozin deaminaz Adenozina i afinitatea sa pentru enzima din YU7 ori mai mare dect cea a substratului natural.Inhibitor de enzim este foarte rezistent, dar dup 25-30 de ore suma este redus la jumtate ca urmare a disocierii (Agarwal et al, 1977;. Agarwal, 1982).Pentostatin dezaminare ofer nu numai nucleotide i analogii lor utilizate n chimioterapie.Mecanismul de aciune.Celulele animale contin nukleozidki-numit, care este transformat de adenozin, deoxiadenozin, deoxiguanozin, dezoxiinozin, i multe dintre omologii lor din 5'-monofosfat.Enzimele care catalizeaz fosforilarea inozin, guanozina i omologii lor din organism nu este, deci la prima purin nucleozid fosforilaza activitate, care este ridicat in multe tesuturi, desparte de ei riboz, apoi convertete hipoxantin fosforibozil baze azotate formate n ribonukleozidmonofosfaty.Dezoxiguanozin, dezoxiinozin i analogii lor pot fi, de asemenea, hidrolizat fosforilaza purinei nucleozidici i apoi transformat n ribonukleozidmonofosfaty corespunztor.Gipoksantinfosforiboziltransferaza tioguanina apoi i mercaptopurina respectiv tio-GMP i tio-IMP.Tio-IMP are o afinitate mic pentru guanilatkinaze (enzim catalizeaz conversia GMP GDF) i, prin urmare, tio-IMP acumulat n celul.Cu toate acestea, studii detaliate mercaptopurina gasit in ADN-ul ca tiode-zoksi-GMP, indicnd mercaptopurina metabolism lent de enzimele de metabolism purinic.Tio-IMP inhiba multe reacii importante, cum ar fi conversia IMP i apoi adenilosuktsinat AMP i IMP la oxidare sub efectul IMP ksantozinmonofosfata de hidrogenaz.n prezena tioguanin acumuleaz n celulele ncep tio-GMP, care este ncet convertit n tio-GDF (sub guanilatkinazy influen) i apoi tio-GTP, care este ncorporat n acidul nucleic.Mai mult, concentraia intracelular de tio-GMP suficient pentru inhibarea ireversibil a IMP dehidrogenaz.Acest lucru se datoreaz, probabil, la formarea de legturi disulfurice ntre tio-GMP i enzima.Pe de alt parte, tio-GMP, tio-IMP i alte purinice nucleozid monofosfat analogi imita reglrii normale a principiului feedback negativ, care determin inhibarea alosteric amidofosfori-boziltransferazy, catalizeaz o reacie cheie pentru sinteza purinelor - formarea fosforibozilamina de glutamin i fosforibozilpirofosfata.Aceast enzim este principalul regulator al sintezei de nucleotide purinice;n special, prin creterea concentraiei intracelulare de mononucleotidele naturale i analogii lor scaderi sale de activitate.In plus, ADP, ATP, i analogii si inhib sinteza fosforibozilpirofosfata.Mercaptopurin inhib, de asemenea, fosfof-ruktokinazu - unul dintre enzime glicolitice (Mojena et al., 1992).n cele din urm, n tiopurinmetiltransferaza transform metilmerkaptopurin S-mercaptopurina i nucleotide care conin S-metilmerkaptopurin inhiba enzimele de sintez purin.De asemenea, se arat c S-metilmerkaptopurin inhib angiogeneza in vitro i in vivo (Presta i colab., 1999).n ciuda numeroaselor studii, pn n prezent nu este clar n ce msur eficacitatea si toxicitatea cauzata mercaptopurina i tioguanina introducerea n ADN-ul (During i colab, 1999;. Marathias et al., 1999).De exemplu, au descoperit ca riscul de complicatii in timpul sarcinii a crescut semnificativ dac tatl copilului a primit mercaptopurin pentru 3 luni inainte de conceptie (Rajapakse et al., 2000).Tiopurine preveni activarea simultan a mai multor enzime implicate n replicarea ADN-ului;un rol important de jucat i o nclcare a unui full-adenylation a ARN-ului (Carrico i Sartorelli, 1977;. Giverhauget alii, 1999).Se arat c, chiar i o tioguanin aciune scurt ncalc sinteza glicoproteinelor membranare, care de asemenea pot provoca moartea celulelor.Probabil, acest efect este asociat cu afectarea nukleotidsaharov sintez coninnd PIB.Astfel, tiopurine au un efect citotoxic datorit nclcri ale diferitelor procese metabolice, inclusiv sinteza purinei, interconversie de nucleotide, sinteza acizilor nucleici, glicoproteine, i, conform datelor recente, din cauza suprimarea angiogenezei.Prin urmare, este imposibil s individualizeze oricare dintre mecanismul de aciune a acestor medicamente (Hortelano i Bosca, 1997).Vidarabina Adenozina analogic (arabinoziladenin) nu are un efect citotoxic pronunat datorit dezaminare rapid, dar este utilizat ca un mijloc antiherpethetical (Ch. 50).Fludarabin este rezistent la dezaminare i posed activitate semnificativ n leucemie limfocitara cronica si limfom, rezistente la alte medicamente impotriva cancerului (Bloch, 1975 de grad mic; Chun et al, 1986;. Calabresi i Shein, 1993; Keating et al, 1998;. * Zinzani et al, 2000;.. Chabner et al, 2001).Pentostatin - un inhibitor puternic al adenozin deaminaz, dar legtura dintre aceast activitate i citotoxicitatea nu este clar.Evident, concentraii cresctoare de derivai de adenozin mecanism de feedback negativ inhib adenozilgomotsisteinazu care rezult n procesele de metilare sparte.n plus, pentostatin ncalc sinteza de DNA.In cele din urma, ncorporat n pentostatintrifosfat lanului ADN capabil provocnd ruperea acesteia (Siaw i Coleman, 1984;. Johnston et al, 1986;. Begleiter .a., 1987;. Calabresi colab, 1993;. Chabner et al, 2001).Ereditar