antibiotica - wikimedica.medica.be · armando de palma – anne schouwenaars 2011 -- antibiotica...
TRANSCRIPT
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 1
Bacteriologie
Antibiotica
1. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme 2. AB die inwerken op de nucleïnezuren 3. AB die de eiwitsynthese storen
a. 30S-inhibitoren b. 50S-inhibitoren
4. AB die de celwandsynthese storen 5. AB die de membraanfunctie storen 6. Andere AB
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 2
2.1.2. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme: SULFONAMIDEN (SA
structuur
) p.81
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • derivaten van sulfanilamide (= p-
aminobenzeen sulfonamide) (Fig4.3-CD4.12)
• actief bestanddeel: sulfonamidekern • derivaten → kern + substituties op
amidogroep • R-groep → farmacokinetische activiteit • meeste SA → ˚natriumzouten: matig
oplosbaar → IV toediening Opm
: basische opl → ≠ erg stabiel
• perorale inname → goed
geabsorbeerd • goede verdeling over alle
weefsels vh lichaam • toch grote ≠ tss ≠ SA •
o via urine excretie
o snelheid varieert
• foliumzuursynthese blokkeren • FZ: basiselement voor synthese purines, thymidine,
methionine en t-RNA → zelf op te bouwen door bacteriën (↔ zoogdieren: voeding) → deficiëntie ⇒ dood
• FZ synthese: 2 stappen 1. pteridine + PABA
dihydrofoliumzuur Dihydropteroaatsynthetase (*)
2. DHFZ tetrahydrofoliumzuur = folinezuur Dihydrofolaatreductase ((**) volgend AB)
• (*) sulfonamiden: chemische analogen van PABA → competitief met PABA → binden enzym → ˚onbruikbare metaboliet
• enkel bacteriostatische werking, want steeds competitieve concentraties nodig
• abcessen: vaak hoge concentratie PABA (*afbraak celmateriaal) → competitiviteit benadeeld
• breedspectrum • bacteriostatische werking - bactericide
bij hoge concentraties • G+ en G- aerobe B → actief
anaerobe B → matig • synergie:
+ trimethoprim • antagonisme
+ PABA-bevattende producten → vnl. lokale anesthetica (procaïne,benzocaïne), procaïnepenicilline
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
• wijdverspreid • volledige kruisresistentie tussen de SA • mechanisme
o chromosomale mutaties :
˚ongevoelig pteroïnezuursynthetase of
overproductie van PABA o plasmidegecodeerd
frequent → verminderde opname of ˚sulfonamide-resistente
pteroïnezuursynthetase
• veel neveneffecten:
• allergische aard: koorts,
huiduitslag, braken, diarree, urinewegstoornissen
• directe of chronische toxiciteit → gevolg vd interferentie met intestinale flora en met metabolisme van bepaalde vitaminen (Vit. K)
• geen absolute indicaties (← hoge resistentie) • urineweginfecties (alleen of +trimethoprim): • beperkt door nevenwerkingen • zeer specifieke respiratoire infecties: Pneumocystis
jiroveci-pneumonie bij immuungecomprommiteerden → combinatie met trimethoprim = co- trimoxazol
• vaak enige overblijvende middel met activiteit tg S. maltophilia
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 3
2.1.3. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme: TRIMETHOPRIM (TMP
structuur
) p.82
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum
• meest gebruikte uit de groep van de diaminopyrimidines (Fig4.4-CD4.13)
• (**) specifieke inhibitie van dihydrofolaatreductase • zeer snel bactericide • bruikbaar als AB:
o 50 000x meer affiniteit voor bacteriële enzym dan voor analoog bij zoogdieren → zeer specifiek
• combinatie sulfonamiden en trimethoprim: synergistisch enkel als bacterie voor beide AB gevoelig is
Opm.
• breedspectrum • bacteriostatisch • vele G+ en G- → actief
meeste anaeroben → resistent • gecombineerd met SA → synergisme
opm
: 20-100x sterker dan SA
• TMP-sulfonamidecombinatie: Opm.
o breedspectrum o bactericide werking tg vele G+ en
G-, ook Enterobacteriaceae o ook actief tg vele anaeroben
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • minder frequent bij combinatie dan voor
beide componenten afzonderlijk •
o mutatie mechanisme (TMP):
o Gram-: vaak door plasmide → codeert voor Δdihydrofolaatreductase
• combinatie met sulfonamiden = co-trimoxazol
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 4
2.2.1. AB die inwerken op de nucleïnezuren: QUINOLONEN (FLUOROQUINOLONEN
structuur
) p.83
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • grote groep • verbindingen gebaseerd op 4-
quinolone-kern • ≠ modificaties → ≠ fysische,
chemische, farmacokinetische en antimicrobiële eigenschappen
• belangrijkste substitutie: fluorgroep op positie 6 → activiteit ↗ tg G+ en G- = “fluoroquinolonen” (Fig4.5-CD4.14)
• gunstig • orale inname → uitstekende resorptie
(>70%) • piekserumconc.: na 2u. • lage binding aan proteïnen • T1/2: relatief lang (3-10u) → maar 1 of
2x/dag innemen • hoog penetratievermogen → [X] in
serum en weefsels voldoende om MIC te bereiken voor veel G+ en G-
• excretieo via nieren (meestal)
:
o via gal met reabsorptie via darm (soms)
• ook in moedermelk aangetroffen
• inhibitie van bacterieel DNA topoisomerase II = DNA gyrase en DNA
topoisomerase IV
• o katalyseert supercoiling vh cccDNA door proces van knippen-
passeren-ligeren → °gerelaxeerde DNA-molecule die spontaan negatieve supercoiling aanneemt
DNA gyrase
o reactie: 4 stappen (Fig4.6-CD4.15) binding gyrase aan DNA → stabilisatie positieve DNA-lus knippen DNA thv lus met 4-basenpaar overstekende
sequentie intacte DNA-segment vd lus gaat door het geopende
DNA → richting v lus omgedraaid van Re- nr Li-draaiend hersluiting DNA-streng
o Doelwit quinolonen: covalent gebonden gyrase-DNA intermediair → quinolonen stabiliseren dit splitsingscomplex → ˚blokkage voor DNA- en RNA-polymerasen
•
→ loskoppelen van verbonden dochterchromosomen na replicatie DNA topoisomerase IV
• snel bactericide bij concentraties dichtbij MIC:
o niet door blokkage DNA-topoisomerase o wel: opengebleven DNA-keten →˚endonucleasen ↗ → gaan de
strengen afbreken o
Eerst met bacteriostatische AB proteïnesynthese blokkeren → bactericide effect ↙ want geen synthese endonuclease
Opm.
