antibiotica - wikimedica.medica.be · armando de palma – anne schouwenaars 2011 -- antibiotica...

30
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 1 Bacteriologie Antibiotica 1. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme 2. AB die inwerken op de nucleïnezuren 3. AB die de eiwitsynthese storen a. 30S-inhibitoren b. 50S-inhibitoren 4. AB die de celwandsynthese storen 5. AB die de membraanfunctie storen 6. Andere AB

Upload: ngomien

Post on 28-Aug-2019

216 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 1

Bacteriologie

Antibiotica

1. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme 2. AB die inwerken op de nucleïnezuren 3. AB die de eiwitsynthese storen

a. 30S-inhibitoren b. 50S-inhibitoren

4. AB die de celwandsynthese storen 5. AB die de membraanfunctie storen 6. Andere AB

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 2

2.1.2. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme: SULFONAMIDEN (SA

structuur

) p.81

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • derivaten van sulfanilamide (= p-

aminobenzeen sulfonamide) (Fig4.3-CD4.12)

• actief bestanddeel: sulfonamidekern • derivaten → kern + substituties op

amidogroep • R-groep → farmacokinetische activiteit • meeste SA → ˚natriumzouten: matig

oplosbaar → IV toediening Opm

: basische opl → ≠ erg stabiel

• perorale inname → goed

geabsorbeerd • goede verdeling over alle

weefsels vh lichaam • toch grote ≠ tss ≠ SA •

o via urine excretie

o snelheid varieert

• foliumzuursynthese blokkeren • FZ: basiselement voor synthese purines, thymidine,

methionine en t-RNA → zelf op te bouwen door bacteriën (↔ zoogdieren: voeding) → deficiëntie ⇒ dood

• FZ synthese: 2 stappen 1. pteridine + PABA

dihydrofoliumzuur Dihydropteroaatsynthetase (*)

2. DHFZ tetrahydrofoliumzuur = folinezuur Dihydrofolaatreductase ((**) volgend AB)

• (*) sulfonamiden: chemische analogen van PABA → competitief met PABA → binden enzym → ˚onbruikbare metaboliet

• enkel bacteriostatische werking, want steeds competitieve concentraties nodig

• abcessen: vaak hoge concentratie PABA (*afbraak celmateriaal) → competitiviteit benadeeld

• breedspectrum • bacteriostatische werking - bactericide

bij hoge concentraties • G+ en G- aerobe B → actief

anaerobe B → matig • synergie:

+ trimethoprim • antagonisme

+ PABA-bevattende producten → vnl. lokale anesthetica (procaïne,benzocaïne), procaïnepenicilline

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik

• wijdverspreid • volledige kruisresistentie tussen de SA • mechanisme

o chromosomale mutaties :

˚ongevoelig pteroïnezuursynthetase of

overproductie van PABA o plasmidegecodeerd

frequent → verminderde opname of ˚sulfonamide-resistente

pteroïnezuursynthetase

• veel neveneffecten:

• allergische aard: koorts,

huiduitslag, braken, diarree, urinewegstoornissen

• directe of chronische toxiciteit → gevolg vd interferentie met intestinale flora en met metabolisme van bepaalde vitaminen (Vit. K)

• geen absolute indicaties (← hoge resistentie) • urineweginfecties (alleen of +trimethoprim): • beperkt door nevenwerkingen • zeer specifieke respiratoire infecties: Pneumocystis

jiroveci-pneumonie bij immuungecomprommiteerden → combinatie met trimethoprim = co- trimoxazol

• vaak enige overblijvende middel met activiteit tg S. maltophilia

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 3

2.1.3. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme: TRIMETHOPRIM (TMP

structuur

) p.82

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum

• meest gebruikte uit de groep van de diaminopyrimidines (Fig4.4-CD4.13)

• (**) specifieke inhibitie van dihydrofolaatreductase • zeer snel bactericide • bruikbaar als AB:

o 50 000x meer affiniteit voor bacteriële enzym dan voor analoog bij zoogdieren → zeer specifiek

• combinatie sulfonamiden en trimethoprim: synergistisch enkel als bacterie voor beide AB gevoelig is

Opm.

• breedspectrum • bacteriostatisch • vele G+ en G- → actief

meeste anaeroben → resistent • gecombineerd met SA → synergisme

opm

: 20-100x sterker dan SA

• TMP-sulfonamidecombinatie: Opm.

o breedspectrum o bactericide werking tg vele G+ en

G-, ook Enterobacteriaceae o ook actief tg vele anaeroben

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • minder frequent bij combinatie dan voor

beide componenten afzonderlijk •

o mutatie mechanisme (TMP):

o Gram-: vaak door plasmide → codeert voor Δdihydrofolaatreductase

• combinatie met sulfonamiden = co-trimoxazol

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 4

2.2.1. AB die inwerken op de nucleïnezuren: QUINOLONEN (FLUOROQUINOLONEN

structuur

) p.83

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • grote groep • verbindingen gebaseerd op 4-

quinolone-kern • ≠ modificaties → ≠ fysische,

chemische, farmacokinetische en antimicrobiële eigenschappen

• belangrijkste substitutie: fluorgroep op positie 6 → activiteit ↗ tg G+ en G- = “fluoroquinolonen” (Fig4.5-CD4.14)

• gunstig • orale inname → uitstekende resorptie

(>70%) • piekserumconc.: na 2u. • lage binding aan proteïnen • T1/2: relatief lang (3-10u) → maar 1 of

2x/dag innemen • hoog penetratievermogen → [X] in

serum en weefsels voldoende om MIC te bereiken voor veel G+ en G-

• excretieo via nieren (meestal)

:

o via gal met reabsorptie via darm (soms)

• ook in moedermelk aangetroffen

• inhibitie van bacterieel DNA topoisomerase II = DNA gyrase en DNA

topoisomerase IV

• o katalyseert supercoiling vh cccDNA door proces van knippen-

passeren-ligeren → °gerelaxeerde DNA-molecule die spontaan negatieve supercoiling aanneemt

DNA gyrase

o reactie: 4 stappen (Fig4.6-CD4.15) binding gyrase aan DNA → stabilisatie positieve DNA-lus knippen DNA thv lus met 4-basenpaar overstekende

sequentie intacte DNA-segment vd lus gaat door het geopende

DNA → richting v lus omgedraaid van Re- nr Li-draaiend hersluiting DNA-streng

o Doelwit quinolonen: covalent gebonden gyrase-DNA intermediair → quinolonen stabiliseren dit splitsingscomplex → ˚blokkage voor DNA- en RNA-polymerasen

→ loskoppelen van verbonden dochterchromosomen na replicatie DNA topoisomerase IV

• snel bactericide bij concentraties dichtbij MIC:

o niet door blokkage DNA-topoisomerase o wel: opengebleven DNA-keten →˚endonucleasen ↗ → gaan de

strengen afbreken o

Eerst met bacteriostatische AB proteïnesynthese blokkeren → bactericide effect ↙ want geen synthese endonuclease

Opm.