deficit adenozin deaminazei afecteaza funcia limfocitelor T i B, dar are un efect redus asupra altor celule (Giblett colab, 1972.).n consecin, la animalele de laborator provoac pentostatin imunosupresie pronunat, iar aplicarea acesteia clinic poate provoca infecii oportuniste severe i chiar fatale.La detectarea unei activiti ridicat n tumorale limfocitele T adenozina pentostatin monoterapie a fost testat cu succes de limfoame cu celule T i leucemii (n special avium ciuperci).Cu toate acestea, actele de droguri i celule B leucemie, provocnd remitere n 25% din pacientii cu leucemie limfocitara cronica rezistente la alte medicamente impotriva cancerului, i 90% dintre pacienii cu leucemie cu celule proase.Activitate intens a demonstrat n leucemie cu celule proase i ali analogi de purin - cladribin (2-clorodeoxiadenozin).Acest medicament este rezistent la aciunea de adenozin deaminaz;este fosforilat de deoxicitidin kinaza, i ncorporat n ADN.Yugadribin ajut cu diverse leucemii, limfoame;datorit eficacitii ridicate i mai puin toxicitatea sunt adesea prescrise n loc de aceasta cu leucemie pentostatin celule proase (Symposium, 1984; Tritsch, 1985; Beutler, 1992;. Kay i colab, 1992; Estey colab, 1992;. Saven i Piro, 1992; Hoffman i colab ., 1994; Tallman et al, 1995;.. Dearden colab, 1999;. Chabner et al, 2001).Mecanisme de rezisten.Principalul dezavantaj al analogi purinici, ca i alte anti-metabolii, este dezvoltarea rapid a rezistenei la ele.n cultura de celule, rezistena este de obicei cauzata de o deficienta sau absenta completa gipok-santinfosforiboziltransferazy.De asemenea, este posibil se descreasc afinitatea enzimei pentru analogi purinici.Astfel de modificri sunt de obicei insotite de rezisten ncruciat la aciune kaptopurinu, tioguanina, i 8-azaguanin.Alte mecanisme de rezisten celule leucemice la analogi purinici includ: 1) creterea activitii fosfatazei alcaline de leucocite, 2) medicamente de transport nclcare n celule, i 3) un produse de degradare accelerat i derivaii lor fosforilate, 4) nclcarea Amidophosphoribosyltransferase inhibarea alosteric, 5) ntrirea repararea ADN-ului, 6 ) sau pierderea activitii snizheyie adenozin adeninfosforiboziltransferazy i participarea la activarea adenina i analogi de adenozina, sau deoxicitidin kinaza de activare fludarabina, 7) MRP5 sinteza mbuntit transportorul proteinei (Wijnholds colab., 2000).Care dintre aceste mecanisme de rezisten este cel mai frecvent n practica clinic rmne necunoscut (Brockman, 1974).MercaptopurinDeschiderea mercaptopurina Elion i colab.un reper important n istoria medicamente impotriva cancerului si imunosupresoare.Mercaptopurin i azatioprin derivat din aceste medicamente sunt grupe majore (ReJlingetal, 1999a, b;.. Mahoney etal, 1998).Mercaptopurin utilizate n principal ca o terapie de intretinere pentru leucemie limfocitara acuta.Relaie structural-funcional, mecanism de mecanisme de aciune i de rezisten mercaptopurina a discutat mai sus.Formula structural este prezentat n Fig mercaptopurina.52.11.Farmacocinetica.Datorit absorbiei incomplete i n primul rnd distrugerea adversari de merkaptopurnna biodisponibilitatea ficat atunci cand este administrat fluctueaz ntr-un interval larg i este doar 5-37%.Pentru ajustarea dozei poate fi necesar msurarea concentraiei serice.Mercaptopurin creteri de biodisponibilitate pe fondul unor doze mari metotreksa-G este (Innocenti i colab., 1996).T1 / 2 cu mercaptopurin / ntr-un relativ mic (circa 50 min la aduli), ca urmare a distrugerii rapid a medicamentului, absorbia sa celular i excreia n urin.Datorit activitii ridicat de proteine perenoschi-ing deducerea mercaptopurina prin bariera hemato-encefalic, concentraia sa n SNC este mic (Deguchi i colab., 2000).Pe lng transformarea tio-IMP sub fosforibozil hipoxantina exist dou ci majore de mercaptopurina.n primul rnd, poate fi supus la S-metilare prin aciunea metiltransferaza 8-thiopurine metilat, urmat de oxidarea derivailor.Tiopurinmetiltransferazy gen are mai multe variante alelice (Yates i colab, 1997;. Iyer, 1999; Relling colab, 1999b.), i 15% englez, de exemplu, activitatea enzimei este sczut sau absent (Weinshilboum, 1989).Activitate sczut n eritrocite tiopurinmetiltransferazy nsoite de toxicitate crescut de mercaptopurin.Se arat c introducerea mercaptopurina sau merkaptoinozi-format pe nucleotidele care conin S-metilmerkaptopurin.Limfocitele B i mduva osoas a pacienilor care au primit azatioprin sau mercaptopurin, a relevat un numr semnificativ de nucleotide (mono-, di-, i trifosfai).Derivai metilat-S poate fi supus la tiopurine desulfurare, i o parte din sulf coninute n acesta excretat urin sub form de sulfat anorganic.A doua cale major mercaptopurina - oxidare la acid tiomochevoy inactiv catalizat de xantin oxidaza.Activitatea acestei enzime este relativ mare n ficat.ncercarea de a ncetini inactivare rezultate n mercaptopurina hipoxantina sintez analog alopurinol - un inhibitor puternic al xantin oxidazei, care nu numai blocuri n mercaptopurina oxidare acidul tiomochevuyu i d formarea acidului uric din hipoxantin i xantin (Ch 57.).Prevenirea