• Verschillende bacteriën en verschillende quinolonen → eerste
doelwitmolecule ofwel gyrase ofwel topoisomerase IV ⇒ verschillende respons van ≠ bacteriën tov quinolonen
• 1e generatie
o enkel tg Enterobacteriaceae actief : nalidixinezuur (oudste quinolone)
→ urinewegchemotherapeuticum o niet meer gebruikt
• 2e generatie
o norfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine
: “fluoroquinolonen” (owv 6-fluorgroep)
o 20-100x actiever o AB breedspectrum → veel klinisch belangrijke
pathogenen o snel bactericide → MBC = of max. 2x MIC o zeer actief tegen:
vele gewone Gram- stafylokokken en streptokokken Pseudomonas (ciprofloxacine) anaerobe (sommige ~)
o matig actief tegen: Mycoplasma Chlamydia Rickettsia M. tuberculosis, leprae en avium
complex
• o levofloxacine, moxifloxacine nieuwste generatie
o spectrum ≈ 2e generatie MAAR toegenomen activiteit tegen Gram+
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • Mechanismen:
o chromosomale mutatie → synthese gewijzigd DNA-gyrase of topo-isomerase
o activatie van effluxpompen → transport terug naar buiten vooraleer ze binden aan doelwitenzym
• kruisresistentie tussen de ≠ quinolonen (snel ° tegen oude ↔ nieuwe)
• Cf. andere breedspectrum AB (analoog): o GI → misselijkheid, diarree [frequent] o Neurotoxisch → duizeligheid, slapeloosheid [weinig frequent] o Huidreacties → roodheid, jeuk [weinig frequent] o Beschadiging kraakbeen → niet aan kinderen/zwangeren
• Bep. quinolonen generatie 2/3 → zware neveneffecten → niet meer of zéér uitzonderlijk (hepatotoxiciteit, fotosensibilisatie, hartritme)
• 1ste generatie → urinaire infecties ↔ nu nog zelden
• 2de en 3de generatie → vele ≠ infecties o Ambulant + thuis o Respiratoire, intestinale, urinaire, huid/weke
delen, SOA’s, been/gewrichtsinfecties • NIET aan kinderen /zwangeren
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 5
2.2.2. AB die inwerken op de nucleïnezuren: RIFAMYCINE
structuur
S p.87 RIFAMPICINE (belangrijkste)
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • aromatische ringstructuur overspannen
door alifatische brug (Fig 4.7-CD4.16)
• snel en volledig geresorbeerd uit GI • goed vetoplosbaar → efficiënte penetratie
in cellen, lichaamsvochten, CSV, abcessen ⇒ behandeling intracellulaire organismen
• excretieo gal [voornamelijk]
:
o urine (minder]
• interferentie met bacterieel DNA-
afhankelijke RNA polymerase → inhibitie transcriptie
• geen binding RNA-polymerase van eukaryote cellen
• wel binding RNA-polymerase van mitochondriën (bij hoge concentratie)
• snel bactericide werking bij zeer kleine
concentraties en gevoelige RNA-polymerase
• breedspectrum o vnl. actief tg Gram+ o meest actieve AB tegen S. aureus o zeer actief tegen M. tuberculosis
en sommige atypische mycobacteriën
• interactie met andere AB: o synergisme ↔ antagonisme
↘ streptomycine en isoniazide (Mycobacterium tuberculosis)
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • chromosomale mutaties: snelle
ontwikkeling: o stabiele Δ in RNA-polymerase
geen binding AB meer • resistentie niet overdraagbaar • geen kruisresistentie • hoge mutatiegraad AB nooit alleen
gebruiken → altijd in associatie → geen selectie van mutanten
• goed verdragen, weinig neveneffecten • soms:
o GI-stoornissen o abnomale leverfunctie (icterus) o oranje-rood verkleuring van
secreten (urine, feces, tranen, speeksel,zweet)
o overgevoeligheidsreacties
• bijna uitsluitend als 1ste lijns oraal AB
gebruikt tegen TUBERCULOSE • penetreert goed nasofaryngale slijmvlies
behandeling van dragerschap bij de contactpersonen van patiënten met ernstige meningokokken- of Haemophilus influenzae type b-infectie
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 6
2.2.3. AB die inwerken op de nucleïnezuren: NITRO-IMIDAZOLE
structuur
N p. 89 METRONIDAZOLE
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • metronidazole, ornidazole
o eerst
o
: antiparasitaire middelen tegen protozoa (Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica,...)
later
: sterk bactericide werking tegen obligate anaeroben (Gram- en Gram+)
• heterocyclische component met 5-ringstructuur (Fig4.8-CD4.17)
• zeer vetoplosbaar • snel absorptie vanuit GI • snelle verspreiding in alle weefsels • penetratie van BH-barrière • bereikt therapeutische waarden in
abcessen en etterophopingen • lichtjes aan plasmaproteïnen gebonden
• niet-geïoniseerde metronidazole → snel
opgenomen door anaerobe B ↙ selectiviteit: intracellulaire reductie tot actieve vorm → electronentransportproteïnen hiervoor enkel in anaeroben gevolgfacultatieve anaeroben en aeroben steeds resistent behalve Gardnerella vaginalis
:
• gereduceerd metronidazole: bindt aan
DNA → verbreekt strengen inhibitie synthese nucleïnezuren → blokkage transcriptie eventueel celdood (Fig4.9-CD4.18)
• actief op delende en niet-delende cellen
• Bactericide tegen:
o Anaerobe bacteriën (Gram+, Gram-) o Anaerobe protozoa (Trichomonas,
Gardia)
• Synergie met: o Penicilline o Macroliden
• Macroliden: breedspectrum preparaten
tegen anaeroben; kunnen niet met alle andere AB gecombineerd worden
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • mutaties in enzymen die metronidazole
reduceren → reductie gebeurt te traag
• verworven resistentie: o weinig voorkomend o van zeer laag niveau
• weinig neveneffecten • niet combineren met alcohol
(disulfiramachtig effect) • mogelijke nevenwerkingen →
dosisafhankelijk: CZS, GI, hematopoëse, huid
• specifieke protozoaire infecties en
anaerobe bacteriële infecties VoorbeeldenAbdominale abcessen, peritonitis, eileiderinfecties, artritis, meningitis, infecties in necrotisch weefsel
:
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 7
2.3.1.1. AB die de eiwitsynthese storen / 30S-inhibitoren: AMINOGLYCOSIDEN EN AMINOCYCLITOL
structuur
S p. 92
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • alle AB → gelijkaardige
structuur en werking (Fig4.11-CD4.20)
• 2-4 subeenheden (vooral aminosuikers) onderling verbonden via glycoside bindingen
• zeer polaire kationen farmacokinetische eigenschappen
• oorsprongo Micromonospora:
:
gentamicine netilmicine
o Streptomyces: streptomycine neomycine tobramycine kanamycine
o Semisynthetisch derivaat kanamycine A: amikacine
o Semisynthetisch derivaat gentamicine B: isepamicine
• polair
→ slechte absorptie (<10%) vanuit GI → minimale weefselpenetratie (uitzondering:nieren, labyrintvocht binnenoor)
• excretie
→ urine (onveranderde vorm)
• binden aan 30S-ribosoom inhibitie ribosomale proteïnesynthese • ≠ in affiniteit en graad van binding van ≠ aminoglycosiden •
o interferentie met binding van formyl-methionyl tRNA aan de ribosomen inhibitie correcte initiatie
streptomycine
o ook: mistranslatie van mRNA o exacte bindingsplaats: interface S12-proteïne van de 30S subeenheid en nt.
