ANTIHIPERTENSIVOSFarmacologia do Tônus Vascular

Profa. Selma do Nascimento Silva

Farmacologia do Tônus Vascular

•Débito cardíaco + tônus vascular (grau de contração do músculo liso vascular) determina a suficiência de perfusão dos tecidos do corpo;• Importância do tônus vascular — incluem desde a angina de peito até a hipertensão, o fenômeno de Raynaud e a enxaqueca — desregulação do tônus vascular;

FISIOLOGIA DA CONTRAÇÃO E DO RELAXAMENTO DO MÚSCULO LISO VASCULAR

O tônus vascular constitui um regulador essencial da perfusão tecidual, que determina se os tecidos estão

recebendo O2 e nutrientes em quantidades suficientes para suprir suas demandas. PAM = RVS x DC

Tônus Vascular

FISIOLOGIA DA CONTRAÇÃO E DO RELAXAMENTO DO MÚSCULO LISO VASCULAR

CONTRAÇÃO E RELAXAMENTO DOMÚSCULO LISO VASCULAR

Fontes de Ca2+ para a contração das células musculares lisas vasculares.

A estimulação das células musculares lisas vasculares pode aumentar a concentração citoplasmática de Ca2+ através de dois mecanismos:

1

2

Mecanismo de contração e relaxamento dacélula muscular lisa vascular

cinase da cadeia leve de miosina (MLCK)

REGULAÇÃO DO TÔNUS VASCULAREndotélio Vascular

o óxido nítrico e a endotelina.

ÓXIDO NÍTRICO: a estimulação colinérgica muscarínica do endotélio induz à produção de uma molécula

relaxante nas células endoteliais que, a seguir, difunde-se para as células

subjacentes do músculo liso vascular, ativando a guanilil ciclase. A suposta

substância vasodilatadora foi denominada fator de relaxamento derivado do endotélio ou (EDRF,

endothelialderivedrelaxing factor).

REGULAÇÃO DO TÔNUS VASCULAR

Endotélio Vascular: a endotelina.

ENDOTELINA: vasoconstritor endógeno mais potente descoberto

até hoje. A endotelina pode ser considerada uma imagem

“especular” funcional do NO: trata-se de um potente vasoconstritor

derivado do endotélio, enquanto o NO é um potente vasodilatador

derivado do endotélio.

CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS

• Vasodilatadores FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O MÚSCULO LISO VASCULAR e/ou sobre o endotélio

vascular adjacente para diminuir o tônus vascular.

1. Doadores de NO farmacológicos — como os nitratos orgânicos e o nitroprussiato de sódio — provocam vasodilatação ao ativar a guanilil ciclase cGMP e aumentam, portanto, a desfosforilação das cadeias leves de miosina.

2. Inibidores da cGMP fosfodiesterase tipo V (PDE5)- impedem a hidrólise do cGMP e, portanto, promovem a desfosforilação das cadeias leves de miosina, particularmente no músculo liso do corpo cavernoso.

3. Bloqueadores dos canais de Ca2+ - provocam vasodilatação ao reduzir as concentrações intracelulares de Ca2+.

4. Ativadores dos canais de K+ - induzem vasodilatação através da abertura dos canais de K+ sensíveis ao ATP; a conseqüente hiperpolarização das células impede a ativação dos canais de Ca2+ regulados por voltagem que é necessária para o influxo de Ca2+ e a contração do músculo liso vascular.

5. Antagonistas dos receptores de endotelina- bloqueiam a vasoconstrição mediada pela endotelina.

6. Antagonistas alfa1-adrenérgicos- inibem a ação vasoconstritiva da epinefrina e da norepinefrina endógenas.

7. Inibidores da ECA e os antagonistas do receptor de angiotensina II do subtipo 1 (AT1)- inibem os efeitos vasoconstritores da angiotensina II endógena através da inibição da formação de angiotensina II (inibidores da ECA) ou bloqueio da ação da angiotensina II no seu respectivo receptor (antagonistas do AT1). A hidralazina e os antagonistas -adrenérgicos também modulam o tônus vascular. Essas classes e agentes farmacológicos são discutidos adiante.

CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS

Locais de ação dos vasodilatadores

1.NITRATOS ORGÂNICOS E NITROPRUSSIATO DE SÓDIO

• Trinitrato de gliceril/ nitroglicerina (NTG)

Angina do peito, IAM, HÁ, ICC e ICA;

Mecanismo de Ação

1.NITRATOS ORGÂNICOS E NITROPRUSSIATO DE SÓDIO

Locais de ação dos nitratos orgânicos

1.NITRATOS ORGÂNICOS E NITROPRUSSIATO DE SÓDIO

Fig. 21.10 Estrutura química e metabolismo do nitroprussiato de sódio. A. O nitroprussiato de sódio é um complexo de ferro, cianeto (CN) e um grupo nitroso (NO). B. O nitroprussiato de sódio sofre decomposição espontânea, liberando NO e cianeto. O NO produz vasodilatação, enquanto o cianeto é metabolizado no fígado a tiocianato, que sofre excreção renal. Pode ocorrer toxicidade do cianeto devido à administração prolongada do fármaco ou na presença de insuficiência renal.

Nitroprussiato de sódio

- Via intravenosa controle hemodinâmico potente nas emergências hipertensivas e na insuficiência cardíaca grave.

- Rápido início de ação, duração de ação curta e alta eficácia, o NTPS deve ser infundido com monitoração contínua da PA e cuidadosa titulação da dose do fármaco para o seu efeito produzido;

- NTPS NO e cianeto;

2. INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE

• Anrinona e a milrinona - impedem a hidrólise de nucleotídios cíclicos (cAMP, cGMP) às suas formas monofosfato (5- AMP, 5-GMP).

• Sildenafil (protótipo), vardenafil e o tadalafil, inibidores da fosfodiesterase seletivo para a cGMP fosfodiesterase tipo V (PDE5).

• PDE5 - expressa principalmente no músculo liso do corpo cavernoso, mas também é expressa na retina e nas células musculares lisas vasculares disfunção erétil (DE);

• Na fisiologia normal, o NO liberado pelas terminações nervosas do pênis ativa a guanilil ciclase no músculo liso do corpo cavernoso, resultando em aumento da concentração intracelular de cGMP, relaxamento do músculo liso, influxo de sangue e ereção do pênis. Como inibem a cGMP fosfodiesterase no músculo liso do corpo cavernoso, o sildenafil, o vardenafil e o tadalafil podem potencializar os efeitos da sinalização endógena de NO-cGMP e, portanto, potencializar a ereção peniana.

Disfunção Erétil (ED)

O mecanismo fisiológico para a ereção do pênis envolve a liberação de óxido nítrico (NO) no corpo cavernoso durante a estimulação sexual. O NO, então, ativa a enzima guanylato ciclase, o que resulta em um aumento nos níveis daguanosina cíclica monofosfatase (cGMP), produzindo uma relaxação muscular no corpo cavernoso e permitindo seu enchimento com sangue. Sildenafil (o princípio ativo do viagra) aumenta o efeito do NO por inibir a fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), enzima que é responsável pela degradação do cGMP no corpo cavernoso.

3. Antagonistas dos Canais de Ca2+• Bloqueadores dos canais de Ca2+ - Atuam sobre o músculo liso vascular e

miocárdio.

• Canais de Ca2+ regulados por voltagem (denominados canais L, T, N e P).

• Uso: efetivos em idosos e naqueles com atividade da renina plasmática baixa. Angina pectoris, taquicardia supraventricular recorrente, fenômeno de Raynaud, enxaqueca, insuficiência cardíaca diastólica e espasmo esofagiano.

• Contraindicações: bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau (verapamil e diltiazem) e insuficiência cardíaca diastólica com moderada a importante disfunção sistólica. Embora sejam usualmente bem tolerados, uma variedade de efeitos adversos pode ocorrer. Tonturas, cefaleia, rubor facial e edema periférico são os mais comuns.

Principais localizações dos canais de cálcio tipos L e T.

3. Antagonistas dos Canais de Ca2+

Classes Químicas:

• Diidropiridinas (nifedipina, anlodipina e felodipina);

• Benzotiazepinas (diltiazem) ;

• Fenilalquilaminas (verapamil).

Tabela: Seletividade dos Bloqueadores dos Canais de Ca2+

Tabela I. Diferenças farmacocinéticas dos antagonistas de canais de cálcio.

Mecanismo de ação: tipos de canais de Ca2+

Insulina importante no tratamento de intoxicação por verapamil…porquê?