oxidarea mercaptopurina i-azatiopri pe, alopurinol consolideze aciunea lor asupra celulelor.Alopurinol crescut semnificativ activitatea antitumoral la oareci mercaptopurina, dar toxicitate crescut i, prin urmare, extinde gama terapeutic nu a putut mercaptopurina (Zinner i Klastersky, 1985).Aplicaie.Mercaptopurin numit interior, doza iniial este de 2,5 mg / kg / zi (100-200 mg / zi).La atingerea remitere i de mbuntire a dozei este sczut, ca terapie de ntreinere este de obicei prescris de mercaptopurina 1,5-2,5 mg / kg / zi.Dup 4 sptmni de tratament prinosituspeha doza zilnic este crescut treptat pn la 5 mg / kg, n timp ce efectele secundare nu se manifest.Tumorile solide inhibiie total mercaptopurina doza care provoac de snge variaz de 18-106 mg / kg (medie 45 mg / kg).Mercaptopurin poate provoca hiperuricemie i hiperuricozurie.Eliberare de nucleotide purinice din celulele moarte, i sraci conversie IMP AMP i GMP conduce la o acumulare de baze purinice i pentru a accelera oxidarea acidului uric prin aciunea xantin oxidaza.In astfel de cazuri, alopurinol artat, dar se imbunatateste toxicitatea mercaptopurina (i azatioprin).Pe fondul doz alopurinol a acestor medicamente trebuie redus cu aproximativ 4 ori.In primele studii clinice mercaptopurina cauzate de remitere n 40% din copiii cu leucemie acuta.La aduli, eficienta este mult mai mic, dar uneori nu atinge remisie.n general, acut medicament leucemie limfatic este folosit n special pentru ntreinere, dar nu pentru chimioterapie de inducie.Cross-rezistenta la medicamente impotriva cancerului mercaptopurin i a altor grupuri nu este verificat.Mercaptopurin pot fi folosite pentru tratament de ntreinere de leucemie mieloid cronic, dar exist, de asemenea, medicamente mai eficiente.n leucemia cronic, limfoame si tumori solide mercaptopurin, chiar si in doze mari, nu se aplic.Ca o azatioprina imunosupresor de preferat s numeasc.Efecte secundare.Principalul efect secundar - opresiune snge, dar de obicei se dezvolt mai lent dect cu antagoniti de acid folic.Trombocitopenie, leucopenie i anemie nu mai devreme de cteva sptmni s apar dup nceperea tratamentului.Eliminarea medicamentului, de obicei, restabilete rapid hematopoieza normal.Aproximativ 25% dintre adulti sunt pierderea poftei de mncare, grea i vrsturi respectate;stomatit i diaree risc este mic.La copiii cu complicaii gastro-intestinale se dezvolta mai puin.S-a raportat c aproximativ 1/3 din adulti mercaptopurina pe fundal apare icter.Patogeneza ei nu este cunoscut, poate juca rolul de necroz hepatocitelor i colestaz-ing;dup ntreruperea tratamentului icter trece.In plus, aceasta poate provoca pielii.Mercaptopurin i aplicarea azatioprina ca imunosupresoare este asociat cu o serie de complicaii tardive (Schein i Winokur, 1975; Kirschner, 1998; Korelitz et al., 1999).Administrarea cronic de mercaptopurina I trimestru de sarcin este teratogen.Un caz de leucemie mieloid acut n fundal de tratament pe termen lung a bolii mercaptopurina Crohn (Heizer i Peterson, 1998).AzatioprinaAzatioprina (vezi Fig. 52.11) este folosit ca un imunosupresor.Istoria creaiei sale, mecanismul de aciune i metabolismului sunt descrise mai sus (a se vedea. De asemenea, cap. 53).Trioguaninn 1955, Elion i Hitchings raportat sintez tiogua-Nina (fig. 52.11).Mecanismul su de aciune descrise mai sus.Drogul este cel mai eficient n combinaie cu domnul tsitarabi n leucemia mieloid acut.Farmacocinetica.Dac tioguanina absorbie ingestie incomplete si nepermanent;concentraiei serice a atins un maxim la 2-4 ore dup administrare i n diferite persoane pot diferi cu mai mult de 10 de ori.Tioguanina excretat n urin, n principal ca S-metiltioguanina;metaboliii si principali n urin servete ca sulfat anorganic, dar n lung / v perfuziei - i 8-gidroksitioguanin (buctrie i colab., 1999).Acidul Tiomochevaya este produs in cantitati mai mici, astfel nct dezaminare sub influena guanindeza-minazy nu joac un rol de lider n metabolizarea tioguanin.Produs direct dezaminare - thioxanthine - nu activ, asa tioguanin, spre deosebire de mercaptopurina i azatioprina poate fi administrat cu o doz normal de alopurinol.Aplicaie.Tioguanina este disponibil sub form de tablete pentru administrare oral.Doza zilnic medie de 2 mg / kg dup 4 sptmni, dac se observ nici o ameliorare i nu are efecte secundare, este crescut treptat pn la 3 mg / kg.Tioguanin este prescris pentru leucemie acut;combinaie cu citarabina - schema cea mai eficient de terapia de inductie a leucemiei mieloide acute.Tioguanin activitate mpotriva tumorilor solide este mic.Medicamentul este utilizat pe scar larg ca un imunosupresor cu glomerulonefrita i colagen-Zah.Efecte secundare.Principalul snge importan asuprire i reaciile adverse gastro-intestinale (mai puin pronunat dect pe fondul mercaptopurina).Mai mult dect att, tioguaninice mai hepatotoxic dect mercaptopurina.FludarabinFludarabin- Fluorurate agent antiviral analog vidarabina, rezistent la dezaminare.Folosit n mod obinuit pentru fosfat-fludarabi.Leucemie limfocitar Fludarabina activ i cronice, limfoame de grad mic (Ca-labresi colab, 1993;. Chabner et al, 