Antidepressiva under graviditet – en oversigt over fordele og ulemper

Poul Videbech Professor i klinisk psykiatri, ledn. overlæge, dr.med.

1

Vid

ebec

h: 1

.6.2

012

Interessekonflikter

Jeg behandler gravide med depression med psykoterapi i privat regi

Har undervist psykiatere, praktiserende læger, psykologer, sygepelejersker o.m.a. på kurser betalt af medicinfirmaer

Har ingen pladser i noget firmas advisoryboards

Har ingen medicinalaktier (desværre)

Se www.videbech.com for yderligere information

2 Videbech: 1.6.2012

• 2 døde ud af hvor mange? • Er de døde pga. af medicin? 3 Videbech: 1.6.2012

4

”Det afsløres i en undersøgelse fra 2010, der blev lavet af lektor Lise Aagaard og professor Ebba Holme Hansen fra Institut for Farmakologi og Farmakoterapi ved Københavns Universitet. Her har de to forskere fået udtræk fra Lægemiddelstyrelsens egen bivirkningsdatabase, der i perioden fra 1998 til 2007 viser, at det har været 48 indberetninger om alvorlige bivirkninger - herunder misdannelser og to tilfælde af dødsfald hos spædbørn. Men selv om Lægemiddelstyrelsen altså allerede i 2007 kendte til de 48 tilfælde, blev læger og offentligheden ikke informeret om det. Det skete først i februar 2011. Og det undrer Lise Aagaard: - De har jo haft de data i deres system i al den tid, og derfor burde de have reageret på det og analyseret dem langt tidligere, siger hun.”

Videbech: 1.6.2012

5 Videbech: 1.6.2012

6

• Anencephali forekommer i 1:1000 fødsler! Dvs. 70 børn om året • 3% af alle gravide bruger SSRI. Dvs. 2100 børn om året. • Dvs. 2-3 børn af mødre behandlet med SSRI skal få et barn med

anencephali Videbech: 1.6.2012

Institut for Farmakologi og Farmakoterapi ved Københavns Universitet

Lektor Lise Aagaard, Danmarks Farmaceutiske højskole: ”Det er uansvarligt, at læger udskriver medicinen”

»Der er minimal information om bivirkninger. Men det kan måske være svært at stå imod, når der sidder en kvinde og er ked af det. Man skal heller ikke være blind for, at læger får afregning pr. recept, de udskriver«, siger Lise Aagaard.

Videbech: 1.6.2012 7

Depression hos gravide

Hyppighed I første, andet og tredje trimester: 7%, 13% , 12% (Bennett et al. 2004)

Ca. 50% fortsætter med depression postpartum (Josefsson et al. 2001, Bennett et al. 2004)

Øget risiko for fysiske abnormiteter og fødselskomplikationer(Zeskind et al. 2004)

Intrauterin væxthæmning (Grote et al. 2010)

Lav fødselsvægt (Grote et al. 2010)

Postnatale komplikationer Dødfødsler

Mere end 50 % fortsætter i postpartum depression

Forsinker barnets udvikling

Senere emotionelle symptomer, ADHD hos barnet (Brettingham 2004)

Betydeligt bidrag til mødredødelighed (Austin et al. 2007)

Videbech: 1.6.2012 8

Herudover…

Angst, OCD også hyppigt Men ukendt prevalens

9 Videbech: 1.6.2012

Maternelle Selvmord

Den gode nyhed: Selvmord er sjældent blandt gravide!

MEN: Op til 28% af maternelle dødsfald skyldes selvmord (Oates 2003, Drife 2005, Lindahl et al. 2005)

Stort mørketal

Dødsmåder: Hængning

Nedstyrtning

Forbrænding

10 Videbech: 1.6.2012

Tilgængelig literatur

Kasuistikker

Retrospektive studier

Registerstudier

Prospektive studier

Kontrollerede studier

Kontrollerede follow-up studier

Videbech: 1.6.2012 11

Reproduktiv toxicitet

Intrauterin død/spontan abort

Fysiske misdannelser (cave thalidomid)

Væksthæmning

Neonatal toxikologi – seponeringssymptomer

Adfærds teratologi

Senere sygdomme (cave stilbestrol)

12

(Wisner et al. 2000)

Videbech: 1.6.2012

Overvej omhyggeligt

Behandlingsindikation?