• Verschillende bacteriën en verschillende quinolonen → eerste

doelwitmolecule ofwel gyrase ofwel topoisomerase IV ⇒ verschillende respons van ≠ bacteriën tov quinolonen

• 1e generatie

o enkel tg Enterobacteriaceae actief : nalidixinezuur (oudste quinolone)

→ urinewegchemotherapeuticum o niet meer gebruikt

• 2e generatie

o norfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine

: “fluoroquinolonen” (owv 6-fluorgroep)

o 20-100x actiever o AB breedspectrum → veel klinisch belangrijke

pathogenen o snel bactericide → MBC = of max. 2x MIC o zeer actief tegen:

vele gewone Gram- stafylokokken en streptokokken Pseudomonas (ciprofloxacine) anaerobe (sommige ~)

o matig actief tegen: Mycoplasma Chlamydia Rickettsia M. tuberculosis, leprae en avium

complex

• o levofloxacine, moxifloxacine nieuwste generatie

o spectrum ≈ 2e generatie MAAR toegenomen activiteit tegen Gram+

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • Mechanismen:

o chromosomale mutatie → synthese gewijzigd DNA-gyrase of topo-isomerase

o activatie van effluxpompen → transport terug naar buiten vooraleer ze binden aan doelwitenzym

• kruisresistentie tussen de ≠ quinolonen (snel ° tegen oude ↔ nieuwe)

• Cf. andere breedspectrum AB (analoog): o GI → misselijkheid, diarree [frequent] o Neurotoxisch → duizeligheid, slapeloosheid [weinig frequent] o Huidreacties → roodheid, jeuk [weinig frequent] o Beschadiging kraakbeen → niet aan kinderen/zwangeren

• Bep. quinolonen generatie 2/3 → zware neveneffecten → niet meer of zéér uitzonderlijk (hepatotoxiciteit, fotosensibilisatie, hartritme)

• 1ste generatie → urinaire infecties ↔ nu nog zelden

• 2de en 3de generatie → vele ≠ infecties o Ambulant + thuis o Respiratoire, intestinale, urinaire, huid/weke

delen, SOA’s, been/gewrichtsinfecties • NIET aan kinderen /zwangeren

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 5

2.2.2. AB die inwerken op de nucleïnezuren: RIFAMYCINE

structuur

S p.87 RIFAMPICINE (belangrijkste)

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • aromatische ringstructuur overspannen

door alifatische brug (Fig 4.7-CD4.16)

• snel en volledig geresorbeerd uit GI • goed vetoplosbaar → efficiënte penetratie

in cellen, lichaamsvochten, CSV, abcessen ⇒ behandeling intracellulaire organismen

• excretieo gal [voornamelijk]

:

o urine (minder]

• interferentie met bacterieel DNA-

afhankelijke RNA polymerase → inhibitie transcriptie

• geen binding RNA-polymerase van eukaryote cellen

• wel binding RNA-polymerase van mitochondriën (bij hoge concentratie)

• snel bactericide werking bij zeer kleine

concentraties en gevoelige RNA-polymerase

• breedspectrum o vnl. actief tg Gram+ o meest actieve AB tegen S. aureus o zeer actief tegen M. tuberculosis

en sommige atypische mycobacteriën

• interactie met andere AB: o synergisme ↔ antagonisme

↘ streptomycine en isoniazide (Mycobacterium tuberculosis)

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • chromosomale mutaties: snelle

ontwikkeling: o stabiele Δ in RNA-polymerase

geen binding AB meer • resistentie niet overdraagbaar • geen kruisresistentie • hoge mutatiegraad AB nooit alleen

gebruiken → altijd in associatie → geen selectie van mutanten

• goed verdragen, weinig neveneffecten • soms:

o GI-stoornissen o abnomale leverfunctie (icterus) o oranje-rood verkleuring van

secreten (urine, feces, tranen, speeksel,zweet)

o overgevoeligheidsreacties

• bijna uitsluitend als 1ste lijns oraal AB

gebruikt tegen TUBERCULOSE • penetreert goed nasofaryngale slijmvlies

behandeling van dragerschap bij de contactpersonen van patiënten met ernstige meningokokken- of Haemophilus influenzae type b-infectie

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 6

2.2.3. AB die inwerken op de nucleïnezuren: NITRO-IMIDAZOLE

structuur

N p. 89 METRONIDAZOLE

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • metronidazole, ornidazole

o eerst

o

: antiparasitaire middelen tegen protozoa (Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica,...)

later

: sterk bactericide werking tegen obligate anaeroben (Gram- en Gram+)

• heterocyclische component met 5-ringstructuur (Fig4.8-CD4.17)

• zeer vetoplosbaar • snel absorptie vanuit GI • snelle verspreiding in alle weefsels • penetratie van BH-barrière • bereikt therapeutische waarden in

abcessen en etterophopingen • lichtjes aan plasmaproteïnen gebonden

• niet-geïoniseerde metronidazole → snel

opgenomen door anaerobe B ↙ selectiviteit: intracellulaire reductie tot actieve vorm → electronentransportproteïnen hiervoor enkel in anaeroben gevolgfacultatieve anaeroben en aeroben steeds resistent behalve Gardnerella vaginalis

:

• gereduceerd metronidazole: bindt aan

DNA → verbreekt strengen inhibitie synthese nucleïnezuren → blokkage transcriptie eventueel celdood (Fig4.9-CD4.18)

• actief op delende en niet-delende cellen

• Bactericide tegen:

o Anaerobe bacteriën (Gram+, Gram-) o Anaerobe protozoa (Trichomonas,

Gardia)

• Synergie met: o Penicilline o Macroliden

• Macroliden: breedspectrum preparaten

tegen anaeroben; kunnen niet met alle andere AB gecombineerd worden

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • mutaties in enzymen die metronidazole

reduceren → reductie gebeurt te traag

• verworven resistentie: o weinig voorkomend o van zeer laag niveau

• weinig neveneffecten • niet combineren met alcohol

(disulfiramachtig effect) • mogelijke nevenwerkingen →

dosisafhankelijk: CZS, GI, hematopoëse, huid

• specifieke protozoaire infecties en

anaerobe bacteriële infecties VoorbeeldenAbdominale abcessen, peritonitis, eileiderinfecties, artritis, meningitis, infecties in necrotisch weefsel

:

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 7

2.3.1.1. AB die de eiwitsynthese storen / 30S-inhibitoren: AMINOGLYCOSIDEN EN AMINOCYCLITOL

structuur

S p. 92

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • alle AB → gelijkaardige

structuur en werking (Fig4.11-CD4.20)

• 2-4 subeenheden (vooral aminosuikers) onderling verbonden via glycoside bindingen

• zeer polaire kationen farmacokinetische eigenschappen

• oorsprongo Micromonospora:

:

gentamicine netilmicine

o Streptomyces: streptomycine neomycine tobramycine kanamycine

o Semisynthetisch derivaat kanamycine A: amikacine

o Semisynthetisch derivaat gentamicine B: isepamicine

• polair

→ slechte absorptie (<10%) vanuit GI → minimale weefselpenetratie (uitzondering:nieren, labyrintvocht binnenoor)

• excretie

→ urine (onveranderde vorm)

• binden aan 30S-ribosoom inhibitie ribosomale proteïnesynthese • ≠ in affiniteit en graad van binding van ≠ aminoglycosiden •

o interferentie met binding van formyl-methionyl tRNA aan de ribosomen inhibitie correcte initiatie

streptomycine

o ook: mistranslatie van mRNA o exacte bindingsplaats: interface S12-proteïne van de 30S subeenheid en nt.

