anticorpo anti ctla 4

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Anticorpo Anti- CTLA-4 Trabalho apresentado ao Professor Marco Aurélio Vinolo, do componente curricular Imunologia, no dia 27/06/2013. Ana Luiza Oliveira – RA 140488 Bárbara Comunian – RA 101591

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Imunologia - Anticorpo anti CTLA 4

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Page 1: Anticorpo Anti CTLA 4

Anticorpo Anti-CTLA-4

Trabalho apresentado ao Professor Marco Aurélio Vinolo, do componente curricular Imunologia, no dia 27/06/2013.

Ana Luiza Oliveira – RA 140488Bárbara Comunian – RA 101591María Paula Caminos – RA

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Linfócitos TOs linfócitos T são células da imunidade humoral capazes de

reconhecer os antígenos de microrganismos intracelulares, destruindo as células infectadas ou destruindo os microrganismos.

Pode-se dividir os linfócitos T em duas classes: os linfócitos T auxiliares e os linfócitos T citotóxicos (CTLs), cuja função é destruir as células que produzem antígenos estranhos.

Os linfócitos T citotóxicos são gerados pela ativação imune das células T citotóxicas que, quando ativadas têm capacidades líticas e são críticas no reconhecimento e na eliminação de células próprias alteradas como células tumorais e células provenientes de enxertos[2].

As CTLs são, em sua maioria, CD8+, logo restritas ao MHC de classe I. Como todas as células nucleadas do corpo apresentam MHC-I, num CTL pode reconhecer e eliminar quase qualquer célula no corpo que apresente o antígeno específico reconhecido por aquele CTL no contexto de uma molécula de MHC-I.

A resposta imune mediada pelas CTLs ocorre em duas fases: na primeira, os linfócitos T virgens são ativados e sofrem diferenciação em CTL e na segunda fase, as CTLs efetoras reconhecem os complexos antígeno-MHC de classe I sobre as células-alvo, o que leva a destruição das mesmas[1].

Para que a CTL seja ativada, existem moléculas que são coestimuladoras, dentre eles, componentes da família de moléculas B7 nas APCs que se ligam ao CD28 nas células T.

Apesar de as vias de coestimulação terem sido descobertas como mediadoras da ativação das células T, também existem moléculas que são inibidoras da resposta das células T, dentre eles o CTLA-4.

Figura 1. Funcionamento do CTL.

Figura 2. Célula T ativada.

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O Receptor CTLA-4O receptor inibidor nas células T é o CTLA-4, um membro da família

CD28, que foi descoberto e definido por meio do uso de anticorpos monoclonais. O nome CTLA-4 é baseado no fato de que essa molécula foi o quarto receptor a ser identificado na busca de moléculas expressas nas CTLs, mas sua expressão e função não são restritas às CTLs.

Experimentos feitos em camundongos no qual o gene CTLA-4 é retirado, desenvolvem reações inflamatórias sistemáticas graves contra diversos tecidos, com o acúmulo maciço de linfócitos ativados nos órgãos linfoides. Isso mostra que o CTLA-4 está envolvido na manutenção da ausência de resposta a auto-antígenos.

O CTLA-4, em sua maioria, está associado às células em vesículas intracelulares, sendo recrutado rapidamente para a sinapse imunológica quando a célula T é ativada[2].

O CTLA-4 pode inibir a célula T de duas maneiras: causando inibição competitiva da habilidade do CD28 de se ligar às moléculas B7 ou recrutar uma fosfatase (SHP-2) para a sinapse, bloqueando a fosforilação normal das células da cadeia ζ associadas ao TCR.

Portanto, as células T virgens utilizam-se de moléculas coestimulatórias para ativar suas respostas, como CD28, mas posteriormente aumentam a expressão de CTLA-4 e sua ligação com B7 para acabar com sua resposta.

Anticorpos que bloqueiam o CTLA-4 acentuam a resposta das células T a tumores, indicando que essa via limita a imunidade antitumoral, o que fez a indústria farmacêutica desenvolver um anticorpo anti-CTLA-4 como forma de imunoterapia tumoral.

Figura 3. Complexo CTLA-4 e B7.

Evasão do Câncer no Sistema ImuneEmbora o sistema imune possa responder a células tumorais, o

número de mortes causadas por câncer cresce a cada ano, o que sugere que o sistema imune nem sempre é eficaz às células tumorais, pois estas

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apresentam mecanismos de escape, dentre eles, anticorpos antitumor, que formam complexos imunes que bloqueiam a ação dos CTLs[1].

Os tumores expressam antígenos que são reconhecidos pelo sistema imunológico, mas a maioria dos tumores é fracamente imunogênica e as respostas imunológicas com frequência não previnem o crescimento de tumores. O sistema imunológico pode ser estimulado a destruir eficazmente os tumores.

Anticorpos específicos para as células tumorais reconhecem antígenos que são utilizados para diagnóstico e são alvos em potencial para a terapia com anticorpos. Esses antígenos incluem antígenos oncofetais, que são expressos normalmente durante o estágio fetal, e cuja expressão é desregulada em alguns tumores; glicoproteínas e glicolipídeos de superfície alterados; e moléculas expressas normalmente nas células das quais os tumores se originam, sendo, portanto, antígenos de diferenciação para os tipos particulares de células[2].

