Thecla A.M. Hekker, arts-microbioloog 28 mei 2008

Antibiotica

2

Inhoud

•  Historie •  Klassen/groepen en werkingsmechanismen/

Aangrijpingspunten •  Gevoeligheidsbepalingen

•  Resistentie •  toekomst •  Oplossingen: preventie

3

Historie

•  Paul Erlich 1909 lues (Treponema pallidum) R/ ‘Salvarsan’ : –  salvare sanus arseen.....

Magic Bullet-hypothese!

4

Historie

Alexander Fleming 1928 bij toeval

schimmelprodukt, penicilline, tegen

stafylokokken

1890 al gezien –maar niet beschreven- voor bacteriën uit urine

1942 the fire that made penicillin famous

5

6

Microbiologisch aanvraagformulier

•  ponsplaatje, afdeling, arts+tracernr, datum •  vermeld: materiaal, lokalisatie (afnametijd), •  relevante systemische verschijnselen (koorts, andere

infectieparameters), •  VG (RvO, gravida, immunosuppressie, operaties etc), •  antibioticumgebruik (voorafgaand en gestart), •  tropenbezoek

7

Diagnose

•  relevant patiëntenmateriaal •  op juiste manier afgenomen •  in juiste transportmedium •  cito! of •  op juiste manier bewaard

dipslide, bloedkweekflesjes, liquor in stoof

urine, pus (ook stokken) in koelkast microbiologisch lab

8

Intermezzo: bacteriën=prokaryoten

•  komen overal voor (ubiquitair) •  waren er eerst, zullen er ws altijd zijn •  enorm veel soorten •  enorm grote aantallen •  minderheid pathogeen voor mens

•  toch nog vrij veel soorten

•  nieuwe pathogenen

9

Flora: bacteriën

klein deel van alle prokaryoten in de mens: huid en ‘darm’ =

normale, commensale noodzakelijke flora

93% in de natuur: echt overal!

10 Downloaded from: StudentConsult (on

17 November 2006 04:07 PM)

11

Intussen in het lab

12

Groei op agarplaat

13

Bacteriesuspensie op plaat

14

Antibioticum uit pil diffundeert in plaat wel/geen remmingszone in mm

15

Gevoelige stam

16

Gevoeligheidsbepaling antibiotica: vloeibaar

•  buizen met bouillon waarin oplopende concentraties antibioticum

•  toevoegen bacteriesuspensie •  MIC: per definitie 1ste buis waarin geen groei

(=remming) meer •  uitgedrukt in µg/ml •  nu gestandaardiseerd in plaatjes in apparaat (Vitek)

17

18

Gevoeligheidsbepaling mbv e-test: gevoelig

19

Gevoeligheidsbepaling mbv e-test: resistent

20

Antimicrobiële behandeling in het algemeen

•  empirische therapie obv symptomen, lokalisatie, verwachte verwekkers (educated guess)

•  van onderliggend lijden •  eigenschappen antibioticum (dynamiek, kinetiek, toxiciteit, prijs)

•  afhankelijk van gevoeligheidspatroon geisoleerd mo •  lokaal/oraal/im/iv/it •  antibioticumbeleid VUmc: niet alle middelen vrij

verkrijgbaar; wel voor IC •  geënt op NL beleid SWAB (richtlijn)

21

Groepen antibiotica

•  penicillines •  cefalosporines •  carbapenems

•  aminoglycosiden •  glycopeptiden •  macroliden •  tetracyclines

•  overigen (rifa, clindamycine, co-trimoxazol, colistine, chlooramfenicol, metronidazol, mupirocine etc etc)

beta-lactam ring

22

Aangrijpingspunten

bacteriostatisch ^

rest bactericide

^

23

24

Remming celwandsynthese

•  selectief want peptidoglycaan uniek voor bacteriën •  bactericide •  klassen: beta-lactam antibiotica zoals

–  penicilline, amoxicilline, co-amoxiclav, piperacilline, flucloxacilline

–  cefalosporines: 1ste, 2de, 3de generatie –  carbapenems: imipenem+cilastatine, meropenem –  vancomycine

•  resistentie: enzymatische afbraak door beta-lactamases; sommige zijn beta-lactamase stabiel

25

Cefalosporines

•  1ste generatie: vooral Gram+spectrum –  cefazoline iv in chirurgische profylaxe –  cefradine or/iv

•  2de generatie: Gram+/-spectrum –  cefuroxim or/iv

•  3de generatie: vooral Gram-spectrum –  cefotaxime 4 dd 1 gram iv –  ceftriaxon 1 dd 2 gram: echter niet als ook calcium

bevattende producten ivm kans op neerslagen in long/nier

•  als penicilline allergie dan 6-10% kans op cefalosporine allergie

26

Carbapenems

•  producten van schimmels •  imipenem+cilastatine, anders afgebroken door

dehydropeptidase in nier; 4 dd •  meropenem; 3 dd •  ertapenem; voordeel 1 dd doseren •  zeer breed spectrum, ook Pseudomonas, S.aureus,

meeste E.faecalis, ESBL’s, anaeroben •  alleen iv

27

Glycopeptide antibiotica

•  producten van schimmels •  vancomycine en teicoplanine: anti-Grampositieve

bacteriën, incl MRSA, maar niet VRE •  bij infecties geïmplanteerd lichaamsvreemd materiaal

zoals lijnen, kleppen, gewrichten •  nefrotoxisch •  alleen iv, it en ip •  2de lijn bij PMC door Clostridium difficilé, dan oraal