4. ATIVADORES DOS CANAIS DE K+

• Minoxidil, cromacalim, pinacidil e nicorandil.

• Ativadores dos canais de K+- produzem vasodilatação arterial direta através da abertura dos canais de K+ modulados por ATP (algumas vezes denominados canais de K+ ATP) na membrana plasmática das células musculares lisas vasculares.

• Efeitos colaterais: cefaléia, rubor..

5. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE ENDOTELINA

Bosentan- antagonista competitivo dos receptores ETA e ETB.

Uso: Hipertensão pulmonar;Efeito adverso: ↑níveis séricos de transaminase, e cerca de 10% dos pacientes apresentaram elevações de mais de três vezes o limite superior do normal.Obs.: Na atualidade, está sendo investigado um antagonista seletivo do receptor ETA, o sitaxsentan.

SIMPATOLÍTICOS- BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

A- BLOQUEADORES PERIFÉRICOS

1. BLOQUEADORES NEURONAISRESERPINA (serpasol)GUANETIDINA (ismelina)

2. BLOQUEADORES RECEPTORES

2.1. - bloqueadores- pré e pós- sináptico: fentolamina

2.3. α e β – bloqueadores: carvelidol e brisopolol

2.2. - bloqueadores- pós- sináptico: parazosin e doxazosin

2.4. β – bloqueadores: propanolol

B- SIMPATOLÍTICOS CENTRAIS (Agonistas alfa)

METILDOPACLONIDINA

PRAZOSINA, TERAZOSINA, DOXAZOSINA ......

Antagonismo reversível seletividade 1 >>> 2

MAO

EFEITOS BIOLÓGICOS

bPrazosina

DifusãoCaptação neuronal

Captação tecidual extra-neuronal

b+2

-

NA

1

SIMPATOLÍTICOS- BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

2. BLOQUEADORES RECEPTORES: - bloqueadores- pós- sináptico: parazosin e doxazosin

Hidralazina: agente vasodilatador

• Apresolina(Novartis) 25/50mg; Nepresol (Cristália) comp 50 mg/amp 1ml 20 mg; Lowpress (Cazi) 25 / 50 mg.

• Associações: Reserpina + Diidralazina + Hidroclorotiazida:  Adelfan-esidrex (Novartis) 

• Relaxamento da musculatura lisa arteriolar.• Bloqueadores dos receptores alfa1

CASO

• GF, um homem de 63 anos de idade com história de hipertensão, diabetes e hipercolesterolemia, começa a sofrer episódios de dor torácica ao fazer esforços. Uma semana depois do primeiro episódio GF tem uma crise de dor torácica enquanto corta a grama. Vinte minutos depois de ter começado a sentir dor, GF toma dois comprimidos de nitroglicerina sublingual de sua esposa. Dentro de poucos minutos após tomar o medicamento, sente-se muito melhor. Com efeito, GF sente-se tão bem que resolve tomar uma das pílulas de sildenafil (Viagra®) que um amigo lhe havia oferecido anteriormente. Alguns minutos depois de tomar sildenafil, GF apresenta rubor e dor de cabeça latejante e sente o coração disparado. Ao levantar-se, sente tonteira e desmaia. É imediatamente levado ao departamento de emergência, onde descobrem que está com hipotensão grave. É rapidamente colocado em decúbito dorsal com as pernas elevadas e monitorado até recuperar a consciência. O médico considera a administração de um agonista -adrenérgico, como a fenilefrina, mas a rápida melhora da hipotensão do paciente após ter sido colocado em decúbito dorsal sugere não haver necessidade de intervenção farmacológica. Após a recuperação de GF, o médico discute com ele os perigos de tomar medicamentos sem prescrição e, especificamente, o risco da administração concomitante de nitratos orgânicos e sildenafil.

Questões

1. Qual o mecanismo pelo qual a nitroglicerina sublingual atua tão rapidamente para aliviar a dor torácica?

2. Quais os efeitos adversos comuns da nitroglicerina?

3. Como o sildenafil e os nitratos orgânicos podem interagir para precipitar hipotensão grave?

4. Os anti-hipertensivos não-nitratos, como os bloqueadores dos canais de cálcio, também estão contra-indicados para homens que fazem uso de sildenafil? Como os mecanismos de ação dos fármacos podem ser utilizados para prever possíveis interações medicamentosas ou ausência de interações?