2001;.. Zinzani et al, 2000;. Nagleret al, 2000;. Petrus et al, 2000).n snge, membrana 5'-nucleotidazei defosforileaz rapid de droguri, iar n celulele, este fosforilat dezoksitsitidinki-nazoy din nou, devenind metabolit activ - Fludara-bintrifosfat.Ultima polimerazei inhib ADN, primazei, ribonucleotide reductaza i ligaz, precum i intercaleaz n ADN i ARN (Brockman i colab., 1980).Ca parte a alungirea lanului ADN inhib fludarabina (Kamiyaetal., 1996) i n prelucrarea ARN-ului si ofera functiile sale, inclusiv traducerea ARNm (Plunkett i Gandhi, 1992).Poate fi activarea important al apoptozei (Huang et al., 1995), ceea ce explic fludarabi eficien pe cu care curge ncet boli limfoproli-ferativnyh n cazul n care doar o mic parte a celulelor tumorale este ntr-o perioad S (Dighiero, 1996).Fludarabin mecanism aciune citotoxic nu a fost studiat n detaliu, rolul principal este joaca, evident, terminarea replicrii i activarea apoptozei (Sandoval i colab., 1996).Fludarabina cu formula structural i cladribin nchidere urmtoarea structur:

Fludarabina cu formula structural i cladribin similare n structurFarmacocinetica.Se administreaz Fludarabin n / din snge defosforilate repede.T sa final (/ 2 este de aproximativ 10 ore Cea mai mare parte a fludarabina excretat prin rinichi, iar circa 23% -. Neschimbat, deoarece este destul de rezistent la dezaminare.Aplicaie.Fludarabina introdus n / 20-30 mg / m2 / zi timp de 5 zile, la pacienii cu insuficien renal doza redus.Infuzia dureaz de la 30 minute la 2 ore Cursul este dat la 4 sptmni.;de obicei, dup 2-3 cursuri ncepe treptat s se mbunteasc.Fludarabin este de obicei prescris pentru foleykoze cronic Lim;acumula date privind eficacitatea acestuia n limfoamele cu celule B rezistente la terapia standard.Fludarabin opereaz cu limfom de grad scazut, leucemie acut pro mielocitic, limfom cu celule T, piele i macroglobulinemia Waldenstrom (Chun, 1991 i colab.).Ea determin o remisiune n 32-48% din pacientii cu leucemie limfocitara cronica rezistente la tratament-alchilarea mijloace.Cnd netratate-grad sczut limfoamele probabilitate de remisiune completa cu chimioterapie cu fludarabina i tsiklofosfami-house aproape 90% (Hochster et al., 1994).Combinaia de fludarabina, mitoxantrona si dexametazona poate realiza remitere n mai mult de 90% din de calitate inferioar Lim-vom (McLaughlin i alii, 1996;. Emmanouilidesetal, 1998)..Efecte secundare.Pot exista asuprire snge, grea, vrsturi, febr, frisoane, oboseal, stare general de ru i pierderea poftei de mncare.Creterea dozei preveni limfopenie i trombocitopenie, uneori au o cumulativ (Malspeis et al., 1990).Sub efectul fludarabina mor limfocite CD4 (O'Brien i colab., 1993).Exist infecii oportuniste (Cheson, 1995) i sindrom de liz tumoral.Dozele unitare pot provoca neuropatie (Cheson et al., 1999);alte tulburari neurologice - depresia de contiin, convulsii, nevrita optica, i com - tind s apar ntr-un context de doze mari.Riscul i severitatea ei creteri de aciune rotoksicheskogo cu varsta.Exist cazuri de pneumonie grave i chiar fatale cauzate de o combinaie de fludarabina cu pentostatin.De mult de droguri (aproximativ 1/4) excretat n urin, atunci CRF trebuie utilizat cu precauie;doz iniial redus proporional cu scderea RFG.PentostatinPentostatin (2'-dezoksikoformitsin) izolat dintr-o cultur de Streptomyces antibioticus.Se aseamana complexul de tranziie care apare n dezaminarea adenozinei, i este un inhibitor puternic al adenozin deaminaz.n prezena celul crete pentostatin concentraie de ribonucleotide adenina sau dezoxiribonucleotide care inhib reductaza ribonucleotide i perturba sinteza ADN.Deoxiadenozin inactiveaza adenozilgomotsisteinazu, ca urmare a ceea ce se acumuleaz toxic pentru limfocite S-adenosylhomocysteine.Mai mult dect att, pentostatin d sinteza ARN, i un derivat al acestora - pentostatintrifosfat - intercaleaz n ADN.n combinaie cu pentostatin dezoxiadenozin provoac apoptoza celulelor tumorale n leucemia acut monoblastic (Niitsu et al., 1998).Mecanismul citotoxicitate pentostatin nu este complet inteles, aparent cu leucemie cu celule proase i limfomul cu celule T asociate cu aciunea sa n raport violare ntre nucleotide purinice (Calabresi colab, 1993;.. Chabner et al, 2001; Rafel et., 2000).Formula structural pentostatin prezentat n Fig.52.11.Farmacocinetica.Pentostatin se administreaz n / din;exist dovezi c la o doz de 4 mg / l iniiale T1 / 2 de 11 minute, la sfritul -. aproximativ 5.7 or Medicamentul este aproape complet excretat prin rinichi, i n cronic cu doze insuficien renal redus proporional cu scderea RFG.Aplicaie.Pentostatin administrat 4 mg / m2 / ntr-un interval de 2 sptmni.n primul rnd, a introdus 500- 1000 ml de glucoz 5% n 0,45% NaCl, urmat de perfuzie sau bolus durat de 30 de minute pentru a pentostatin este administrat, acesta se administreaz dup nc 500 ml de fluid.Atunci cnd se injecteaz n preparatul esut nu produce necroza de respingerea esutului sau inflamaie.Pentostatin extrem de eficace ca-TION terapia de inducie leucemie cu celule proase.Potrivit unor rapoarte, chiar i atunci cnd interferonul rezistenta la