523 in 16S rRNA •

o interferentie met decoderingsplaats vh 16S RNA vd 30S-subeenheid ontstaan fouten bij aflezen RNA opstapeling gevormde proteïnen in cytoplasmamembraan verstoren CM ⇒ celdood

neomycine, kanamycine, gentamycine

o zeer hoge concentraties: binding tweede plaats → gedeeltelijke ophef distortie ↔ wel nog misreading ⇒ bactericide effect tgv deficiënte proteïnen trager

• onomkeerbare inhibitie proteïnesynthese → snel bactericide • concentratie ↑ ⇒ snelheid doden ↑ • slechte penetratie in zoogdiercellen • opname

1. gedeeltelijk door diffusie :

o passieve diffusie ↑ iav AB die synthese CW inhiberen (bv. penicilline) o Gram- → passage door buitenmembraan via porines o verstoten van kationen noodzakelijk voor stabilisatie VZ en LPS van

buitenmembraan ⇒ verstoren structuur buitenste membraan Gram- gevolg

2. vervolgens door actief transport doorheen CM → ophoping AB in cytoplasma : antagonistisch effect Ca2+ en Mg2+

o concentratie-afhankelijke stap o vereist binding aminoglycoside aan anionische componenten in CM o energie- en zuurstofafhankelijk

gevolgen→ strikt anaeroben ongevoelig aan aminoglycosiden

:

→ lage O2-spanning (bv hypoxische cel) ⇒ transfer AB naar bacterie ↘ • transport aminoglycosiden door bacteriële membraan: vergemakkelijkt bij

alkalische pH ↔ zure pH: resistentie x100 • synergie met β-lactam AB:

β-lactam → celwand ↑opname aminoglycosiden aminoglycosiden → buitenPM ↑penetratie β-lactam

• meest actief tegen Gram-

vnl: o Enterobacteriaceae o Pseudomonas

• behoorlijk: o stafylokokken

• zeer matig: o andere Gram+

• synergie met β-lactams →

goede activiteit tegen streptokokken en enterokokken

• piekconcentratie (maximale serumconcentratie) → bepaalt activiteit ⇒ één dosis/dag (concentratie-afhankelijk antibioticum)

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 8

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • frequentst: aminoglycoside-inactiverende enzymen

o plasmide-gecodeerd o waarschijnlijk < AB-producerende MO o deze genen → vaak geassocieerd met transposons → snelle verspreiding van deze

resistentievorm tussen ≠ soorten o activiteit

inbouw acetylgroep op NH2-functie van het AG :

inbouw adenyl-/fosfaatgroep op OH-functie van het AG ⇒ naam: “aminoglycoside-acetylerende (AAC), -fosforylerende (APH) of –adenylerende (AAD) enzymen”

o effect verhinderen activatie van het transportsysteem door CM

:

↓ binding aan ribosomen ⇒ °resistentie o sommige enzymen → meerdere varianten (iso-enzymen) → verschillend substraatpatroon o enzymen steeds specifiek gericht tegen bepaalde OH- of NH2-groep → ingewikkeld patroon

van kruisresistentie binnen deze familie obv aan-/afwezigheid van dergelijke gemeenschappelijke groep

o lokalisatie in cytoplasmamembraan

:

• wijziging proteïnen in buitenmembraan

o chromosomaal gecodeerd o bij Enterobacteriaceae + P. aeruginosa ⇒ resistentie tegen alle aminoglycosiden o effect

verstoring transport aminoglycosiden doorheen celwand :

AB bereiken het cytoplasma niet o transportproces: actief →O2 nodig

⇒ anaerobe bacteriën: resistent ⇒ facultatief anaeroben die anaeroob opgegroeid zijn: resistent

o inductie van deze resistentievorm: door blootstelling aan subletale concentraties

• veranderingen thv ribosoom o chromosomaal gecodeerd o effect

: geen binding aan ribosoom

• andere mechanismen: o verhoogde [Ca2+]medium → resistentie ↗ o mutant P. aeruginosa → overmaat buitenmembraanproteïne → resistentie gentamycine ↗ o lage pH (bv urine, abcesholte) → resistentie ↗

• nefrotoxiciteit

o partieel reversiebel o verschillend

streptomycine: zwak toxisch in ernst:

toxiciteit ↗ voor gentamicine, kanamycine

neomycine: té toxisch voor systemisch

o mechanisme accumulatie in cortex in

lysosomiale vacuolen → interactie met anionische fosfolipiden

:

o drugmonitoring: kleine therapeutische marge actieve ↔ toxische dosis ⇒ regelmatige controle nodig van serumspiegels

• ototoxiciteit o irreversibel o uiting

duizeligheid bij streptomycine en gentamicine (96% bij dosis 2g/dag)

:

gehoorproblemen met doofheid: dihydrostreptomycine, kanamycine, neomycine

• allergiserend: o enkel streptomycine → handschoenen o andere: weinig

• oude groep:

o streptomycine, kanamycine o vroeger: TBC o nu: niet meer beschikbaar

• nieuwe groep: o gentamycine, tobramycine,

netilmicine, amikacine o minder gevoelig voor AG-

modifiërende enzymen

• meestal combinatie met: o β-lactams bij ernstige infecties

(Gram-, sepsis) o AB actief tegen Gram+ (endocarditis)

• preferentieel gebruik

o gentamycine, tobramycine ?

o bij resistentie: netilmicine, amikacine o variabiliteit in enzymatische

resistentie → steeds antibiogram nodig

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 9

2.3.1.2. AB die de eiwitsynthese storen / 30S-inhibitoren: TETRACYCLINE

structuur

S p. 96

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • kristallijne, geelachtige amfotere stoffen

(Fig4.12-CD4.21) • vormen moeilijk oplosbare chelaten met

bivalente en trivalente kationen vnl. Ca, Mg, Al en Fe

• fluoresceren na UV-bestraling • 1ste derivaten

o tetracycline, oxytetracycline, chloortetracycline, lymecyline

:

Nieuwe derivateno doxycycline, minocycline →

grootste vetoplosbaarheid → betere penetratie in bacteriën zoals S. aureus

:

• orale inname → opgenomen vanuit maag en

dunne darm o minst: chloortetracyline (35%) o best: minocycline en doxycycline (90%)

• voedsel, melk of divalente ionen → absorptie↓↓

• snel + uitgebreid verdeeld over lichaam → bijna in alle weefsels en vloeistoffen

• dringen binnen in de cel (leukocyten, Mφ) • beperkte biotransformatie • excretie

o via nieren en GI :

• ondergaan enterohepatische cyclus: excretie via gal → resorptie vanuit darmkanaal → t ½ ↑↑

• inhibitie proteïnesynthese via ≠ mechanismen:

o voornaamste effect: verhindert binding aminoacyl

tRNA → acceptorplaats mRNA-ribosoomcomplex

: binding ad 30S-subeenheid

ook in zoogdiercellen ↔ echter groter effect in bacterie (grotere concentraties)

reversibel intracellulaire concentratie-afh.