523 in 16S rRNA •
o interferentie met decoderingsplaats vh 16S RNA vd 30S-subeenheid ontstaan fouten bij aflezen RNA opstapeling gevormde proteïnen in cytoplasmamembraan verstoren CM ⇒ celdood
neomycine, kanamycine, gentamycine
o zeer hoge concentraties: binding tweede plaats → gedeeltelijke ophef distortie ↔ wel nog misreading ⇒ bactericide effect tgv deficiënte proteïnen trager
• onomkeerbare inhibitie proteïnesynthese → snel bactericide • concentratie ↑ ⇒ snelheid doden ↑ • slechte penetratie in zoogdiercellen • opname
1. gedeeltelijk door diffusie :
o passieve diffusie ↑ iav AB die synthese CW inhiberen (bv. penicilline) o Gram- → passage door buitenmembraan via porines o verstoten van kationen noodzakelijk voor stabilisatie VZ en LPS van
buitenmembraan ⇒ verstoren structuur buitenste membraan Gram- gevolg
2. vervolgens door actief transport doorheen CM → ophoping AB in cytoplasma : antagonistisch effect Ca2+ en Mg2+
o concentratie-afhankelijke stap o vereist binding aminoglycoside aan anionische componenten in CM o energie- en zuurstofafhankelijk
gevolgen→ strikt anaeroben ongevoelig aan aminoglycosiden
:
→ lage O2-spanning (bv hypoxische cel) ⇒ transfer AB naar bacterie ↘ • transport aminoglycosiden door bacteriële membraan: vergemakkelijkt bij
alkalische pH ↔ zure pH: resistentie x100 • synergie met β-lactam AB:
β-lactam → celwand ↑opname aminoglycosiden aminoglycosiden → buitenPM ↑penetratie β-lactam
• meest actief tegen Gram-
vnl: o Enterobacteriaceae o Pseudomonas
• behoorlijk: o stafylokokken
• zeer matig: o andere Gram+
• synergie met β-lactams →
goede activiteit tegen streptokokken en enterokokken
• piekconcentratie (maximale serumconcentratie) → bepaalt activiteit ⇒ één dosis/dag (concentratie-afhankelijk antibioticum)
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 8
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • frequentst: aminoglycoside-inactiverende enzymen
o plasmide-gecodeerd o waarschijnlijk < AB-producerende MO o deze genen → vaak geassocieerd met transposons → snelle verspreiding van deze
resistentievorm tussen ≠ soorten o activiteit
inbouw acetylgroep op NH2-functie van het AG :
inbouw adenyl-/fosfaatgroep op OH-functie van het AG ⇒ naam: “aminoglycoside-acetylerende (AAC), -fosforylerende (APH) of –adenylerende (AAD) enzymen”
o effect verhinderen activatie van het transportsysteem door CM
:
↓ binding aan ribosomen ⇒ °resistentie o sommige enzymen → meerdere varianten (iso-enzymen) → verschillend substraatpatroon o enzymen steeds specifiek gericht tegen bepaalde OH- of NH2-groep → ingewikkeld patroon
van kruisresistentie binnen deze familie obv aan-/afwezigheid van dergelijke gemeenschappelijke groep
o lokalisatie in cytoplasmamembraan
:
• wijziging proteïnen in buitenmembraan
o chromosomaal gecodeerd o bij Enterobacteriaceae + P. aeruginosa ⇒ resistentie tegen alle aminoglycosiden o effect
verstoring transport aminoglycosiden doorheen celwand :
AB bereiken het cytoplasma niet o transportproces: actief →O2 nodig
⇒ anaerobe bacteriën: resistent ⇒ facultatief anaeroben die anaeroob opgegroeid zijn: resistent
o inductie van deze resistentievorm: door blootstelling aan subletale concentraties
• veranderingen thv ribosoom o chromosomaal gecodeerd o effect
: geen binding aan ribosoom
• andere mechanismen: o verhoogde [Ca2+]medium → resistentie ↗ o mutant P. aeruginosa → overmaat buitenmembraanproteïne → resistentie gentamycine ↗ o lage pH (bv urine, abcesholte) → resistentie ↗
• nefrotoxiciteit
o partieel reversiebel o verschillend
streptomycine: zwak toxisch in ernst:
toxiciteit ↗ voor gentamicine, kanamycine
neomycine: té toxisch voor systemisch
o mechanisme accumulatie in cortex in
lysosomiale vacuolen → interactie met anionische fosfolipiden
:
o drugmonitoring: kleine therapeutische marge actieve ↔ toxische dosis ⇒ regelmatige controle nodig van serumspiegels
• ototoxiciteit o irreversibel o uiting
duizeligheid bij streptomycine en gentamicine (96% bij dosis 2g/dag)
:
gehoorproblemen met doofheid: dihydrostreptomycine, kanamycine, neomycine
• allergiserend: o enkel streptomycine → handschoenen o andere: weinig
• oude groep:
o streptomycine, kanamycine o vroeger: TBC o nu: niet meer beschikbaar
• nieuwe groep: o gentamycine, tobramycine,
netilmicine, amikacine o minder gevoelig voor AG-
modifiërende enzymen
• meestal combinatie met: o β-lactams bij ernstige infecties
(Gram-, sepsis) o AB actief tegen Gram+ (endocarditis)
• preferentieel gebruik
o gentamycine, tobramycine ?
o bij resistentie: netilmicine, amikacine o variabiliteit in enzymatische
resistentie → steeds antibiogram nodig
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 9
2.3.1.2. AB die de eiwitsynthese storen / 30S-inhibitoren: TETRACYCLINE
structuur
S p. 96
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • kristallijne, geelachtige amfotere stoffen
(Fig4.12-CD4.21) • vormen moeilijk oplosbare chelaten met
bivalente en trivalente kationen vnl. Ca, Mg, Al en Fe
• fluoresceren na UV-bestraling • 1ste derivaten
o tetracycline, oxytetracycline, chloortetracycline, lymecyline
:
Nieuwe derivateno doxycycline, minocycline →
grootste vetoplosbaarheid → betere penetratie in bacteriën zoals S. aureus
:
• orale inname → opgenomen vanuit maag en
dunne darm o minst: chloortetracyline (35%) o best: minocycline en doxycycline (90%)
• voedsel, melk of divalente ionen → absorptie↓↓
• snel + uitgebreid verdeeld over lichaam → bijna in alle weefsels en vloeistoffen
• dringen binnen in de cel (leukocyten, Mφ) • beperkte biotransformatie • excretie
o via nieren en GI :
• ondergaan enterohepatische cyclus: excretie via gal → resorptie vanuit darmkanaal → t ½ ↑↑
• inhibitie proteïnesynthese via ≠ mechanismen:
o voornaamste effect: verhindert binding aminoacyl
tRNA → acceptorplaats mRNA-ribosoomcomplex
: binding ad 30S-subeenheid
ook in zoogdiercellen ↔ echter groter effect in bacterie (grotere concentraties)
reversibel intracellulaire concentratie-afh.
⇒ enkel bacteriostatisch • penetratie in bacteriecel:
o diffusie o energie-afhankelijk carriergemedieerd systeem
⇒ hoge concentraties (10-20x) in gevoelige bacteriële cellen
• breedspectrum • zowel:
o gram+ / gram- o aeroob/anaeroob
• activiteit van deze groep ↓ door stijgende resistentiepercentages
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • kruisresistentie tussen alle tetracyclines uitgezonderd minocycline • intensief gebruik → veel resistentie (vnl. strepto- en stafylokokken) → gelimiteerd gebruik • Drie mechanismen
1. Tetracycline-efflux :
Mbv exportproteïne: katalyseert uitwisseling tussen tetracycline-divalent-metaalkationcomplex en 1 proton
2. Ribosoomprotectie Mbv oplosbaar proteïne homoloog met GTPases die rol spelen in
proteïnesynthese 3 klassen van ribosoomprotectie-resistentiegenen:
• tet(M) – tet(O) – tet(Q) 3. Tetracycline-modificatie
Mbv cytoplasmatisch enzyme → reactie + O2 en NADPH → tetracycline gemodificeerd ⇒ inactief
• Mechanisme 1+2 → zowel bij Gram+/Gram- en aeroob/anaeroob • Soms: bacteriën resistent aan andere tetracyclines → nog gevoelig aan minocycline: meest
vetoplosbaar → in cel via eenvoudige diffusie
• vele neveneffecten → voorzichtig gebruik • cheleren in tanden + beenderen → chelaten
ingebouwd → verhinderen calcificatie Þ gele tot bruine verkleuring
• dit effect: ook bij toediening tijdens zwangerschap verklaring: door placenta + in moedermelk
• extreem hoge dosissen → genezingsproces bij beenbreuken vertraagd
• oude tetracyclines → dieren • gevolg
o resistentie :
o humaan gebruik ↓↓ • indien uitzonderlijk gebruik:
o intracellulaire bacteriën: brucellose, Rickettsia, chlamydiose
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 10
2.3.2.1. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: CHLOORAMFENICO
structuur
L p. 98
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • Fig4.13-
CD4.22
• perorale toediening → snel opgenomen vanuit GI • plasma:
o 40-60% reversibel gebonden aan albumine o vrije fractie → verdeelt zich snel in bijna alle
weefsels o ook: CSV en CZS
• wordt gemetaboliseerd • excretie
: urine - gal
• bindt 50S-subeenheid → inhibeert proteïnesynthese door interferentie met vorming nieuwe peptidenbindingen
• blokkage van P-centrum = peptidyltransferasecentrum: o In centrum 50S subeenheid o peptidenbinding tussen COOH-groep (groeiende
peptideketen) en NH2-groep van het aminoacyl-tRNA
• ook in zoogdiercellen → inhibitie mitochondriale proteïnesynthese (vooral beenmerg)
• breedspectrum • bacteriostatisch tegen meeste Gram+, vele
Gram- en vele anaeroben • natuurlijk resistente stammen:
o Pseudomonas o Proteus o Mycobacteriën
• Niet gebruikt in combinatie met bactericide AB • antagonistisch met penicillines
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • chromosomaal:
o traag en stapsgewijs o mechanisme
: cel wordt ondoordringbaar voor AB
• plasmide-gecodeerd o meest frequent o mechanisme
o CAT-genen: zeer verspreid bij ≠ pathogenen
: bacteriecel produceert chlooramfenicol acetyltranferase (CAT) ⇒ AB geïnactiveerd
o minstens 12 ≠ CAT-genen geïdentificeerd _________________________________________________________
2.3.2.2. THIAMFENICOL p. 100
• analoog van chlooramfenicol • para-nitrogroep w sulfomethylgroep • ± = spectrum, maar minder krachtig • verschillen
o minder nevenwerkingen met chlooramfenicol:
o ≠ farmacokinetische eigenschappen betere verdeling minder toxisch
o ook ↓hematopoëse, maar niet fataal • klinisch gebruik: idem chlooramfenicol
• irreversibele aplastische pancytopenie
o niet dosisafhankelijk (1 op 30.000-50.000) o kan fataal zijn - bij overleven ⇒ ° leukemie o ° tot >130 dagen na stopzetting gebruik o gestoorde rijping bloedcellen in beenmerg ⇒
pancytopenie = te laag # erytrocyten, leukocyten, thrombocyten ⇒ aplastische anemie
o uitlokking aplastische anemie: toxische intermediairen die verband houden met nitrogroep (cf. thiamfenicol: geen nitrogroep ⇒ geen aplastische anemie)
• beenmergsuppressie o dosisafhankelijk - reversiebel o door effect op mitochondriale proteïnesynthese o thiamfenicol ⇒ geen beenmergsuppressie
• gray baby syndroom o bij pasgeborenen o oorzaak
o hypothermie, hypotonie, flauwte
: onvoldoende glucoronidatie van chlooramfenicol ⇒ accumuleert
o ook indien moeder op einde zwangerschap behandeld met chlooramfenicol
• o gebruik chlooramfenicol verboden in dieren bestemd
voor consumptie kan nog in vlees aanwezig zijn
Opmerking:
• NOOIT voor gewone infecties • wel bij specifieke infecties:
o tyfus o bacteriële meningitis < H. influenzae als resistentie tegen alternatieve AB
• veel gebruikt in 3de wereld tegen Gram- zoals Salmonella, Vibrio, Rickettsia
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 11
2.3.2.3. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: MACROLIDE
structuur
N p. 101
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • macrocyclische lactamring met X # C-atomen met
aminosuiker aan gebonden (Fig4.14-CD4.23)
• 14 C-atomen: o erythromycine (oudste) o afgeleide hiervan:
telithromycine bevat ketogroep = ketoliden
o semisynthetische neomacroliden: rixithromycine clarithromycine dirithromycine
• 15 C-atomen: o semisynthetische azithromycine
bezit N in ring = azaliden • 16 C-atomen:
o spiramicine oud en weinig gebruikt
• erythromycine: geïnactiveerd door maagzuur • andere macroliden:
o omgeven met beschermende laag of o vorming stabiele zouten en esters
⇒ beschermen tegen maagzuur • nieuwe derivaten:
o niet of slechts matig actiever dan oude o peroraal beter geresorbeerd
• alle macroliden: o hoog distributievolume o sterk intracellulair opgestapeld o slechts kleine hoeveelheden in CSV o uitgebreide metabole inactivatie o excretie
→ vnl. via gal
• binden aan 23S rRNA op 50S-subeenheid van de ribosomen ⇒ inhibitie translocatie (= nodig voor peptidenketenverlenging)
• effect beperkt tot groeiende bacteriecellen
• vooral aerobe en anaerobe
Gram+ (uitz. enterokokken) • verder:
o Neisseria o Campylobacter o Chlamydia o Rickettsia o Mycoplasma o Legionella ⇒ 1ste keuze antibiotica !
• meeste Gram-: resistent • kunnen worden gecombineerd
met: o penicillines o cefalosporines o aminoglycosiden
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik 1. methylatie van het 23S rRNA ⇒ macroliden kunnen
niet meer binden → erythromycineRES o geeft kruisresistentie tegen andere
macroliden/lincosamiden o chromosomaal of plasmide-gecodeerd o constitutief of geïnduceerd
2. efflux o actief naar buiten pompen AB → [AB]intracellulair
te laag om bacteriostatisch effect o geen volledige kruisresistentie tussen
macroliden 3. soms beide mechanismen samen • Gram- (enkele uitzonderingen): macroliden rakjen niet
door buitenmembraan ⇒ natuurlijk resistent
• weinig voorkomend • op plaats van injectie: pijn en zwelling • belangrijkste: gastrointestinaal
o grote dosissen via perorale weg: misselijkheid braken diarree
• cardiovasculair hartritmestoornissen (QT-
verlenging) (idem als quinolonen)
• duidelijke anti-inflammatoire effecten
• infecties v bovenste (en onderste)
luchtwegen o ECHTER
• huidontstekingen
: ↑resistentie van pneumokokken tegen macroliden
• ontstekingen van de weke delen
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 12
2.3.2.4. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: LINCOSAMIDE
structuur
N p. 103
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • kleine groep AB • derivaat van een zwavelbevattende
octose (Fig4.15-CD4.24) • natuurlijk voorkomend in deze groep:
o lincomycine o celesticetine
• semisynthetische lincomycine: o clindamycine
• goede resorptie • goede verdeling over weefsels • concentratie in CSV nooit > 20%
serumconcentratie want: o uitgebreide binding aan
plasmaproteïnen o snelle eliminatie
• binden uitsluiten aan 50S-subeenheid
bacterieel ribosoom • inhibitie peptidyltransferase → inhibitie
eiwitsynthese
• aeroben: enkel Gram+ • anaeroben.: breedspectrum • afhankelijk van concentratie= bactericide
of bacteriostatisch
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • chromosomaal:
o stapsgewijs o MAAR relatief snel
• plasmide-gecodeerd: o stabieler o veel voorkomend
• mechanisme
• volledige kruisresistentie van lincomycine en clindamycine
: methylatie van 23S rRNA ⇒ verhindert binding AB aan doelwitmolecule
• algemeen: ook kruisresistentie met macroliden en streptogramine
• mogelijk ernstige diarree
oorzaak
: snelle koloniegroei van resistente Clostridium difficile door vernietiging anaerobe flora
• penicillinesubstituent bij penicilline gevoelige personen ⇒ behandeling streptokokkeninfecties
• clindamycine in combinatie met metronidazole → anaerobe infecties (Bacteroides fragilis) = additief of synergistisch
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 13
2.3.2.5. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: SYNERGISTINES (STREPTOGRAMINES)
• secundaire metabolieten met antimicrobiële activiteit
p. 104
• productie door bepaalde Streptomyces soorten • bestaan uit mengsel van 2 soorten → synergistische werking (cf naam)
2.3.2.5.1. SYNERCID
p. 104
• recent goedgekeurd • componenten:
o quinupristin → combinatie van 3 peptidenmacrolactonen o dalfopristin → bestaat uit 1 product
• werkingsmechanisme o quinupristin/dalfopristin: passieve diffusie → cel binnen →
onomkeerbare binding met 50S o binding dalfopristin ⇒ ∆conformatie ribosoom → affiniteit
quinupristin ↗ o wijziging 70S ribosoom
→ vernauwing kanaal waarlangs proteïne ribosoom verlaat → accumulatie proteïne thv peptidyltransferaseplaats → obstructie ribosoom → celdood
• gebruik o meest actief tegen Gram+$ o belangrijkste: behandeling van patiënten met levensbedreigende
infecties geassocieerd met vancomycine-resistente Enterococcus faecium (VREF) ←bacteriostatisch effect
o NIET actief tegen Enterococcus faecalis
2.3.2.5.2. VIRGINIAMYCINE
p. 105
• Virginiamycine M = Streptogramin A • binding specifieke plaatsen A- en B-site ⇒ ∆conformatie in ribosomen nabij peptidyltransferasecentrum • perorale toediening:
o absorptie onregelmatig → daarom enkel lokaal gebruik (strooipoeder tegen wondinfecties) o plasmatiters laag
• belangrijkste gebruik: groeibevorderaar veekweek (kuikens – biggen): o voederefficiëntie ↗ o gewicht jonge dieren + 4 à 5% (zelfde voedselinname)
• vanaf 1 juli 1999 → verboden additief in voeder (EU) o reden: oa omdat Synercid gebruikt wordt in de humane geneeskunde
2.3.2.6. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: FUSIDANES• fusidinezuur:
p. 105
o steroïde ringstructuur o geen hormonale werking o beperkte anti-inflammatoire werking
• bindt elongatiefactor → inhibeert translatie • zeer eng spectrum → ~beperkt tot stafylokokken (slecht doordringend in Gram- bacteriën) • goede orale resorptie • snelle ontwikkeling resistentie ⇒ combinatietherapie gewenst met ander AB (Rifampicine, clindamycine, fluoroquinolone, etc). • geen kruisresistentie met andere AB • indicaties
: ernstige stafylokokkeninfecties, maar uitsluitend op antibiogram
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 14
2.4.1. AB die de celwandsynthese storen: D-CYCLOSERIN
structuur
E p. 106
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • natuurlijk voorkomend AZ • fermentatieproduct van
Streptomyces garyphalus • synthetisch aangemaakt • structureel analoog van D-alanine
(Fig4.16-CD4.25)
• praktisch volledig geresorbeerd • hoge serumconcentraties • penetratievermogen zeer goed in:
o cellen + lichaamsvloeistoffen o CSV, abcessen
• excretieo via urine
:
o na 24h : 50%: o na 2dagen: 65-70% o rest: wordt gemetaboliseerd
• inhibitie van: o alanine racemase
op irreversiebele wijze L-alanine D-alanine
o D-alanyl-D-alanyl-synthetase vormt D-alanyl-D-alanine
• deze inhibities ⇒ geen vorming celwandprecursor UDP-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamyl-L-aminozuur-D-alanyl-D-alanine
• bactericide • breed spectrum • actief tegen veel Gram+, Gram- • actief tegen Mycobacterium
tuberculosis • activiteit wordt tegengewerkt door D-
alanine
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • zeldzaam • ontwikkelt traag • in combinatie met andere AB →
resistentie vertraagd • geen kruisresistentie met andere AB
• zeldeno huiduitslag
:
o koorts o hartritmestoornissen
• gedurende 1ste twee weken; o neurotoxische
(verdwijnen bij stop) effecten:
hoofdpijn bevingen slapeloosheid gezichtsvertroebeling duizeligheid
o geen blijvende schade
• voornamelijk in combinatietherapie met o isoniazide o rifampicine o ethambutol
• behandeling o TBC o infecties door atypische mycobacteriën
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 15
2.4.2. AB die de celwandsynthese storen: BACITRACINE
structuur
p. 107
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum
• productie: Bacillus licheniformis • deze bacterie < wonde Margaret Tracey • mengsel van vertakte cyclische
decapeptiden (Fig4.17-CD4.26)
• absorptie
o NIET via GI geabsorbeerd :
o NIET systemisch gebruikt • lokale toediening:
→ kleine hoeveelheid geabsorbeerd → nooit toxiciteit
• inhibitie defosforylatie van undecaprenyl
pyrofosfaat (nodig voor regeneratie van het molecyule)
• effect
: lipidencarrier wordt afunctioneel
• engspectrum (cf. penicilline G) • bactericide:
o Gram+ • weinig tot niet actief:
o spirocheten en Gram- o oorzaak
→ gebrek aan penetratie door buitenmembraan
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
• zeldzaam • ontwikkelt traag
• parenteraal → nefrotoxisch:
o ↓ nierfunctie o soms misselijkheid o huiduitslag
• lokaal gebruik:
o wondpoeders o oog- en oorzalven o dermatologie
• bacitracine-Zn: o groeistimulerend voederadditief o 01-07-1999: verboden door EU
• bij AB-geassocieerde pseudomembraneuze colitis < Clostridium difficile: o oraal gebruik bacitracine o alternatief voor vancomycine
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 16
2.4.3. AB die de celwandsynthese storen: GLYCOPEPTIDE-ANTIBIOTICA: VANCOMYCINE EN TEICOPLANINE
structuur
p. 109
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum
• complexe glycopeptiden (Fig4.18-CD4.27)
• grote polaire moleculen
• geen absorptie na orale inname • goed verdeeld in serumvloeistoffen • slecht in CSV • relatief zwakke penetratie in weefsels • binding aan proteïnen:
o vancomycine: 10-55% o teicoplanine: > 95%
• o via urine
excretie:
o traag
• geen rechtstreekse inhibitie van enzymen betrokken bij synthese
celwand MAARo complexen met PG-precursoren
:
o inhiberen op sterische wijze incorporatie v PG-precursoren in celwand
• vnl. transglycosylatiereactie verhinderd • glycopeptides: grote hydrofiele moleculen → H-bruggen met
eindstandige D-alanyl-D-alaninegedeelte van de MurNac/GleNac-pentapeptiden
• vancomycine/teicoplanine: o kunnen niet door cytoplasmamembraan o binden doelmolecule die getransloceerd werd via
undecaprenyl-lipidencarrier ⇒ accumulatie van de cytoplasmatische precursor
• smal spectrum • alleen actief tegen Gram+ • grote polaire moleculen → slechte
penetratie → niet actief tegen Gram- • zeer traag bactericide bij concentraties
meestal dicht bij MIC-waarden
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
o vooral bij enterokokken • oorzaak
o ontstaan van PG-precursoren met ↓affiniteit voor vancomycine ?
o vorming dehydrogenase (op transposon gelegen): pyruvaat → D-lactaat (=reductie)
van deze precursoren?
ligase: esterbinding tussen D-alanine en D-lactaat gevormde D-Ala-D-Lac depsipeptide vervangt D-Ala-D-Ala dipeptide in
synthese PG → binding AB wordt verhinderd • genetische elementen die coderen voor deze resistentie: vanA, B, C, D, E → zowel op:
o transponeerbare elementen als o chromosomen
o stafylokokken en MRSA: ook glycopeptidenresistentie beschreven intermediair/volledig → VISA of GISA en VRSA mechanisme
mogelijk: overproductie van PG-precursoren → onduidelijk
overdracht van-elementen enterokokken → stafylokokken: enkel in labo S. haemolyticus:
van nature resistent aan teicoplanine gevoelig aan vancomycine
• vancomycine
o IM: pijn en necrose o daarom: steeds IV o snelle infusie: → histamine-vrijzetting
⇒ “redneck”- of “red men” syndroom (verspreide roodheid)
uitzonderlijk: o nierfunctieverlies o haarverlies
o belangrijkste: doofheid vnl. bij ouderen en patiënten met NI ⇒ drugmonitoring aangeraden bij
vancomycine • teicoplanine
o veel minder nevenwerkingen
• belangrijkste
• ook: in combinatie met aminoglycosiden:
: infectie met methicilline-resistente stafylokokken (MRSA, MRSE)
o behandeling endocarditis door penicilline-resistente streptokokken
• oraal: o acute stafylokokken-enterocolitis o pseudomembraneuze enterocolitis <
Clostridium difficile • algemeen: voorkeur vancomycine (owv
grotere activiteit)
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 17
2.4.4. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM ANTIBIOTIC
structuur
A p. 112
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • typisch: β-lactamring • indeling in 4 deelgroepen (Fig4.19-CD4.28):
o penicilines o cefalosporines o carbapenems o monobactams
• (1 en 2: best gekend)
• interfereren met biosynthese van PG-laag • bij deze biosynthese: belangrijke rol voor de serineproteasen:
o D,D-transpeptidase → crosslinking tussen aanliggende PG-ketens in groeiende CW
o endopeptidasen → vernietiging peptidenbindingen (< °transpeptidase-activiteit) ⇒ °nieuwe groeiplaatsen voor de PG-keten
o D,D-carboxypeptidase → hydrolyse eindstandige D-Ala-D-Ala-eenheden van het disacharidepeptide met vrijzetting van 1 D-Ala → vernietiging potentiële transpeptidaseplaats → enzym controleert graad van brugvorming van het PG.
• β-lactam AB inhiberen (door er covalent aan te binden) werking van: o D,D-transpeptidase o D,D-carboxypeptidase
= penicilline-bindingsproteïnen (PBP): aard relatief specifiek voor soort # varieert van soort tot soort elke PBP welbepaalde functie
• ≠ β-lactam AB → ≠ in activiteit op diverse soorten bacteriën o oorzaak
≠ in penetratiesnelheid ?