medicamente si ratele complet de scutire de 58%, iar parial - 28%.Pentostatin leucemie artat i leucemia mieloid cronic, acut-promielo tsitarnom leucemie, limfom cu celule T i alte limfoame, piele, i histiocitoz X (Diliman, 1994;. Cortes i colab, 1997).Tumori solide i mielom multiplu sunt insensibile la pentostatin.Efecte secundare.Pe fondul unor doze convenionale (4 mg / m) a observat inhibarea snge, leziuni gastrointestinale, erupii cutanate i enzimelor hepatice.Reducerea numrului de limfocite T, poate, de asemenea neutropenie, febr i infecii oportuniste (Steis et al., 1991).Imunocompromii uneori persista timp de mai muli ani dup eliminarea de pentostatin (Kraut et., 1990).Dozele mari (10 mg / m2) Riscul de insuficien renal sever i UHC.Asocierea cu fludarabina pentostatin poate provoca pneumonie sever i chiar fatale.CladribinaCladribina (2-clorodeoxiadenozin) - rezistente la analogi adsnozindezaminaze purin, activ cu leucemie pros de celule, leucemie limfocitara cronica si limfom, de calitate inferioar (Estey et o .. 1992;!.. Kay et, 1992; Beutler, 1992; Deardenetal, 1999; Tondini i colab., 2000).Este sigur i moderat eficace n scleroz multipl progresiv (Rice et al .. 2000).Celulele dezoksiiitndinkinayuy fosforilat cladribin apoi transformate n Cladribina kladribint-rifosfat incluse n ADN, provocnd ruperea catenei, i epuizeaz ATP i DNA;n unele linii celulare, provoac apoptoza (Piro, 1992-Beutler, 1992).Medicamentul este activ mpotriva atat de divizare i celule repaus.Formula structural a cladribinei date mai sus, mpreun cu fludarabina formula.Farmacocinetica.Dac ingerarea cladribin absorbit de numai 55 17%, i de aceea se administreaz n / din (Liliemark et al.1992).Iniial i final T) / 2 sunt, respectiv, la 35 minute si 6.7 or;de droguri apare n rinichi (Liliemark i Juliusson, 1991).Cladribina penetreaz bariera i CSC concentraiile de snge creier de pn la 25% ser.Cnd infiltrarea tumorii a concentraiei CSF meninge poate fi mai mare dect serul.Aplicaie.Cladribina este administrat prin continuu / v perfuzie de 100 mg / kg / zi timp de 7 zile;a avut loc doar 1 curs.Datorit eficienei ridicate i toxicitate sczut a cladribinei este medicamentul de alegere pentru leucemie cu celule proase.Numai Cursul de chimioterapie provoac remisiune completa in 80% din cazuri i parial restul de 20% din cazuri (Saven i Piro, 1992; Deardenet al., 1999).Medicament activ n leucemie limfocitar cronic, leucemie mieloid acut (n special la copii), limfoame de grad sczut, limfoamele cu celule T cutanate, inclusiv mycosis fungoides si sindromul Sezary, Waldenstrom macroglobulinemia, precum histiocytosis X (Piro etal, 1988;. Piro, 1992 ; Santana et al, 1992;. Kuzel colab, 1992;.. Kay i colab, 1992; Saven colab, 1992;. Dimopoulos i colab, 1993;. Robak colab, 1999;. Saven i Buri-o, 1999 ; Tondini et al, 2000)..Efecte secundare.Importana principal este oprimare snge;dup mai multe cursuri de trombocitopenie cumulativ este uneori observat.Deseori exist infecii oportuniste, riscul lor este corelat cu o scdere a numrului de limfocite CD4.Alte complicatii includ grea, vrsturi, febr mare, dureri de cap, slbiciune, erupii cutanate, iar sindromul de liz tumoral.Efectul neurotoxic i imunosupresor este mai puin pronunat dect cea a pentostatin, probabil pentru c nu inhib adenozin deaminaz cladribin

2. Polimorfismul genic si metabolizarea medicamentelorAldehidele sunt molecule inalt reactive formate in timpul biotransformarii a numeroase componente exogene si endogene, inclusiv amine biogene. Acestea sunt cunoscute ca fiind citotoxice si sunt implicate in procese precum inactivarea unor enzime, modificari ale unor proteine, lezari ale ADN (OBrien si colab., 2005).In sistemul nervos central catecolaminele, dopamina, norepinefrina si epinefrina sunt metabolizate intraneuronal de catre monoamin oxidaza la metaboliti aldehidici.3,4 Dihidroxifenilglicoaldehida este metabolitul aldehidic al norepinefrinei si al epinefrinei, iar 3,4 dihidroxifenilacetaldehida este metabolitul aldehidic al dopaminei. Studii recente scot in evidenta faptul ca aceste componente sunt neurotoxice iar unele afectiuni neurodegenerative pot fi asociate cu nivele crescute ale aminelor biogene (Satori A. Marchitti si colab., 2007).Nivele crescute ale 3,4 dihidroxifenilacetaldehidei si ale 3,4 dihidroxifenil-glicoaldehidei sugereaza ca acumularea intraneuronala a acestor aldehide poate fi implicata in moartea celulara asociata cu unele boli degenerative precum Parkinson si Alzheimer (Burke si colab., 2003).Medicamentele si agentii din mediu sunt precursori importanti ai aldehidelor. Hepatoxinele alil alcool si etanol sunt metabolizate direct la aldehidele corespunzatoare: acroleina si, respectiv, acetaldehida. Numeroase medicamente, inclusiv medicamente anticancer precum ciclofosfamidele si ifosfamidele sunt de asemenea metabolizate la intermediari aldehidici (Maki & Sladek, 1993).Aldehid dehidrogenazele reprezinta un grup de enzime NAD(P)depen-dente care catalizeaza oxidarea aldehidelor (d. ex. a celor derivate de la catecolamine) la acidul carboxilic corespunzator. Pana in prezent au