⇒ enkel bacteriostatisch • penetratie in bacteriecel:

o diffusie o energie-afhankelijk carriergemedieerd systeem

⇒ hoge concentraties (10-20x) in gevoelige bacteriële cellen

• breedspectrum • zowel:

o gram+ / gram- o aeroob/anaeroob

• activiteit van deze groep ↓ door stijgende resistentiepercentages

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • kruisresistentie tussen alle tetracyclines uitgezonderd minocycline • intensief gebruik → veel resistentie (vnl. strepto- en stafylokokken) → gelimiteerd gebruik • Drie mechanismen

1. Tetracycline-efflux :

Mbv exportproteïne: katalyseert uitwisseling tussen tetracycline-divalent-metaalkationcomplex en 1 proton

2. Ribosoomprotectie Mbv oplosbaar proteïne homoloog met GTPases die rol spelen in

proteïnesynthese 3 klassen van ribosoomprotectie-resistentiegenen:

• tet(M) – tet(O) – tet(Q) 3. Tetracycline-modificatie

Mbv cytoplasmatisch enzyme → reactie + O2 en NADPH → tetracycline gemodificeerd ⇒ inactief

• Mechanisme 1+2 → zowel bij Gram+/Gram- en aeroob/anaeroob • Soms: bacteriën resistent aan andere tetracyclines → nog gevoelig aan minocycline: meest

vetoplosbaar → in cel via eenvoudige diffusie

• vele neveneffecten → voorzichtig gebruik • cheleren in tanden + beenderen → chelaten

ingebouwd → verhinderen calcificatie Þ gele tot bruine verkleuring

• dit effect: ook bij toediening tijdens zwangerschap verklaring: door placenta + in moedermelk

• extreem hoge dosissen → genezingsproces bij beenbreuken vertraagd

• oude tetracyclines → dieren • gevolg

o resistentie :

o humaan gebruik ↓↓ • indien uitzonderlijk gebruik:

o intracellulaire bacteriën: brucellose, Rickettsia, chlamydiose

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 10

2.3.2.1. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: CHLOORAMFENICO

structuur

L p. 98

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • Fig4.13-

CD4.22

• perorale toediening → snel opgenomen vanuit GI • plasma:

o 40-60% reversibel gebonden aan albumine o vrije fractie → verdeelt zich snel in bijna alle

weefsels o ook: CSV en CZS

• wordt gemetaboliseerd • excretie

: urine - gal

• bindt 50S-subeenheid → inhibeert proteïnesynthese door interferentie met vorming nieuwe peptidenbindingen

• blokkage van P-centrum = peptidyltransferasecentrum: o In centrum 50S subeenheid o peptidenbinding tussen COOH-groep (groeiende

peptideketen) en NH2-groep van het aminoacyl-tRNA

• ook in zoogdiercellen → inhibitie mitochondriale proteïnesynthese (vooral beenmerg)

• breedspectrum • bacteriostatisch tegen meeste Gram+, vele

Gram- en vele anaeroben • natuurlijk resistente stammen:

o Pseudomonas o Proteus o Mycobacteriën

• Niet gebruikt in combinatie met bactericide AB • antagonistisch met penicillines

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • chromosomaal:

o traag en stapsgewijs o mechanisme

: cel wordt ondoordringbaar voor AB

• plasmide-gecodeerd o meest frequent o mechanisme

o CAT-genen: zeer verspreid bij ≠ pathogenen

: bacteriecel produceert chlooramfenicol acetyltranferase (CAT) ⇒ AB geïnactiveerd

o minstens 12 ≠ CAT-genen geïdentificeerd _________________________________________________________

2.3.2.2. THIAMFENICOL p. 100

• analoog van chlooramfenicol • para-nitrogroep w sulfomethylgroep • ± = spectrum, maar minder krachtig • verschillen

o minder nevenwerkingen met chlooramfenicol:

o ≠ farmacokinetische eigenschappen betere verdeling minder toxisch

o ook ↓hematopoëse, maar niet fataal • klinisch gebruik: idem chlooramfenicol

• irreversibele aplastische pancytopenie

o niet dosisafhankelijk (1 op 30.000-50.000) o kan fataal zijn - bij overleven ⇒ ° leukemie o ° tot >130 dagen na stopzetting gebruik o gestoorde rijping bloedcellen in beenmerg ⇒

pancytopenie = te laag # erytrocyten, leukocyten, thrombocyten ⇒ aplastische anemie

o uitlokking aplastische anemie: toxische intermediairen die verband houden met nitrogroep (cf. thiamfenicol: geen nitrogroep ⇒ geen aplastische anemie)

• beenmergsuppressie o dosisafhankelijk - reversiebel o door effect op mitochondriale proteïnesynthese o thiamfenicol ⇒ geen beenmergsuppressie

• gray baby syndroom o bij pasgeborenen o oorzaak

o hypothermie, hypotonie, flauwte

: onvoldoende glucoronidatie van chlooramfenicol ⇒ accumuleert

o ook indien moeder op einde zwangerschap behandeld met chlooramfenicol

• o gebruik chlooramfenicol verboden in dieren bestemd

voor consumptie kan nog in vlees aanwezig zijn

Opmerking:

• NOOIT voor gewone infecties • wel bij specifieke infecties:

o tyfus o bacteriële meningitis < H. influenzae als resistentie tegen alternatieve AB

• veel gebruikt in 3de wereld tegen Gram- zoals Salmonella, Vibrio, Rickettsia

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 11

2.3.2.3. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: MACROLIDE

structuur

N p. 101

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • macrocyclische lactamring met X # C-atomen met

aminosuiker aan gebonden (Fig4.14-CD4.23)

• 14 C-atomen: o erythromycine (oudste) o afgeleide hiervan:

telithromycine bevat ketogroep = ketoliden

o semisynthetische neomacroliden: rixithromycine clarithromycine dirithromycine

• 15 C-atomen: o semisynthetische azithromycine

bezit N in ring = azaliden • 16 C-atomen:

o spiramicine oud en weinig gebruikt

• erythromycine: geïnactiveerd door maagzuur • andere macroliden:

o omgeven met beschermende laag of o vorming stabiele zouten en esters

⇒ beschermen tegen maagzuur • nieuwe derivaten:

o niet of slechts matig actiever dan oude o peroraal beter geresorbeerd

• alle macroliden: o hoog distributievolume o sterk intracellulair opgestapeld o slechts kleine hoeveelheden in CSV o uitgebreide metabole inactivatie o excretie

→ vnl. via gal

• binden aan 23S rRNA op 50S-subeenheid van de ribosomen ⇒ inhibitie translocatie (= nodig voor peptidenketenverlenging)

• effect beperkt tot groeiende bacteriecellen

• vooral aerobe en anaerobe

Gram+ (uitz. enterokokken) • verder:

o Neisseria o Campylobacter o Chlamydia o Rickettsia o Mycoplasma o Legionella ⇒ 1ste keuze antibiotica !