≠ in affiniteit voor ≠ PBP’s o Gram+: diffusie β-lactams door PG-laag: passief →
gemakkelijke hechting β-lactams aan doelmolecule o Gram-: β-lactams moeten hydrofobe buitenmembraan
passeren via porines
• alleen werkzaam tegen actief
metaboliserende + groeiende bacteriën • traag bactericide
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • 3 mechanismen:
1. productie β-lactamasen → vernietigen AB 2. productie nieuwe celwandactieve PBP’s met ↓affiniteit
voor β-lactams of overproductie v bestaande PBP’s 3. ↓penetratie doorheen celwand BESPREKING: ZIE HOOFDTEKST !!! (P.31)
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 18
2.4.5.1.1. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PENICILLINE G (BENZYLPENICILLINE
structuur
) p. 117
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • Fig4.21-CD4.30
• vernietigd door maagzuur → enkel parenterale toediening • goede verdeling in interstitiële vocht van alle organen behalve
hersenen (tenzij bij hersenvliesontsteking) • bindt sterk aan proteïnen (60%) • eliminatie uit plasma:
o snel: t ½ = 0.5 uur • excretie
o bijna volledig door nieren :
o onveranderd ⇒ hoge concentraties in urine
• eng spectrum:
o voornamelijk Gram+ aeroben en anaeroben o sommige Gram- (Neisseria spp) o Treponema pallidum
• productie β-lactamasen → gevoeligheid vele soorten ↓↓ • synergie met aminoglycosiden:
o inwerking penicilline op PG-laag → opname aminoglycosiden ↗
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
• zeer lage toxiciteit • enkel bij zeer hoge dosissen:
o thv. CZS o uitroeien normale flora → darmstoornissen
• 3-10% bevolking → overgevoeligheid: o type I allergie (onmiddellijk type): ˚door IgE o symptomen:
roodheid jeuk huiduitslag uitzonderlijk anafylactische shock (10%: fataal)
• voorkeur:
o infecties < Gram+ (vooral streptokokken, stafylokokken → hebben bijna allemaal een penicillinase)
o sommige gevoelige Gram- • voordelen
o uitzonderlijke activiteit tegen gevoelige bacteriën penicilline:
o bactericide effect o grote veiligheid
• nadeleno enge spectrum
penicilline:
o enkel actief tegen groeiende bacteriën o wijdverspreide resistentie (± 90% stafylokokken)
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 19
2.4.5.1.2. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PENICILLINE V (FENOXYMETHYLPENICILLINE
structuur
) p. 118
farmacokinetiek klinisch gebruik werkingsspectrum • verkregen door toevoeging fenoxyazijnzuur
als precursor aan cultuurbodem
• stabiel in zuur midden (↔ penicilline G) ⇒ per os toediening • meeste penicillines kort t ½ → toediening om 4-6 uur nodig
• kinderen: siroop → angina tgv
β-hemolytische streptokokken
• cf. penicilline G • minder actief per gewichtseenheid
dan penicilline G
2.4.5.1.3. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PROCAÏNE-BENZYLPENICILLINE, BENZATHINE-BENZYLPENICILLIN
farmacokinetiek - klinisch gebruik
E p. 118
• probleem
o intramusculaire toediening → langzame vrijgave in bloed: : snelle eliminatie penicillines → zoektocht naar vormen met trage resorptie na inspuiting
voldoende hoge plasmaconcentraties gedurende langere tijd echter: lagere concentraties dan normale toediening penicilline G
• procaïnezout benzylpenicilline: o weinig oplosbaar in water o IM-inspuiting → penicilline langzaam vrij → bloedspiegel houdt 12 à 18 uur aan o echter: lage bloedspiegels → toediening procaïnepenicilline steeds in combinatie met penicilline G
• benzathine (N, N’-dibenzylethyleendiamine): o vormt praktisch onoplosbaar zout met penicilline G o IM-inspuiting → benzylpenicilline langzaam vrij o toediening slechts om de paar dagen maar bereikt nooit therapeutische concentraties o profylactisch tegen recidiverende infecties van gevoelige bacteriën
• bloedspiegels: o benzylpenicilline: 10 µg/ml penicilline o procaïne- benzylpenicilline: 1 µg/ml penicilline o benzathine- benzylpenicilline: 0.1 µg/ml penicilline
→ deze preparaten: tegenwoordig verdrongen door semisynthetische penicillines
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 20
2.4.5.1.4. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: METHICILLINE, ISOXAZOLYLPENICILLINES (OXACILLINE, CLOXACILLINE, FLUCLOXACILLINE)
p. 119
structuur farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • substitutie van een grote zijketen op de
penicillinekern (Fig4.22-CD4.31) • deze zijketen → sterische hindering:
o β-lactamasen kunnen niet aanvallen op β-lactamring
o deze penicillines weerstandig aan β-lactamase-enzymen geproduceerd door resistente Gram+ (vnl. S. aureus)
• isoxazolylpenicillines:
o zuurstabiel o oraal o opname: 50-80%
• methicilline o zuurlabiel → enkel parenteraal
• allen: sterk gebonden aan proteïnen (50-90%) • goede verdeling in interstitiële vocht • dringen niet goed in CSV • eliminatie
o snel: t ½ = 1-2h :
o vnl. via urine
• lagere activiteit tegen Gram+ dan penicilline G • niet actief tegen Gram- • uitsluitend gebruikt tegen penicillinase-producerende
stafylokokken (meer dan 90% stafylokokken → penicillinase)
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
• infecties door β-lactamase-producerende stafylokokken • bijna alle stafylokokken: penicillinase ⇒ deze AB aangewezen therapie bij stafylokokken-infecties door
niet-methicilline-resistente stafylokokken
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 21
2.4.5.1.5. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: β-LACTAMASE-GEVOELIGE BREEDSPECTRUMPENICILLINES
p. 120
structuur farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • semisynthetisch gemaakt vanaf APZ • hydrofiele zijketen → gemakkelijker via
porines doorheen buitenmembraan van sommige Gram-) binnendringen
• best gekende (Fig4.23-CD4.32): o aminopenicillines o ampicilline o amoxycilline
• daarnaast: o esters van ampicilline: pivampicilline o condensaten: hetacilline
• mecillinam : • ook tot deze groep • andere structuur
• ampicilline
o matig geabsorbeerd (30-40%) ⇒ prodrugs (esters/condensaten) gemaakt → gehydrolyseerd bij doorgang GI kanaal → vrijzetting ampicilline
• amoxycilline o perorale toediening (voorkeur op ampicilline)
want: betere absorptie bij voedselinname → geringere remming
o iets snellere bactericide • ampicilline-amoxycilline: beide zuurstabiel • farmacokinetische eigenschappen beide ≈ met
penicilline G maar: o minder gebonden aan proteïnen (20%) o iets langere t ½: 1,5h
• breedspectrum • deze penicillines: gelijkaardige AB activiteit • amoxycilline en pivampicilline: • betere absorptie uit GI → hogere weefselconcentraties • activiteit tegen Gram+ en anaeroben ≈ penicilline G • MAAR grotere activiteit tegen bepaalde Gram-:
o enterobacteriën: E. coli P. mirabilis Salmonella Shigella
o H. influenzae o M. catarrhalis
• gevoelig aan β-lactamasen • synergistisch met aminoglycosiden tegen Gram+, vaak
ook tegen gevoelige Gram-
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • door productie β-lactamasen:
o wijdverspreid ⇒ effectiviteit↓↓ o remedie → combinatie met β-
lactamase-inhibitoren (bv. clavulaanzuur, sulbactam)
• vaak plasmide-gecodeerd bij Gram- • geassocieerd met resistentie tegen
andere AB
• mogelijke verstoring normale darmflora → 10%
patiënten: diarree o amoxycilline: minder frequent (door betere
absorptie) • maaglast: verbetert indien samen met voedsel • intolerantie tegen penicillines (allergie)
• bactericide, niet-toxische AB • breder spectrum dan penicilline G • betere verdeling in lichaam • grote kans op resistentie → monotherapie beperkt • kunnen nog gebruikt bij:
o respiratoire infecties door gevoelige bacteriën (pneumokokken) o urinaire infecties
• in combinatie met β-lactamase-inhibitoren: • zeer vaak gebruikt voor allerlei infecties verworven buiten ziekenhuis:
respiratoir urinair huid weefsel