fost identificate in genomul uman 19 gene care codifica aldehid dehidrogenaza. Mutatii la nivelul acestor gene reprezinta bazele moleculare pentru numeroase boli: sindromul Sjgren-Larson, hiperprolinemia de tip II, aciduria -hidroxibutirica, majoritatea fiind caracterizate prin anomalii neurologice.De asemenea, numerosi agenti farmaceutici sunt cunoscuti ca inhibitori ai functiei aldehid dehidrogenazei (Satori A. Marchitti si colab., 2007).Publicarea secventei complete a genomului uman din 2001 a adus infomatii noi despre toate genele umane si functiile lor, informatii care au condus la dezvolta-rea de noi directii de cercetare si la descoperirea de noi medicamente.Determinarea numai a proteinei tinta nu este suficienta, fiind necesara si identificarea componentelor de care se leaga acestea.Transportorii de compusi medicamentosi sunt exprimati in mai multe tesuturi precum intestin, rinichi, ficat si creier si joaca un rol important in absorbtia, distributia si excretia medicamentelor.Functiile transportorilor sunt de a indrepta medicamentul catre organul tinta si de a evita distribuirea acestuia la alte organe (se evita efectele toxice), precum si de a realiza controlul procesului de eliminare.Modificarile in farmacocinetica datorate polimorfismului genic si interac-tiunilor medicament-medicament care implica transportorii pot avea adesea efecte adverse asupra sigurantei terapeutice si asupra eficacitatii medicamentelor (Sharon J. Gardiner & Evan J. Begg, 2006).La unii pacienti interactiile dintre medicamente pot avea efecte toxice letale. Se pare ca aceste interactii rezulta din inhibarea metabolizarii medicamentelor si a excretiei renale a acestora.Cateva medicamente au cai de eliminare simple sau singulare. Altele au metaboliti activi sau enantiomeri cu activitati si cai de eliminare diferite. Toate caile implicate in metabolismul medicamentelor pot fi afectate de variatii genetice.Azatioprina este adesea folosita pentru tratarea bolilor reumatologice. Desi este eficienta, aceasta poate cauza leucopenie semnificativa care a fost identificata la la 17% din pacientii care se trateaza cu azatioprina pentru artrita reumatoida.Mielosupresia severa asociata cu metabolizarea anormala a azatioprinei se afla in legatura cu polimorfismul tiopurin metiltransferazei.Azatioprina si metabolitul sau 6-mercaptopurina sunt medicamente folosite in tratamentul leucemiei limfoblastice acute, dupa transplantul de organe, in boli inflamatorii intestinale, artrita reumatoida, lupus eritematos sistemic.Administrarea cronica a compusului poate fi asociata cu intoleranta gastrointestinala si cu citopenie- insuficienta sau reducerea numarului de celule prezente in sange sau intr-un tesut (G.P.R. Clunie & L. Lennard, 2003).Codeina este un medicament administrat in cazul durerilor moderate, aceas-ta neavand capacitatea de a calma dureri intense nici in doze mari. Majoritatea datelor farmacologice pentru codeina au fost obtinute in urma studiilor pe adulti.Codeina este absorbita rapid dupa administrare, aproximativ 50% fiind metabolizata in ficat si intestin. Metabolizarea sa la nivelul ficatului se realizeaza pe una din trei cai posibile: glucuronidare in pozitia 6-OH (calea principala); N-demetilare la norcodeina (10-20%); O-demetilare la morfina (5-15%); s-au descoperit si alti metaboliti minori precum normorfina si hidrocodona. Intre 5 si 15% din cantitatea de substanta se excreta nemodificata (D.G. Williams, D.J. Hatch & R.F. Howard, 2001).O-demetilarea la morfina este dependenta de enzimele citocromului P450, CYP2D6 care prezinta polimorfism, in timp ce celelalte doua cai nu sunt dependente de aceasta enzima. De exemplu, N-demetilarea este catalizata de CYP3A.Codeina poate actiona prin diferite mecanisme. Poate avea efect analgezic direct sau poate actiona prin metabolizarea sa la morfina sau la alti metaboliti activi. Codeina se leaga la receptorii precum morfina, insa cu o afinitate mult mai scazuta. Se mai poate lega la receptorii si .Studiile au demonstrat ca eficienta codeinei este scazuta, iar daca se administreaza in doze mari creste incidenta efectelor adverse (P. Deyer, J Desmeules, R. Striberni, 1992).Multe medicamente sau metabolitii lor se prezinta ca anioni organici la pH fiziologic. Acesti compusi sunt vehiculati de sisteme cu afinitate pentru anionii organici din rinichi, ficat, plexul coroid. Cea mai studiata cale secretorie este prin tubul proximal renal.Substrate ale acestor cai secretorii sunt agenti farmaceutici importanti: antibiotice -lactam, probenecit, diuretice tiazidice, inhibitori ai enzimelor de conversie a angiotensinei, medicamente antiinflamatorii nesteroidice precum si diferite componente endogene: nucleotide ciclice, prostaglandine, folat (Russel si colab. 2002).Transportorii de anioni organici transporta o serie de importanti agenti farmaceutici. Activitatea lor este implicata in numeroase interactii dintre medica-mente si in reactiile adverse cauzate de acestea.S-a demonstrat ca numeroase nefrotoxine sunt substrate pentru transportorii de anioni organici (Motojima si colab., 2002).