• meeste Gram-: resistent • kunnen worden gecombineerd

met: o penicillines o cefalosporines o aminoglycosiden

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik 1. methylatie van het 23S rRNA ⇒ macroliden kunnen

niet meer binden → erythromycineRES o geeft kruisresistentie tegen andere

macroliden/lincosamiden o chromosomaal of plasmide-gecodeerd o constitutief of geïnduceerd

2. efflux o actief naar buiten pompen AB → [AB]intracellulair

te laag om bacteriostatisch effect o geen volledige kruisresistentie tussen

macroliden 3. soms beide mechanismen samen • Gram- (enkele uitzonderingen): macroliden rakjen niet

door buitenmembraan ⇒ natuurlijk resistent

• weinig voorkomend • op plaats van injectie: pijn en zwelling • belangrijkste: gastrointestinaal

o grote dosissen via perorale weg: misselijkheid braken diarree

• cardiovasculair hartritmestoornissen (QT-

verlenging) (idem als quinolonen)

• duidelijke anti-inflammatoire effecten

• infecties v bovenste (en onderste)

luchtwegen o ECHTER

• huidontstekingen

: ↑resistentie van pneumokokken tegen macroliden

• ontstekingen van de weke delen

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 12

2.3.2.4. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: LINCOSAMIDE

structuur

N p. 103

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • kleine groep AB • derivaat van een zwavelbevattende

octose (Fig4.15-CD4.24) • natuurlijk voorkomend in deze groep:

o lincomycine o celesticetine

• semisynthetische lincomycine: o clindamycine

• goede resorptie • goede verdeling over weefsels • concentratie in CSV nooit > 20%

serumconcentratie want: o uitgebreide binding aan

plasmaproteïnen o snelle eliminatie

• binden uitsluiten aan 50S-subeenheid

bacterieel ribosoom • inhibitie peptidyltransferase → inhibitie

eiwitsynthese

• aeroben: enkel Gram+ • anaeroben.: breedspectrum • afhankelijk van concentratie= bactericide

of bacteriostatisch

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • chromosomaal:

o stapsgewijs o MAAR relatief snel

• plasmide-gecodeerd: o stabieler o veel voorkomend

• mechanisme

• volledige kruisresistentie van lincomycine en clindamycine

: methylatie van 23S rRNA ⇒ verhindert binding AB aan doelwitmolecule

• algemeen: ook kruisresistentie met macroliden en streptogramine

• mogelijk ernstige diarree

oorzaak

: snelle koloniegroei van resistente Clostridium difficile door vernietiging anaerobe flora

• penicillinesubstituent bij penicilline gevoelige personen ⇒ behandeling streptokokkeninfecties

• clindamycine in combinatie met metronidazole → anaerobe infecties (Bacteroides fragilis) = additief of synergistisch

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 13

2.3.2.5. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: SYNERGISTINES (STREPTOGRAMINES)

• secundaire metabolieten met antimicrobiële activiteit

p. 104

• productie door bepaalde Streptomyces soorten • bestaan uit mengsel van 2 soorten → synergistische werking (cf naam)

2.3.2.5.1. SYNERCID

p. 104

• recent goedgekeurd • componenten:

o quinupristin → combinatie van 3 peptidenmacrolactonen o dalfopristin → bestaat uit 1 product

• werkingsmechanisme o quinupristin/dalfopristin: passieve diffusie → cel binnen →

onomkeerbare binding met 50S o binding dalfopristin ⇒ ∆conformatie ribosoom → affiniteit

quinupristin ↗ o wijziging 70S ribosoom

→ vernauwing kanaal waarlangs proteïne ribosoom verlaat → accumulatie proteïne thv peptidyltransferaseplaats → obstructie ribosoom → celdood

• gebruik o meest actief tegen Gram+$ o belangrijkste: behandeling van patiënten met levensbedreigende

infecties geassocieerd met vancomycine-resistente Enterococcus faecium (VREF) ←bacteriostatisch effect

o NIET actief tegen Enterococcus faecalis

2.3.2.5.2. VIRGINIAMYCINE

p. 105

• Virginiamycine M = Streptogramin A • binding specifieke plaatsen A- en B-site ⇒ ∆conformatie in ribosomen nabij peptidyltransferasecentrum • perorale toediening:

o absorptie onregelmatig → daarom enkel lokaal gebruik (strooipoeder tegen wondinfecties) o plasmatiters laag

• belangrijkste gebruik: groeibevorderaar veekweek (kuikens – biggen): o voederefficiëntie ↗ o gewicht jonge dieren + 4 à 5% (zelfde voedselinname)

• vanaf 1 juli 1999 → verboden additief in voeder (EU) o reden: oa omdat Synercid gebruikt wordt in de humane geneeskunde

2.3.2.6. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: FUSIDANES• fusidinezuur:

p. 105

o steroïde ringstructuur o geen hormonale werking o beperkte anti-inflammatoire werking

• bindt elongatiefactor → inhibeert translatie • zeer eng spectrum → ~beperkt tot stafylokokken (slecht doordringend in Gram- bacteriën) • goede orale resorptie • snelle ontwikkeling resistentie ⇒ combinatietherapie gewenst met ander AB (Rifampicine, clindamycine, fluoroquinolone, etc). • geen kruisresistentie met andere AB • indicaties

: ernstige stafylokokkeninfecties, maar uitsluitend op antibiogram

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 14

2.4.1. AB die de celwandsynthese storen: D-CYCLOSERIN

structuur

E p. 106

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • natuurlijk voorkomend AZ • fermentatieproduct van

Streptomyces garyphalus • synthetisch aangemaakt • structureel analoog van D-alanine

(Fig4.16-CD4.25)

• praktisch volledig geresorbeerd • hoge serumconcentraties • penetratievermogen zeer goed in:

o cellen + lichaamsvloeistoffen o CSV, abcessen

• excretieo via urine

:

o na 24h : 50%: o na 2dagen: 65-70% o rest: wordt gemetaboliseerd

• inhibitie van: o alanine racemase

op irreversiebele wijze L-alanine D-alanine

o D-alanyl-D-alanyl-synthetase vormt D-alanyl-D-alanine

• deze inhibities ⇒ geen vorming celwandprecursor UDP-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamyl-L-aminozuur-D-alanyl-D-alanine

• bactericide • breed spectrum • actief tegen veel Gram+, Gram- • actief tegen Mycobacterium

tuberculosis • activiteit wordt tegengewerkt door D-

alanine

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • zeldzaam • ontwikkelt traag • in combinatie met andere AB →

resistentie vertraagd • geen kruisresistentie met andere AB

• zeldeno huiduitslag

:

o koorts o hartritmestoornissen

• gedurende 1ste twee weken; o neurotoxische

(verdwijnen bij stop) effecten:

hoofdpijn bevingen slapeloosheid gezichtsvertroebeling duizeligheid

o geen blijvende schade

• voornamelijk in combinatietherapie met o isoniazide o rifampicine o ethambutol

• behandeling o TBC o infecties door atypische mycobacteriën

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 15

2.4.2. AB die de celwandsynthese storen: BACITRACINE

structuur

p. 107

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum

• productie: Bacillus licheniformis • deze bacterie < wonde Margaret Tracey • mengsel van vertakte cyclische

decapeptiden (Fig4.17-CD4.26)

• absorptie

o NIET via GI geabsorbeerd :

o NIET systemisch gebruikt • lokale toediening:

→ kleine hoeveelheid geabsorbeerd → nooit toxiciteit

• inhibitie defosforylatie van undecaprenyl

pyrofosfaat (nodig voor regeneratie van het molecyule)

• effect

: lipidencarrier wordt afunctioneel

• engspectrum (cf. penicilline G) • bactericide:

o Gram+ • weinig tot niet actief:

o spirocheten en Gram- o oorzaak

→ gebrek aan penetratie door buitenmembraan

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik

• zeldzaam • ontwikkelt traag

• parenteraal → nefrotoxisch:

o ↓ nierfunctie o soms misselijkheid o huiduitslag

• lokaal gebruik:

o wondpoeders o oog- en oorzalven o dermatologie

• bacitracine-Zn: o groeistimulerend voederadditief o 01-07-1999: verboden door EU

• bij AB-geassocieerde pseudomembraneuze colitis < Clostridium difficile: o oraal gebruik bacitracine o alternatief voor vancomycine