28

Remming eiwisynthese

•  selectief want ribosomen bacteriën andere structuur •  actief opnamemechanisme bacteriën •  klassen:

–  aminoglycosiden (-cide): gentamicine, tobramycine –  tetracyclines (-statisch): doxycycline: breed, ook ‘atypische’ lwi –  macroliden/lincosamiden (-statisch): erytromycine, claritromycine.

azitromycine: ‘atypische’ lwi –  oxazolidinone: linezolid or/iv: beperken tot MRSA infecties –  chlooramfenicol (-statisch): breed, goed in liquor, kleine kans op

irreversibele aplstische anemie

29

Nieuw tetracycline

•  glycylcycline antibioticum: •  tigecycline iv 2 dd •  breed spectrum, misschien ook MRSA, ESBL’s •  niet tegen Pseudomonas •  contra-indicatie: zwangeren en kinderen <8 jaar

30

Remming nucleïnezuursynthese

•  DNA moet worden gecondenseerd –  knippen/draaien/plakken (windingen) –  extra windingen tegengestelde richting

•  selectief want –  DNA bacterie circulair –  andere wijze van condenseren, andere enzymen

•  quinolonen (volledig synthetisch) –  ciprofloxacin (-cide)

31

Quinolones

•  ciprofloxacine: ook tegen Pseudomonas •  ofloxacine, ook in druppels (oog/oor) •  levofloxacin: E.faecalis, S.aureus, GAS, vele Gram

-st, anaeroben en ‘atypische’ lwi •  niet zozeer bij ESBL’s

32

Remming nucleïnezuursynthese

•  remming RNA synthese –  RNA (transcriptie) door DNA-afh. RNA-polymerase –  selectief want grotere affiniteit bacterieel RNA-polymerase

•  rifamycines –  bv rifampicine (-cide)

33

Remming foliumzuursynthese

•  interactie met sleutelenzym •  selectief want bacteriën maken zélf foliumzuur •  synthetisch

–  sulfonamiden –  trimethoprim

34

Verstoring celmembraan

•  beperkt selectief toxisch •  polymyxines

–  verstoring celmembraan; alléén Gramnegatieven (uitz. Proteus) –  neuro- en nefrotoxisch

•  cyclisch lipopeptide: daptomycine –  bindt aan membraan depolarisatie; alléén Grampositieven –  synthese makromolekulen stopt celdood –  reserveren voor gecompliceerde, diepe huidinfecties en ernstige

infecties met S.aureus/MRSA

35

gebruik van antibiotica in veeteelt/bio-industrie

overmatig gebruik van antibiotica (bv quinolones) in community en ZH

36

1.  ↑ export of ↓ permeabiliteit

2.  enzymatische afbraak

3.  inactivatie of afbreken door enzymen (ßlacatamases en ESBL)

4.  aanmaak ab-ongevoelige eiwitten (target)

5.  permeabiliteitsveranderingen celwand

Resistentieschema

37

resistentie: vastgelegd in R-genen (evolutie: bodembacteriën omringd door antibiotica): info voor aanmaak eiwit

vaak op plasmiden (=losse DNA-ringen)

38

Resistentie

•  soms zijn enkele bacteriën van nature resistent: deze stammen zijn bij intensief ab gebruik in ‘t voordeel

•  verworven: - transposon: stukjes (cel)DNA die kunnen verspringen - plasmide: circulaire DNA-pakketjes

nauwe relatie tussen hoeveelheid gebruikte ab en mate van resistentie!

39

regulator eiwit

veranderd door RecA

E.coli’s DNA gyrase

40

41

Ontwikkeling antibiotica

Rek is eruit!

42

Nieuwere middelen

•  ertapenem •  tigecycline •  daptomycine

maar geen echte doorbraken meer verwacht

43

Andere strategiëen nodig •  chloorhexidine of SDD

•  juiste isolatiemaatregelen

•  bacteriën kunnen resistentie ook weer kwijtraken!

•  daarom: ingetogen antibioticumbeleid (richtlijnen, SWAB) goede surveillance en registratie (RIVM)

•  en…….last but not least:

NRC

44

belangrijk blijft

+ handenalcohol

45

46

Literatuur

•  Principles and Practice of Infectious Diseases, Mandell G. Elsevier, Churchill Livingstone, 6ed. Philadelphia, 2005

•  The Medical Letter, The Medical Letter •  SWAB Richtlijnen 2006, www.swab.nl •  WIP, Stichting Werkgroep InfectiePreventie •  antibioticabeleid boekje VUmc