Transportul activ al anionilor organici in tubul renal proximal n evoluia omenirii, farmacia nseamn apte mii de ani de cutri, de acumulri, de punere n valoare a unor produse de origine vegetal, animal sau chimic, nseamn descifrarea misterelor artei vindecrii omului, de la folosirea emipiric a unor leacuri, la imensa cantitate de cunotine nglobate n medicamentele moderne folosite de noi astzi. Descoperirile continue din domeniul farmaceutic, mpreun cu celelalte cunotine puse n slujba calitii vieii omului i animalelor, au condus la lungirea vieii de la un secol la altul. Farmacia este o art care s-a nscut odat cu existena omului i a animalelor. Cinele care consum ierburi laxative sau pasrea ibis care i realizeaz clisme dau impresia c ar practica terapia, dar, n fond, este vorba de reacii instinctive de aprare a organismului. Existena omului a dus la apariia, chiar i n epoca primitiv considerat barbar i incult, a unor forme de civilizaie n care s-a manifestat interes pentru farmacie. Platon susinea c vrjile ajut la vindecarea pacientului. Cu siguran ns, vrjitorii i tmduitorii foloseau procedee terapeutice secrete, ce le erau transmise oral de maetrii lor, dup ndelungi experimentri. Este cert ns c acetia erau la curent cu produse vomitive, purgative, diuretice, vermifuge i leacuri mpotriva diferitelor tipuri de enterite. Privit retrospectiv acum, la nceputul mileniului III, putem spune c farmacia a progresat cu greu, dar mereu cu succes, n combaterea unor epidemii i boli, contribuind, dac nu ntotdeauna la ndeprtarea total a suferinei, mcar la diminuarea ei i la restaurarea strii de sntate a omului i animalelor. Istoria medicamentului nu se limiteaz la consemnarea descoperirii remediilor mpotriva diferitelor boli i nu se reduce nici la istoria medicinii. Ea reprezint istoria acumulrii observaiilor, studiilor i descoperirilor privind modul organismului de a reaciona de-a lungul drumului de la ntiu moment al naterii, pn la ultima clip de via, n lupta sa continu pentru adaptarea la mediul nconjurtor. Sacrificiile fcute de predecesorii notri pe mesele de laborator n perioada civilizaiei marilor imperii greci, romani, arabi, chinezi i alii i de cei care au urmat pn la mijlocul secolului al XIX-lea, cnd farmacistul i prepara singur leacurile, au contribuit din plin la progresul tiinelor farmaceutice n raport cu stadiul civilizaiei n care se afla omenirea. Dezvoltarea i evoluia tehnologic a tiinelor naturale i a chimiei, precum i structurile sociale i economice n continu schimbare ale epocii, au condus la transformarea micilor farmacii n ntreprinderi de producie industrial a medicamentelor, acestea devenind ulterior societi multinaionale. Unele ntreprinderi farmaceutice i au originea n companii productoare de vopseluri, muli colorani organici i medicamente de sintez avnd structuri chimice asemntoare. Fabricile de medicamente nu aveau drept scop doar obinerea substanelor de baz, ci i a produselor farmaceutice finite, folosite n scopuri terapeutice. Ca urmare, noile procese de producie au transferat funcia primar a farmacistului tradiional prepararea medicamentelor fabricilor, evident mai eficiente. Cererea tot mai mare de medicamente a unei populaii cu un ritm rapid de cretere nu mai putea fi satisfcut prin fabricarea convenional n mici ateliere, ci se impunea necesitatea produciei pe scar larg n fabrici de medicamente. Istoria tehnologiei farmaceutice este o cltorie n timp, de la empirism la epoca modern, sedimentat, descifrat, mbogit n fiecare etap a civilizaiei, de la noaptea timpurilor primitive, cnd omul preistoric asiro-babilonian, egiptean, arab, chinez, indian ntmpltor sau contient, ncerca s foloseasc lumea nconjurtoare (plante, animale, pmnt) n folosul su, la epoca civilizaiei industriale. De la leacurile empirice, medicamentul a devenit substan i preparat farmaceuticdestinat vindecrii, ameliorrii, prevenirii i diagnosticrii suferinelor organismului animal i uman. Fascinaia descoperirii unui leac a unit oamenii de tiin, i-a ndrjit ctre descoperiri uluitoare, i, prin aceasta, au fcut dovada calitii umane de a sfida moartea. Datorit descoperirilor extraordinare din domeniul farmaciei, secolul al XX-lea este numit de americani epoca medicamentului. Privim n trecut pentru a nelege prezentul i mai ales pentru a prevedea viitorul, care n civilizaia informaional nseamn indubitabil sntatea fizic, mental, sufleteasc a planetei. Leacurile, mai trziu medicamentele, au fost i rmn elemente constitutive ale civilizaiei timpului respectiv i ele reflect nivelul de dezvoltare a culturii materiale i spirituale a societii. Civilizaia modern rsun de descoperiri tiinifice iar farmacia se bucur, n acest context, de o emulaie creatoare. Sau putut vedea unele dintre cele mai importante descoperiri ale minii umane, miracole care aparin unei civilizaii avansate, aa cum este cea a nceputului mileniului III. Secolul care ne-a prsit, cel de-al XXlea, a