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 16

2.4.3. AB die de celwandsynthese storen: GLYCOPEPTIDE-ANTIBIOTICA: VANCOMYCINE EN TEICOPLANINE

structuur

p. 109

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum

• complexe glycopeptiden (Fig4.18-CD4.27)

• grote polaire moleculen

• geen absorptie na orale inname • goed verdeeld in serumvloeistoffen • slecht in CSV • relatief zwakke penetratie in weefsels • binding aan proteïnen:

o vancomycine: 10-55% o teicoplanine: > 95%

• o via urine

excretie:

o traag

• geen rechtstreekse inhibitie van enzymen betrokken bij synthese

celwand MAARo complexen met PG-precursoren

:

o inhiberen op sterische wijze incorporatie v PG-precursoren in celwand

• vnl. transglycosylatiereactie verhinderd • glycopeptides: grote hydrofiele moleculen → H-bruggen met

eindstandige D-alanyl-D-alaninegedeelte van de MurNac/GleNac-pentapeptiden

• vancomycine/teicoplanine: o kunnen niet door cytoplasmamembraan o binden doelmolecule die getransloceerd werd via

undecaprenyl-lipidencarrier ⇒ accumulatie van de cytoplasmatische precursor

• smal spectrum • alleen actief tegen Gram+ • grote polaire moleculen → slechte

penetratie → niet actief tegen Gram- • zeer traag bactericide bij concentraties

meestal dicht bij MIC-waarden

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik

o vooral bij enterokokken • oorzaak

o ontstaan van PG-precursoren met ↓affiniteit voor vancomycine ?

o vorming dehydrogenase (op transposon gelegen): pyruvaat → D-lactaat (=reductie)

van deze precursoren?

ligase: esterbinding tussen D-alanine en D-lactaat gevormde D-Ala-D-Lac depsipeptide vervangt D-Ala-D-Ala dipeptide in

synthese PG → binding AB wordt verhinderd • genetische elementen die coderen voor deze resistentie: vanA, B, C, D, E → zowel op:

o transponeerbare elementen als o chromosomen

o stafylokokken en MRSA: ook glycopeptidenresistentie beschreven intermediair/volledig → VISA of GISA en VRSA mechanisme

mogelijk: overproductie van PG-precursoren → onduidelijk

overdracht van-elementen enterokokken → stafylokokken: enkel in labo S. haemolyticus:

van nature resistent aan teicoplanine gevoelig aan vancomycine

• vancomycine

o IM: pijn en necrose o daarom: steeds IV o snelle infusie: → histamine-vrijzetting

⇒ “redneck”- of “red men” syndroom (verspreide roodheid)

uitzonderlijk: o nierfunctieverlies o haarverlies

o belangrijkste: doofheid vnl. bij ouderen en patiënten met NI ⇒ drugmonitoring aangeraden bij

vancomycine • teicoplanine

o veel minder nevenwerkingen

• belangrijkste

• ook: in combinatie met aminoglycosiden:

: infectie met methicilline-resistente stafylokokken (MRSA, MRSE)

o behandeling endocarditis door penicilline-resistente streptokokken

• oraal: o acute stafylokokken-enterocolitis o pseudomembraneuze enterocolitis <

Clostridium difficile • algemeen: voorkeur vancomycine (owv

grotere activiteit)

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 17

2.4.4. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM ANTIBIOTIC

structuur

A p. 112

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • typisch: β-lactamring • indeling in 4 deelgroepen (Fig4.19-CD4.28):

o penicilines o cefalosporines o carbapenems o monobactams

• (1 en 2: best gekend)

• interfereren met biosynthese van PG-laag • bij deze biosynthese: belangrijke rol voor de serineproteasen:

o D,D-transpeptidase → crosslinking tussen aanliggende PG-ketens in groeiende CW

o endopeptidasen → vernietiging peptidenbindingen (< °transpeptidase-activiteit) ⇒ °nieuwe groeiplaatsen voor de PG-keten

o D,D-carboxypeptidase → hydrolyse eindstandige D-Ala-D-Ala-eenheden van het disacharidepeptide met vrijzetting van 1 D-Ala → vernietiging potentiële transpeptidaseplaats → enzym controleert graad van brugvorming van het PG.

• β-lactam AB inhiberen (door er covalent aan te binden) werking van: o D,D-transpeptidase o D,D-carboxypeptidase

= penicilline-bindingsproteïnen (PBP): aard relatief specifiek voor soort # varieert van soort tot soort elke PBP welbepaalde functie

• ≠ β-lactam AB → ≠ in activiteit op diverse soorten bacteriën o oorzaak

≠ in penetratiesnelheid ?

≠ in affiniteit voor ≠ PBP’s o Gram+: diffusie β-lactams door PG-laag: passief →

gemakkelijke hechting β-lactams aan doelmolecule o Gram-: β-lactams moeten hydrofobe buitenmembraan

passeren via porines

• alleen werkzaam tegen actief

metaboliserende + groeiende bacteriën • traag bactericide

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • 3 mechanismen:

1. productie β-lactamasen → vernietigen AB 2. productie nieuwe celwandactieve PBP’s met ↓affiniteit

voor β-lactams of overproductie v bestaande PBP’s 3. ↓penetratie doorheen celwand BESPREKING: ZIE HOOFDTEKST !!! (P.31)

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 18

2.4.5.1.1. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PENICILLINE G (BENZYLPENICILLINE

structuur

) p. 117

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • Fig4.21-CD4.30

• vernietigd door maagzuur → enkel parenterale toediening • goede verdeling in interstitiële vocht van alle organen behalve

hersenen (tenzij bij hersenvliesontsteking) • bindt sterk aan proteïnen (60%) • eliminatie uit plasma:

o snel: t ½ = 0.5 uur • excretie

o bijna volledig door nieren :

o onveranderd ⇒ hoge concentraties in urine

• eng spectrum:

o voornamelijk Gram+ aeroben en anaeroben o sommige Gram- (Neisseria spp) o Treponema pallidum

• productie β-lactamasen → gevoeligheid vele soorten ↓↓ • synergie met aminoglycosiden:

o inwerking penicilline op PG-laag → opname aminoglycosiden ↗

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik

• zeer lage toxiciteit • enkel bij zeer hoge dosissen:

o thv. CZS o uitroeien normale flora → darmstoornissen

• 3-10% bevolking → overgevoeligheid: o type I allergie (onmiddellijk type): ˚door IgE o symptomen:

roodheid jeuk huiduitslag uitzonderlijk anafylactische shock (10%: fataal)

• voorkeur:

o infecties < Gram+ (vooral streptokokken, stafylokokken → hebben bijna allemaal een penicillinase)

o sommige gevoelige Gram- • voordelen

o uitzonderlijke activiteit tegen gevoelige bacteriën penicilline:

o bactericide effect o grote veiligheid

• nadeleno enge spectrum

penicilline:

o enkel actief tegen groeiende bacteriën o wijdverspreide resistentie (± 90% stafylokokken)

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 19

2.4.5.1.2. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PENICILLINE V (FENOXYMETHYLPENICILLINE

structuur

) p. 118

farmacokinetiek klinisch gebruik werkingsspectrum • verkregen door toevoeging fenoxyazijnzuur

als precursor aan cultuurbodem

• stabiel in zuur midden (↔ penicilline G) ⇒ per os toediening • meeste penicillines kort t ½ → toediening om 4-6 uur nodig