Overvej ikke-farmakologisk behandling Kognitiv terapi

Interpersonel terapi

Men Nogle gange er medicin nødvendig

Akut behandling

Vedligeholdelsesbehandling

Afvej risiko for fostret med risiko for moder (og foster)

Videbech: 1.6.2012 13

Medikamentel behandling

Undgå medikamenter i 1. trimester (højeste risiko 17-60. dag)

Adfærdsteratologi: 2. og 3. trimester

Brug mindst mulige EFFEKTIVE dosis

Undgå polyfarmaci

Farmakokinetikken kan ændres under svangerskabet

Brug TDM

Undgå brat seponering

Anderledes farmakokinetik for foster og nyfødt Videbech: 1.6.2012 14

Spontan abort

Svært at afgrænse epidemiologisk

SSRI øger formentlig risikoen (60 %) (Udechuku et al. 2010) Fx Einarsson et al. 2009:

937 exponerede: 13 % spontane aborter i 1. trimester

937 kontroller (ikke-deprimerede!): 8 % spontane aborter

OR=1.63 (95% CI 1.24–2.14)

Dobbelt så mange rygere og tidligere aborter i case gruppen

Ingen studier påviser øget risiko for dødfødsel

15 Videbech: 1.6.2012

Undersøgelse for misdannelser

Kun registerstudier er store nok (>500.000 personer, >2000 exponerede)

MEN Registre overestimerer forbruget (Källén et al. 2011)

Kun ca. halvdelen er virkeligt exponerede

Kvinder med depression og angst bliver 2-3 x så hyppigt UL-skannet (Bar-Oz et al. 2007)

Kvinder der tager antidepressiva tager ofte andre medikamenter (Källén et al 2007)

Ugunstig livsstil knyttet til depression: tobak, alkohol etc.

Videbech: 1.6.2012 16

Videbech: 1.6.2012 17

Udechuko et al. 2010

Misdannelser

Udechuku et al. 2010: 25 studier (metaanalyser, cohorte og case-control studier)

Fire metaanalyser: 102.835 cases, 3 meta-analyser: Første trimester paroxetin, SSRI eller andre

antidepressiva øgede IKKE risikoen for alvorlig misdannelse eller hjertemisdannelse

1 metanalyse der omfattede 2621 cases fandt at første trimester paroxetin var associeret Med alvorlig misdannelse OR 1.31 (95%CI 1.03 – 1.67) Og hjertemisdannelse OR 1.72 (95%CI 1.22 – 2.42) Metodologiske svagheder (dårlig matchning mht. Obstetriske

undersøgelser)

18 Videbech: 1.6.2012

Metaanalyser vedr. misdannelser

O’Brien L, Einarson TR, Sarkar M, Einarson A, Koren G. Does paroxetine cause cardiac malformations? J Obstet Gynaecol Can 2008; 30:696–701.

Rahimi R, Nikfar S, Abdollahi M. Pregnancy outcomes following exposure to serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of clinical trials . Reprod Toxicol 2006; 22:571–5.

Einarson TR, Einarson A. Newer antidepressants in pregnancy and rates of major malformations: a meta-analysis of prospective comparative studies . Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14:823–7.

Bar-Oz B, Einarson T, Einarson A, Boskovic R, O’Brien L, Malm H, et al. Paroxetine and congenital malformations: meta-Analysis and consideration of potential confounding factors . Clin Ther 2007; 29:918–26.

19 Videbech: 1.6.2012

Udechuku et al. 2010

“On balance, with the studies included in this review, it would appear that antidepressants as a group and individual antidepressants apart from paroxetine, are unlikely to be teratogenic”

20 Videbech: 1.6.2012

Perinatale komplikationer Kortere gestationlængde?