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 22
2.4.5.1.6. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: β-LACTAMASE-GEVOELIGE PENICILLINES MET UITGEBREID SPECTRU
structuur
M p. 121
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • Fig4.24-CD4.33 • deze groep omvat: • carboxypenicillines met
zuurfunctie in de zijketen: o carbenicilline o ticarcilline
• ureidopenicillines o piperacilline
• geen absorptie via GI → parenteraal of
lokaal toedienen • overige farmacokinetische eigenschappen
≈ typisch voor penicillines: o binding aan plasmaproteïnen (20-
60%) o korte plasma t ½= 1h
• ticarcilline, piperacilline:
o breedste spectrum o actief tegen
alle Enterobacteriaceae (uitgezonderd Klebsiella) non-fermenters:
o Pseudomonas o Xanthomonas o Acinetobacter
behoud van activiteit tegen Gram+ o gevoelig voor hoge concentraties β-lactamasen:
ontstaan van resistente stammen binnen vele species gedeeltelijk herstel van de activiteit:
o door toevoeging β-lactamase-inhibitors: ticarcilline + clavulaanzuur = ticar-clavulanaat piperacilline + tazobactam = pipera-tazobactam
o geen herstel activiteit tegen resistente: P. aeruginosa S. marcescens
• uitgebreid spectrum door: 1. binding aan andere PBP’s dan deze waaraan ampicilline bindt (PBP3, septaal
mureïnezuursynthetase) 2. verhoogde penetratie in Gram- bacteriën 3. ongevoeligheid voor sommige soortspecifieke chromosomale β-lactamasen
• Pseudomonas: o resistent tegen meeste penicillines + cefalosporines o oorzaak: productie speciaal type β-lactamase → weerstaan slechts enkele AB
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
• voorbehouden voor ernstige infecties met risico op aanwezigheid Pseudomonas aeruginosa (→ ° ernstige
opportunistische infecties) • combinatie met aminoglycosiden mogelijk → initiële behandeling van ernstige infecties (sepsis,
endocarditis) tot verwekker geïdentificeerd is • profylactisch en empirisch bij menginfecties en gemengd aerobe-anaerobe infecties (abdominale chirurgie)
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 23
2.4.5.1.7. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PENICILLINES MET GRAMNEGATIEVE ACTIVITEIT MAAR ONGEVOELIG VOOR β-LACTAMASE VAN ENTEROBACTERIË
structuur
N p. 123
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • temocilline: methoxy-derivaat van
ticarcilline • toevoeging van deze substituent:
o activiteit ↘ tegen Gram+ en bepaalde Gram- (non-fermenters)
o stabiliteit ↗ tegen β-lactamasen
• parenteraal • hoge proteïnebinding (85%) • eliminatie
o trager dan meeste ander penicillines :
o plasma t ½= 4-5h
• enige β-lactamase-stabiele penicilline met goede
activiteit tegen: o Gram- enterobacteriën o H. influenzae o M. catarrhalis
• geen activiteit tegen: o Pseudomonas o andere non-fermenters
• geen activiteit tegen: o Gram+ o Anaeroben
• zeer stabiel tegen meeste soorten β-lactamasen van enterobacteriën
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
• opnieuw gebruik voor Gram- infecties
in ziekenhuis • uitzondering: P. aeruginosa
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 24
2.4.5.1.8. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: CLAVULAANZUU
structuur
R p. 124
werkingsspectrum Klinisch gebruik • productie door Streptomyces clavuligerus • lijkt structureel op penicillinekern • Fig4.25-CD4.34
• beperkt antimicrobieel • irreversibele β-lactamase inhibitor met breed
spectrum ⇒ verhoogt activiteit van β-lactam AB tegen bacteriën met clavulaanzuur-gevoelige β-lactamasen
• inactief tegen o β-lactamasen van klasse C o metallo- β-lactamasen van klasse B
• gecombineerd met amoxycilline (= Augmentin) in ¼ verhouding • orale toediening • meestal:
o ademhalingsinfecties o urineweginfecties o huid- en weefselinfecties
(zowel empirisch als wanneer verwekker aangetoond resistent aan amoxycilline)
2.4.5.1.9. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: TAZOBACTAM
• β-lactamase-inhibitor
p. 124
• weinig intrinsieke AB activiteit • combinatie met een penicilline, hier met piperacilline = pipera-tazobactam
o wordt vooral gebruikt → abdominale / pelvische infecties o nosocomiale pneumonie
• ≈ werkingsspectrum tegen β-lactamasen als clavulaanzuur
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 25
2.4.5.2. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: CEFALOSPORINE
structuur
S p. 125
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • semisynthetische derivaten van
cefalosporine C (Fig4.26-CD4.35) • lage antibacteriële activiteit • klinisch gebruikte cefalosporines:
o bereid vanaf cefalosporine C of o via chemische ringexpansie
vanaf APZ
• slechts enkele zuurstabiel ⇒ meestal
geïnjecteerd worden • orale cefalosporines meestal goed
geresorbeerd • goede verdeling in interstitiële vocht
uitzondering: niet-ontstoken CSV • excretie
o meestal snel :
o via urine o plasma t ½= 1-2h
[sommige tot 8h (ceftriaxone)] • plasma-proteïne-binding: 20-80%
• indeling obv verschillende criteria mogelijk
o hier → ≠ generaties obv: tijdstip ontdekking antimicrobiële spectrum
• algemeen: o goed actief tegen
stafylokokken (inclusief β-lactamase producerende stafylokokken)
streptokokken o inactief tegen:
enterokokken MRSA
• opeenvolgende generaties: ↑weerstand tegen β-lactamasen van Gram- ⇒ verbreed spectrum
• synergie met aminoglycosiden
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • ≠ mechanismen (≈ penicillineresistentie):
1. permeabiliteitsbarrière 1e en 2e generatie → kunnen niet door buitenmembraan P. aeruginosa
2. Δstructuur van PBP’s 3. β-lactamasen
Gram+ o cefalosporines: meestal ongevoelig aan β-lactamasen (bv. S aureus)
Gram- o verschillende types geïnduceerde β-lactamasen
• plasmide- of chromosomaal gecodeerd • kunnen penicillines/cefalosporines/beide (kruisresistentie)
hydrolyseren o cefalosporines 2de en 3de generatie → stabiliteit ↗ tegen Gram- β-
lactamasen
• lage toxiciteit • gebruik bij vele penicilline-allergische
personen • frequentie kruisgevoeligheid: 10-20%
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 26
2.4.5.2. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: CEFALOSPORINES GENERATIE 1 →
4 p. 126-128
werkingsspectrum klinisch gebruik 2.4.5.2.1. Cefalosporines van de eerste generatie
p. 126
• parenteraal: o cefazoline
• orale vormen (Fig4.27-CD4.36): o cefadroxil o cefaclor
• matig spectrum • goed actief tegen
o Gram+ (echter 10x minder dan penicilline G) o β-lactamase-producerende stafylokokken (NIET tegen MRSA) o vele Gram-
• gehydrolyseerd door verschillende β-lactamasen van Enterobacteriaceae • niet actief tegen:
o P. aeruginosa • cefaclor: iets actiever tegen H. influenzae & andere Gram- •
• algemeen: niet veel meer gebruikt
o uitzondering: cefazoline: profylactisch ingespoten bij chirurgische ingrepen
• cefadroxil – cefaclor: o alternatieve behandeling infecties bovenste
luchtwegen
2.4.5.2.2. Cefalosporines van de tweede generatie
p. 127
• hybride groep: o derivaten met grote intrinsieke activiteit:
cefamandol o derivaten met verbeterde stabiliteit tegen β-
lactamasen (Fig4.28-CD4.37): cefuroxime cefoxitine cefotetan
• breed spectrum • matige antimicrobiële activiteit • weerstandig aan β-lactamase van stafylokokken • matig resistent aan β-lactamase van Enterobacteriaceae • inactief tegen P. aeruginosa • cefoxitine:
o effectief tegen vele anaeroben (oa. Bacteroides fragilis) o minder actief tegen stafylokokken
• cefuroxime:
o alternatief voor behandeling matige ernstige respiratoire infecties
2.4.5.2.3. Cefalosporines van de derde generatie
p. 127
• grote β-lactamase activiteit + sterke activiteit tegen Gram- o ceftriaxone o cefotaxime o ceftazidime
• ceftazidime:
o minder actief tegen stafylokokken o goede activiteit tegen Pseudomonas & andere non-fermenters (↔ andere