• kinderen: siroop → angina tgv

β-hemolytische streptokokken

• cf. penicilline G • minder actief per gewichtseenheid

dan penicilline G

2.4.5.1.3. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PROCAÏNE-BENZYLPENICILLINE, BENZATHINE-BENZYLPENICILLIN

farmacokinetiek - klinisch gebruik

E p. 118

• probleem

o intramusculaire toediening → langzame vrijgave in bloed: : snelle eliminatie penicillines → zoektocht naar vormen met trage resorptie na inspuiting

voldoende hoge plasmaconcentraties gedurende langere tijd echter: lagere concentraties dan normale toediening penicilline G

• procaïnezout benzylpenicilline: o weinig oplosbaar in water o IM-inspuiting → penicilline langzaam vrij → bloedspiegel houdt 12 à 18 uur aan o echter: lage bloedspiegels → toediening procaïnepenicilline steeds in combinatie met penicilline G

• benzathine (N, N’-dibenzylethyleendiamine): o vormt praktisch onoplosbaar zout met penicilline G o IM-inspuiting → benzylpenicilline langzaam vrij o toediening slechts om de paar dagen maar bereikt nooit therapeutische concentraties o profylactisch tegen recidiverende infecties van gevoelige bacteriën

• bloedspiegels: o benzylpenicilline: 10 µg/ml penicilline o procaïne- benzylpenicilline: 1 µg/ml penicilline o benzathine- benzylpenicilline: 0.1 µg/ml penicilline

→ deze preparaten: tegenwoordig verdrongen door semisynthetische penicillines

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 20

2.4.5.1.4. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: METHICILLINE, ISOXAZOLYLPENICILLINES (OXACILLINE, CLOXACILLINE, FLUCLOXACILLINE)

p. 119

structuur farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • substitutie van een grote zijketen op de

penicillinekern (Fig4.22-CD4.31) • deze zijketen → sterische hindering:

o β-lactamasen kunnen niet aanvallen op β-lactamring

o deze penicillines weerstandig aan β-lactamase-enzymen geproduceerd door resistente Gram+ (vnl. S. aureus)

• isoxazolylpenicillines:

o zuurstabiel o oraal o opname: 50-80%

• methicilline o zuurlabiel → enkel parenteraal

• allen: sterk gebonden aan proteïnen (50-90%) • goede verdeling in interstitiële vocht • dringen niet goed in CSV • eliminatie

o snel: t ½ = 1-2h :

o vnl. via urine

• lagere activiteit tegen Gram+ dan penicilline G • niet actief tegen Gram- • uitsluitend gebruikt tegen penicillinase-producerende

stafylokokken (meer dan 90% stafylokokken → penicillinase)

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik

• infecties door β-lactamase-producerende stafylokokken • bijna alle stafylokokken: penicillinase ⇒ deze AB aangewezen therapie bij stafylokokken-infecties door

niet-methicilline-resistente stafylokokken

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 21

2.4.5.1.5. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: β-LACTAMASE-GEVOELIGE BREEDSPECTRUMPENICILLINES

p. 120

structuur farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • semisynthetisch gemaakt vanaf APZ • hydrofiele zijketen → gemakkelijker via

porines doorheen buitenmembraan van sommige Gram-) binnendringen

• best gekende (Fig4.23-CD4.32): o aminopenicillines o ampicilline o amoxycilline

• daarnaast: o esters van ampicilline: pivampicilline o condensaten: hetacilline

• mecillinam : • ook tot deze groep • andere structuur

• ampicilline

o matig geabsorbeerd (30-40%) ⇒ prodrugs (esters/condensaten) gemaakt → gehydrolyseerd bij doorgang GI kanaal → vrijzetting ampicilline

• amoxycilline o perorale toediening (voorkeur op ampicilline)

want: betere absorptie bij voedselinname → geringere remming

o iets snellere bactericide • ampicilline-amoxycilline: beide zuurstabiel • farmacokinetische eigenschappen beide ≈ met

penicilline G maar: o minder gebonden aan proteïnen (20%) o iets langere t ½: 1,5h

• breedspectrum • deze penicillines: gelijkaardige AB activiteit • amoxycilline en pivampicilline: • betere absorptie uit GI → hogere weefselconcentraties • activiteit tegen Gram+ en anaeroben ≈ penicilline G • MAAR grotere activiteit tegen bepaalde Gram-:

o enterobacteriën: E. coli P. mirabilis Salmonella Shigella

o H. influenzae o M. catarrhalis

• gevoelig aan β-lactamasen • synergistisch met aminoglycosiden tegen Gram+, vaak

ook tegen gevoelige Gram-

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • door productie β-lactamasen:

o wijdverspreid ⇒ effectiviteit↓↓ o remedie → combinatie met β-

lactamase-inhibitoren (bv. clavulaanzuur, sulbactam)

• vaak plasmide-gecodeerd bij Gram- • geassocieerd met resistentie tegen

andere AB

• mogelijke verstoring normale darmflora → 10%

patiënten: diarree o amoxycilline: minder frequent (door betere

absorptie) • maaglast: verbetert indien samen met voedsel • intolerantie tegen penicillines (allergie)

• bactericide, niet-toxische AB • breder spectrum dan penicilline G • betere verdeling in lichaam • grote kans op resistentie → monotherapie beperkt • kunnen nog gebruikt bij:

o respiratoire infecties door gevoelige bacteriën (pneumokokken) o urinaire infecties

• in combinatie met β-lactamase-inhibitoren: • zeer vaak gebruikt voor allerlei infecties verworven buiten ziekenhuis:

respiratoir urinair huid weefsel

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 22

2.4.5.1.6. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: β-LACTAMASE-GEVOELIGE PENICILLINES MET UITGEBREID SPECTRU

structuur

M p. 121

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • Fig4.24-CD4.33 • deze groep omvat: • carboxypenicillines met

zuurfunctie in de zijketen: o carbenicilline o ticarcilline

• ureidopenicillines o piperacilline

• geen absorptie via GI → parenteraal of

lokaal toedienen • overige farmacokinetische eigenschappen

≈ typisch voor penicillines: o binding aan plasmaproteïnen (20-

60%) o korte plasma t ½= 1h

• ticarcilline, piperacilline:

o breedste spectrum o actief tegen

alle Enterobacteriaceae (uitgezonderd Klebsiella) non-fermenters:

o Pseudomonas o Xanthomonas o Acinetobacter

behoud van activiteit tegen Gram+ o gevoelig voor hoge concentraties β-lactamasen:

ontstaan van resistente stammen binnen vele species gedeeltelijk herstel van de activiteit:

o door toevoeging β-lactamase-inhibitors: ticarcilline + clavulaanzuur = ticar-clavulanaat piperacilline + tazobactam = pipera-tazobactam

o geen herstel activiteit tegen resistente: P. aeruginosa S. marcescens

• uitgebreid spectrum door: 1. binding aan andere PBP’s dan deze waaraan ampicilline bindt (PBP3, septaal

mureïnezuursynthetase) 2. verhoogde penetratie in Gram- bacteriën 3. ongevoeligheid voor sommige soortspecifieke chromosomale β-lactamasen

• Pseudomonas: o resistent tegen meeste penicillines + cefalosporines o oorzaak: productie speciaal type β-lactamase → weerstaan slechts enkele AB