A imunoterapia contra tumores é elaborada visando amplificar as respostas imunológicas ativas contra estes tumores, ou administrar efetores imunológicos específicos para tumor em pacientes. As respostas imunológicas podem ser relativamente potencializadas pela imunização com células tumorais ou antígenos, pela administração de tumores modificados expressando altos níveis de coestimuladores ou citocinas, que ativam a proliferação e diferenciação de células T, e pela administração sistêmica de citocinas. A imunidade antitumoral também pode ser aumentada pelo bloqueamento das vias inibitórias da imunorregulação. As abordagens da imunoterapia passiva incluem administração de anticorpos antitumorais, anticorpos conjugados com medicamentos tóxicos (imunotoxinas), e células T e NK reativas a tumor, isoladas de pacientes e propagadas pelo cultivo com fatores de crescimento[2].

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Figura 4. Mecanismos de evasão tumoral.

Imunoterapia do câncer e Yervoy (ipilimumabe)

A imunoterapia pode ser realizada de várias maneiras, dentre elas, utilizar-se de um anticorpo monoclonal contra um antígeno de um tipo tumoral específico[1].

O Yevoy ou ipilimumab é um anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, ou seja, ele bloqueia o sinal inibitório que o CTLA-4 envia para a célula T, bloqueando as células T regulatórias que são induzidas pelo tumor, desfazendo a inibição que o sinal por CTLA-4 geraria.

O medicamento é utilizado em pacientes com melanoma avançado, irressecável ou metastástico em pacientes que já haviam recebido tratamento anteriormente, mas sem sucesso. Estudos têm sido feitos para comprovar a efetividade do ipilimumab como terapia para neoplasias de próstata e pulmão.

O Yervoy traz algumas reações adversas como diarreia ou colite moderadas, elevação dos níveis de transaminase e bilirrubinas totais, hipofisite, tireoidite e fraqueza muscular[4].

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O tratamento é feito com apenas quatro infusões ao longo de um período de três meses, ao contrário da quimioterapia convencional, na qual o paciente é geralmente tratado com infusões contínuas[4].

Em estudo realizado com 676 pacientes com melanoma em estado metastástico, o grupo que recebeu o ipilimumab teve uma sobrevida de 46% em relação ao grupo controle, que era tratado com uma vacina de gp100, no primeiro ano, contra 25%. No segundo ano, a taxa de sobrevida foi de 24% contra 14% em relação ao grupo controle; isso demonstra que o Yervoy é uma alternativa inovadora que aumenta significativamente a sobrevida de pacientes com neoplasias em estado terminal[3].

Figura 5. Mecanismo de ação do Yervoy (ipilimumab).

Melanoma Maligno – sobre a patologia que o Yervoy atua

O melanoma maligno é uma neoplasia relativamente comum, até pouco tempo considerada uniformemente mortal. A grande maioria dos melanomas surge na pele; outros sítios de origem incluem as mucosas oral e anogenital, esôfago, meninges e notadamente os olhos.

Hoje, como resultado de um aumento pela consciência pública sobre os sinais precoces do melanoma de pele, a maioria é curada cirurgicamente. Entretanto, a incidência destas lesões está aumentando, necessitando vigorosa observação em relação a seu desenvolvimento.

O melanoma maligno da pele é usualmente assintomático, embora o prurido possa ser uma manifestação precoce. A maioria das lesões é maior que 10 mm de diâmetro. O sinal clínico mais importante é a alteração da cor, tamanho e forma da lesão pigmentada. Os melanomas exibem notável variação na pigmentação, aparecendo em tons de negro, marrom, vermelho, azul-escuro e cinza. Em algumas ocasiões zonas de hipopigmentação também estão presentes. As bordas dos melanomas não são suaves, arredondadas ou uniformes, mas irregulares e frequentemente entalhadas[6].

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Em geral, os sinais clínicos de alerta são:1. aumento de um sinal preexistente;2. prurido ou dor em um sinal preexistente;3. desenvolvimento de uma lesão pigmentada recente durante a

idade adulta;4. irregularidade de bordas de uma lesão pigmentada;5. cor variegada dentro de uma lesão pigmentada.O tratamento para a patologia geralmente é cirúrgico, entretanto,

existem casos nos quais a cirurgia não é possível, existindo apenas as alternativas farmacológicas que incluem quimioterapia, radioterapia e imunoterapia, como foi apresentado anteriormente, com o ipilimumab ou Yervoy.

Figura 6. Melanoma maligno. Em A, apresentação clínica e em B, C, D agregados nodulares e células infiltrantes.

Bibliografia

1. Kindt, T.H.; Goldsby, R.A.; Osborne, B.A.; Imunologia de Kuby, 6ª Ed.; Porto Alegre: Artmed, 2008. Pp. 382-388, 570-575.

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2. Abbas, A.K.; Lichtman, A.H.; Pillai, S.; Imunologia: Celular e Molecular, 6ª Ed.; Rio de Janeiro: Elsevier, 2008. Pp. 196-197, 209-210, 416-417.

3. Hodi, F.S. et al; Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastastic Melanoma. N Engl J Med, 2010, 363: 711-23.

4. Bula Yervoy: <http://www.bristol.com.br/Files/Bulas/YERVOY_SOLINJ_101800402_VP4.pdf>. Acesso em 23/06/2013.

5. Yervoy Website para médicos e profissionais da saúde: <https://www.hcp.yervoy.com/pages/index.aspx>. Acesso em 23/06/2013.

6. Kumar, V.; Abbas, A.K.; Fausto, N.; Robbins & Cotran: Patologia – Bases Patológicas das Doenças, 7ªEd.; Rio de Janeiro: Saunders Elsevier, 2005. Pp. 1291-1292.