Ubehandlet depression: øget risiko for Preterm birth og Low Birth weight i nogle undersøgelser (Grote et al. 2010)

Øget risiko for præeklampsi? (Palmsteen et al 2012)

SSRI toxicitet eller seponeringssymptomer? (Eller godartet PPHN?) Sitren Sutter dårligere Gastrointestinale symptomer Respiratory distress

Forekommer hos 15-30% Meget sjældent alvorligt

Dog: Lavere Apgar score og flere indlæggelser på neonatalafsnit (Lund et al. 2009)

Overvej seponering 15-30 dage før fødslen

21 Videbech: 1.6.2012

Persisterende pulmonal hypertension

Persisterende højre-venstre shunt

Ses ved Tilstande med lungehypoplasi: fx medfødt

diafragmahernie, intrathorakale tumorer, nyresygdomme Tilstande med fejludvikling af lungekredsløb: fx langvarig

intrauterin hypoksi Fejltilpasning af lungekredsløbet: fx mekoniumaspiration,

RDS, hypoglykæmi Sectio øger risikoen

Dødelighed omkring 5 % afh. af etiologi

22 Videbech: 1.6.2012

PPHN og SSRI

Få studier med vekslende resultat og mange fejlkilder: Chambers et al. 2006

377 børn med PPHN & 836 matchede kontroller

14/377=3,7% var exponerede for SSRI mod 6/836=0,7% af kontrollerne

OR= 6.1 (95 % CL: 2,2 til 16,8)

Mortalitet i PPHN-gruppen: 3%

Absolut risiko ved brug af SSRI sent i svangerskabet: 6-12 pr 1000

Retrospektivt, selvrapporterede data

Ingen effekt af venlafaxin eller TCA

Kallen & Olausson 2008 OR=2.4 (n=506 pt. med PPHN ud af 831.324 gravide dvs. 0,6%)

Øget risiko for PPHN ved ubehandlet depression (rygning, sectio, for tidlig fødsel)? (Occhiogrosso et al. 2012)

23 Videbech: 1.6.2012

Follow-up: Barnets udvikling

24 Videbech: 1.6.2012

SSRI+TCA behandling af gravide: Follow-up

Ingen effekt påvist på Intelligens eller sprog (Loebstein & Koren 1997, Nulman et al. 1997, Nulman et al.

2002, Casper et al. 2003)

Indtil 5 års alderen

Forsinket motorisk udvikling (Casper et al. 2003, Mortensen

et al. 2003, Pedersen et al. 2010)

Børnene sidder lidt senere selv (gn.sn. 16 dg) Går lidt senere (gn.sn. 30 dg) Men er indenfor normal udvikling Confounding by indication?

25 Videbech: 1.6.2012

Psykisk udvikling i øvrigt

Øget forekomst af autisme? (Croen et. al 2011)

298 cases med ASD og 1507 kontrolbørn

Exponering: 6,7% cases og 3,3 kontrolbørn

OR=2.2 (95% CL 1.2-4.3)

Mange fejlkilder: confounding by indication, detection bias osv.

26 Videbech: 1.6.2012

Konklusion (1)

Depression hos gravide er hyppige (7-13 %)

Angst, OCD også hyppigt, men dårligt undersøgt

Ubehandlet: Lidelsesfuldt

Måske for tidlig fødsel og lav fødselsvægt

Påvirker barnet psykiske og motoriske udvikling

Kognitiv terapi og interpersonel terapi formentlig virksomt men svært tilgængeligt

27 Videbech: 1.6.2012

Konklusion (2)

Antidepressiv medicin kan Måske øge risikoen for spontan abort med 60% Måske øge risikoen for hjertemisdannelser: fra 0,5%

til 0,8% (NNH =246) Øger risikoen for neonatale komplikationer Sandsynligvis øge risikoen for PPHN medførende

øget mortalitet (risiko for PPHN: 6-12 pr 1000) Påvirker næppe barnet senere hen

28 Videbech: 1.6.2012