fost unul plin de importante realizri: descoperirea antibioticelor, folosirea energiei atomice, ieirea omului n spaiul extraterestru. Impresionanta palet a antibioticelor descoperite, corticosteroizilor, sulfamidelor, vitaminelor, la care se adaug medicamentele antihipertensive, antihistaminice, antidiabetice i altele, a contribuit la scderea mortalitii. Americanii au denumit secolul al XX-lea epoca medicamentului, fiindc veacul trecut, cu cele dou rzboaie mondiale crncene i ucigtoare, a fost totui unul benefic cercetrii tiinifice i cu precdere a celei medicale i farmaceutice. Era computerelor din civilizaia informaional actual ar putea rezolva visul de secole al omenirii, respectiv prelungirea duratei vieii organismelor vii. Punerea la lucru a computerelor, sub controlul minii umane, d o speran de cunoatere mai bun a factorilor biologici care contribuie la procesul de mbtrnireDescifrarea complet a coninutului informaional al genomului normal va permite detectarea precoce a alterrilor calitative i cantitative cauzatoare de boli, cunoaterea chiar din perioada prenatal a profilului ADN, adic a mesajului genetic propriu fiecrui individ, a disfuncionalitii unor mecanisme determinate de mutaiile genetice, care conduc la declanarea bolilor ereditare i la constituirea predispoziiei genetice la dezvoltarea bolilor comune. Farmacogenomica, aceast foarte nou subramur a geneticii medicale, derivat direct din farmacogenetic, constituie un domeniu de interes crescnd pentru medici, farmaciti, geneticieni, firme productoare de medicamente, fiindc ea va da un rspuns la importanta problem a reaciei individuale la administrarea de medicamente, rspuns determinat de variaiile genotipului. Aceast asociere dintre genetic i reacia la medicamente va favoriza apariia medicinii individualizate, n care terapia poate fi realizat prin maximizarea efectelor la medicamente i minimizarea reaciilor adverse, n funcie de variaiile genelor unui individ. Secolul al XXI-lea aduce i o schimbare de mentalitate n filozofia cercetrii: se va trece de la tiina tradiional bazat pe ipotez, la tiina bazat pe descoperire. n domeniul farmaciei, al medicamentului, aceast schimbare se traduce prin faptul c scopul cercetrilor trebuie s conduc la individualizarea medicinii. Firmele de medicamente dispun acum, n era informaional, prin studiul polimorfismului genelor, de posibilitatea crerii unor medicamente mai eficace i mai bine tolerate. Dup cum medicina, activitate nobil pus n slujba tmduirii suferinei umane i animale, ocup un loc distinct n viaa pacientului, tot la fel, farmacia i farmacistul i au locul bine conturat, ca sftuitor al bolnavului i furnizor de sntate. n acelai timp, medicamentele care au strbtut un drum lung de la drogul brut la compuii de sintez sunt, dup cum spunea biochimistul britanic Ernst Boris Chain, una dintre cele mai mari binefaceri, poate cea mai mare binecuvntare a timpului nostru

3. Medicamente moderne

Multe dintre medicamentele moderne sunt produse indirect, de la plante medicinale, un exemplu bun este aspirina. Plantele sunt folosite n mod direct sub form de medicamente, de o mulime de culturi din ntreaga lume de exemplu n cultura chinez sau medicina indian.Multe plante folosite pentru consum au efecte terapeutice, de exemplu, usturoiul. Plante medicinale sunt resurse de noi medicamente. Se estimeaz c sunt mai mult de 250.000 de specii de plante i flori.Proprietile terapeutice ale plantelor medicinaleSunt condiionate de prezena n acestea de substane active, cum ar fi alcaloizi, flavonoide, glicozide, vitamine, taninuri i compui precum cumarina, care afecteaz fiziologic organele la oameni i animale sau care sunt biologic active n ceea ce privete agenii cauzatori de diverse boli.Studii tiinifice sponsorizate de companii farmaceutice au adus doevzi clare ce demonstreaz faptul c plantele produc substane chimice puternice, care au capacitatea de a distruge bacterii, ciuperci i virusuri cu o rapiditate i uurin incredibil.Aceste substane chimice apar n mod natural i acioneaz ca mecanisme de aprare mpotriva agenilor patogeni invadatori. Astzi este recunoscut la nivel mondial n indistria farmaceutic faptul c plantele medicinale produc mecinamente puternice, de multePlantele medicinale surs de via pentru toat lumea.Proprietile lor terapeutice sunt folosite pentru tratarea unor numeroase boli, avantajul major fiind c plantele medicinale sunt 100% naturale.n zilele noastre, suntem lovii din toate prile de o mulime de alimente nesntoase, iar sistemul imunitar este din ce n ce mai slbit.De aceea, uzul plantelor medicinale poate reprezenta cea mai bun soluieProdusele pe baza de plante medicinaleAstazi, produsele pe baz de plante medicinale simbolizeaz siguran, n contrast cu produsele sintetice ale epocii moderneFitoterapia utilizeaza ca mijloace de tratament plantele medicinale. Unle traditii de scoli de fitoterapie folosesc plantele in intregime sau doar anum