cefalosporines) • ceftriaxone:
o zeer lange plasma t ½ • tegenwoordig: vele β-lactamasen aanwezig op plasmiden → afbraak
cefalosporines 3de generatie • ook: constitutieve mutanten → permanente productie hoge concentratie
cefalosporinase (vnl. genera Enterobacter – Pseudomonas)
• beperkt tot kliniek:
o ernstige infecties met ongekende of gemengde oorzakelijke kiemen
• intraveneus • ceftazidime: wanneer Pseudomonas mogelijke oorzaak
infectie
2.4.5.2.4. Cefalosporines van de vierde generatie
p. 128
• enige gebruikte uit deze groep: cefepime
• nog breder spectrum dan 3de generatie • zowel actief tegen Gram- als Gram+
• beperkt tot kliniek:
o ernstige infecties bij immuungecomprommiteerden ongekende oorzakelijke kiemen mogelijks resistente kiemen na aantonen resistente kiemen
• intraveneus
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 27
2.4.5.3. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: MONOBACTAM
structuur
S p. 128
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • monocyclische ring β-lactam (*) • productie door bacteriën • eenvoudige structuur gemakkelijke
chemische synthese • enig gebruikte: aztreonam (*) verrassend want men verwachtte dat bicyclische ring van β-lactams noodzakelijk structureel element was voor AB activiteit
• enkel parenteraal • typische farmacokinetiek van β-lactams:
o goede weefseldistributie o proteïnebinding 50% o eliminatie
snel :
via urine
• relatief resistent aan β-lactamasen • zeer actief tegen:
o reeks β-lactamase-producerende Gram- staafjes (inclusief P. aeruginosa)
• inactief tegen: o Gram+ en anaeroben
• aztreonam: o spectrum ≈ aminoglycosiden MAAR
minder toxisch betere activiteit bij zure pH wordt niet geïnactiveerd door etter
o activiteit tegen Enterobacteriaceae ≈ cefalosporines 3de generatie
o even gevoelig of bestendig voor dezelfde β-lactamasen
o minder actief tegen Pseudomonas dan ceftazidime
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
• ≈ andere β-lactams:
o reactie op plaats injectie o huiduitslag o diarree o misselijkheid o braken
• voorbehouden kliniek → alternatief voor 3de generatie cefalosporines
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 28
2.4.5.4. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: CARBAPENEM
structuur
S p. 129
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • reeds > 40 ≠ structuren:
streptomyceten → fermentatieproduct • belang
o sterke activiteit tegen Gram+ en Gram-
:
o inclusief hele reeks normaal resistente stammen
• thans gebruikt (Fig4.29-CD4.38): o imipenem o meropenem
• parenteraal • goede weefseldistributie inclusief
CSV • weinig binding plasmaproteïnen •
o snel: t ½= 1h eliminatie
o via urine
• ultrabreed spectrum:
o Gram+ o Gram- o anaeroben
• zeer stabiel tegen meeste chromosomale en plasmide-gecodeerde β-lactamasen o binden β-lactamase ↔ geen hydrolyse o alleen vernietigd door metallo-β-lactamasen
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
• zeer stabiel tegen meeste chromosomale en plasmide-gecodeerde β-lactamasen o binden β-lactamase ↔ geen
hydrolyse o alleen vernietigd door metallo-β-
lactamasen • andere vorm resistentie:
o Pseudomonas o door ↓ penetratie (sluiten of
verdwijnen van porines specifiek voor carbapenems
• imipenem → ernstige neurologische neveneffecten
⇒ vooral meropenem gebruikt • klassieke neveneffecten:
o diarree o misselijkheid o braken
• risico: mensen met een voorgeschiedenis van penicillineallergie
• zeer effectief in humane geneeskunde:
o infecties van ongekende aard o polymicrobiële infecties o ziekenhuisinfecties bij immuungecompromiteerden
(vooral wanneer aanwezigehid sterk resistente kiemen vermoed)
o bacteriële meningitis bij kinderen
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 29
2.5. AB die de membraanfunctie storen: POLYMYXINE
structuur
S p. 130
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • polymyxines: generische naam voor
polypeptidenantibiotica < fermentatie van Bacillus polymyxa
• oorspronkelijk (ontdekking 1940) vnl. interessant voor activiteit tegen P. aeruginosa
• basische, cyclische decapeptiden (Mw 1200) (Fig4.30)
• bevatten 5 aminogroepen ⇒ ⊕ lading • 5 polymyxines: A, B, C, D en E (=colistine) • belangrijkste preparaten: polymyxine B
en colistine
• niet gereabsorbeerd vanuit GI →
enkel parenteraal toegediend • slechte weefseldistributie • verspreiden weinig door
biologische membranen → slechts lage concentraties in transcellulaire vochten en melk
• binding plasma-eiwitten → matig •
o traag eliminatie:
o plasma t ½= 4-6 h o via urine (onveranderd)
• positieve lading ≈ detergent • mechanisme
interageren sterk met fosfolipiden bacteriële celmembraan → verstoren permeabiliteit + functie
:
• effect⊕ ladingen → verplaatsen Ca2+ en Mg2+ → stabiliseren membraan door fosfolipiden te verbinden
:
• gevolgpermeabiliteit ↗↗ ⇒ lekken
:
• binden aan oppervlak bacterie ↔ dringen cel niet binnen
• gevoeligheid voor polymyxines: afhankelijk van fosfolipidengehalte celwand
• enige AB → bactericide tegen niet-metaboliserende bacteriën
• alle polymyxines: gelijkaardig spectrum • snel bactericide • selectief voor Gram-:
o uitwendige membraan + groot # fosfolipiden
• zowel delende als rustende bacteriën • merkwaardige
o antagonistisch tegen koortsreactie bij inspuiten LPS van S. typhimurium
eigenschappen:
o voorkomt shockreactie bij inspuiten E. coli-endotoxinen
• synergistisch met ≠AB: o erythromycine o clindamycine o β-lactams o tetracyclines
door desorganisatie van buitenmembraan en vervolgens cytoplasmatische membraan
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • volledige kruisresistentie tussen alle polymyxines • verworven resistentie → uiterst zeldzaam:
o door ↓ permeabiliteit bij P. aeruginosa • ontstaan resistentie → bij ≠enterobacteriën door groei in aanwezigheid van ↑
concentratie polymyxine
• zeer nefrotoxisch → schade aan
tubulaire epitheelcellen nieren • neurotoxisch
• diarree door:
o E. coli o Salmonella
• zelden of nooit voorgeschreven door potentiële toxiciteit
• wel gebruik in zalven en collyria → goed voor lokale behandeling infecties van huid en slijmvliezen
• resistentie geen probleem → behandeling topicale infecties P. aeruginosa (vnl. bij brandwonden)
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 30
2.6. Andere antibiotica p. 132
2.6.1. Nitrofuranen
• nitrofurantoïne + 3-hydroxy-methyl-derivaat (nifurtoïnol) → synthetische AB
p. 132
• uitsluitend voor urineweginfecties • bactericide tegen Gram+ en Gram- • meestal resistent: Proteus en Pseudomonas • resistentie: ontstaat zeer langzaam • goede resorptie oraal • zeer snelle excretie via urine (t ½= 20 minuten) ⇒ geen algemeen antibacterieel effect 2.6.2. Tuberculostatica
• specifieke AB → enkel actief tegen Mycobacterium tuberculosis of andere Mycobacterium-species
p. 132
• altijd associatie → tegengaan resistentie • resistentie < door selectie chromosomale mutanten • meest gebruikte:
o isoniazide (INH) o rifampicine
beide sterk bactericide → zowel intra- als extracellulair M. tuberculosis andere mycobacteria → vaak natuurlijk resistent
o pyrazinamide uitsluitend actief in zure pH → ideaal tegen gefagocyteerde mycobacteria (kunnen aanvankelijk nog repliceren in Mφ) inactief tegen M. bovis en weinig actief bij chronisch geworden TBC
o ethambutol traag bactericide tegen extracellulaire kiemen
• tuberculostatica → normaal 1 gift/dag • aanvangstherapie: meestal associatie van 3 tuberculostatica (bv. NIH-rifampicine-pyrazinamide) • later → associatie van 2 en vervanging pyrazinamide door ethambutol • andere mycobacteriën dan M. tuberculosis → bepaalde algemene AB (bv. macroliden, quinolonen) • aminoglycosiden: actief tegen meeste mycobacteriën ↔ langdurige therapie: probleem ivm gehoor- en nefrotoxiciteit