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik

• voorbehouden voor ernstige infecties met risico op aanwezigheid Pseudomonas aeruginosa (→ ° ernstige

opportunistische infecties) • combinatie met aminoglycosiden mogelijk → initiële behandeling van ernstige infecties (sepsis,

endocarditis) tot verwekker geïdentificeerd is • profylactisch en empirisch bij menginfecties en gemengd aerobe-anaerobe infecties (abdominale chirurgie)

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 23

2.4.5.1.7. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PENICILLINES MET GRAMNEGATIEVE ACTIVITEIT MAAR ONGEVOELIG VOOR β-LACTAMASE VAN ENTEROBACTERIË

structuur

N p. 123

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • temocilline: methoxy-derivaat van

ticarcilline • toevoeging van deze substituent:

o activiteit ↘ tegen Gram+ en bepaalde Gram- (non-fermenters)

o stabiliteit ↗ tegen β-lactamasen

• parenteraal • hoge proteïnebinding (85%) • eliminatie

o trager dan meeste ander penicillines :

o plasma t ½= 4-5h

• enige β-lactamase-stabiele penicilline met goede

activiteit tegen: o Gram- enterobacteriën o H. influenzae o M. catarrhalis

• geen activiteit tegen: o Pseudomonas o andere non-fermenters

• geen activiteit tegen: o Gram+ o Anaeroben

• zeer stabiel tegen meeste soorten β-lactamasen van enterobacteriën

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik

• opnieuw gebruik voor Gram- infecties

in ziekenhuis • uitzondering: P. aeruginosa

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 24

2.4.5.1.8. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: CLAVULAANZUU

structuur

R p. 124

werkingsspectrum Klinisch gebruik • productie door Streptomyces clavuligerus • lijkt structureel op penicillinekern • Fig4.25-CD4.34

• beperkt antimicrobieel • irreversibele β-lactamase inhibitor met breed

spectrum ⇒ verhoogt activiteit van β-lactam AB tegen bacteriën met clavulaanzuur-gevoelige β-lactamasen

• inactief tegen o β-lactamasen van klasse C o metallo- β-lactamasen van klasse B

• gecombineerd met amoxycilline (= Augmentin) in ¼ verhouding • orale toediening • meestal:

o ademhalingsinfecties o urineweginfecties o huid- en weefselinfecties

(zowel empirisch als wanneer verwekker aangetoond resistent aan amoxycilline)

2.4.5.1.9. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: TAZOBACTAM

• β-lactamase-inhibitor

p. 124

• weinig intrinsieke AB activiteit • combinatie met een penicilline, hier met piperacilline = pipera-tazobactam

o wordt vooral gebruikt → abdominale / pelvische infecties o nosocomiale pneumonie

• ≈ werkingsspectrum tegen β-lactamasen als clavulaanzuur

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 25

2.4.5.2. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: CEFALOSPORINE

structuur

S p. 125

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • semisynthetische derivaten van

cefalosporine C (Fig4.26-CD4.35) • lage antibacteriële activiteit • klinisch gebruikte cefalosporines:

o bereid vanaf cefalosporine C of o via chemische ringexpansie

vanaf APZ

• slechts enkele zuurstabiel ⇒ meestal

geïnjecteerd worden • orale cefalosporines meestal goed

geresorbeerd • goede verdeling in interstitiële vocht

uitzondering: niet-ontstoken CSV • excretie

o meestal snel :

o via urine o plasma t ½= 1-2h

[sommige tot 8h (ceftriaxone)] • plasma-proteïne-binding: 20-80%

• indeling obv verschillende criteria mogelijk

o hier → ≠ generaties obv: tijdstip ontdekking antimicrobiële spectrum

• algemeen: o goed actief tegen

stafylokokken (inclusief β-lactamase producerende stafylokokken)

streptokokken o inactief tegen:

enterokokken MRSA

• opeenvolgende generaties: ↑weerstand tegen β-lactamasen van Gram- ⇒ verbreed spectrum

• synergie met aminoglycosiden

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • ≠ mechanismen (≈ penicillineresistentie):

1. permeabiliteitsbarrière 1e en 2e generatie → kunnen niet door buitenmembraan P. aeruginosa

2. Δstructuur van PBP’s 3. β-lactamasen

Gram+ o cefalosporines: meestal ongevoelig aan β-lactamasen (bv. S aureus)

Gram- o verschillende types geïnduceerde β-lactamasen

• plasmide- of chromosomaal gecodeerd • kunnen penicillines/cefalosporines/beide (kruisresistentie)

hydrolyseren o cefalosporines 2de en 3de generatie → stabiliteit ↗ tegen Gram- β-

lactamasen

• lage toxiciteit • gebruik bij vele penicilline-allergische

personen • frequentie kruisgevoeligheid: 10-20%

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 26

2.4.5.2. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: CEFALOSPORINES GENERATIE 1 →

4 p. 126-128

werkingsspectrum klinisch gebruik 2.4.5.2.1. Cefalosporines van de eerste generatie

p. 126

• parenteraal: o cefazoline

• orale vormen (Fig4.27-CD4.36): o cefadroxil o cefaclor

• matig spectrum • goed actief tegen

o Gram+ (echter 10x minder dan penicilline G) o β-lactamase-producerende stafylokokken (NIET tegen MRSA) o vele Gram-

• gehydrolyseerd door verschillende β-lactamasen van Enterobacteriaceae • niet actief tegen:

o P. aeruginosa • cefaclor: iets actiever tegen H. influenzae & andere Gram- •

• algemeen: niet veel meer gebruikt

o uitzondering: cefazoline: profylactisch ingespoten bij chirurgische ingrepen

• cefadroxil – cefaclor: o alternatieve behandeling infecties bovenste

luchtwegen

2.4.5.2.2. Cefalosporines van de tweede generatie

p. 127

• hybride groep: o derivaten met grote intrinsieke activiteit:

cefamandol o derivaten met verbeterde stabiliteit tegen β-

lactamasen (Fig4.28-CD4.37): cefuroxime cefoxitine cefotetan

• breed spectrum • matige antimicrobiële activiteit • weerstandig aan β-lactamase van stafylokokken • matig resistent aan β-lactamase van Enterobacteriaceae • inactief tegen P. aeruginosa • cefoxitine:

o effectief tegen vele anaeroben (oa. Bacteroides fragilis) o minder actief tegen stafylokokken

• cefuroxime:

o alternatief voor behandeling matige ernstige respiratoire infecties

2.4.5.2.3. Cefalosporines van de derde generatie

p. 127

• grote β-lactamase activiteit + sterke activiteit tegen Gram- o ceftriaxone o cefotaxime o ceftazidime

• ceftazidime:

o minder actief tegen stafylokokken o goede activiteit tegen Pseudomonas & andere non-fermenters (↔ andere

cefalosporines) • ceftriaxone:

o zeer lange plasma t ½ • tegenwoordig: vele β-lactamasen aanwezig op plasmiden → afbraak

cefalosporines 3de generatie • ook: constitutieve mutanten → permanente productie hoge concentratie

cefalosporinase (vnl. genera Enterobacter – Pseudomonas)

• beperkt tot kliniek:

o ernstige infecties met ongekende of gemengde oorzakelijke kiemen

• intraveneus • ceftazidime: wanneer Pseudomonas mogelijke oorzaak

infectie

2.4.5.2.4. Cefalosporines van de vierde generatie

p. 128

• enige gebruikte uit deze groep: cefepime

• nog breder spectrum dan 3de generatie • zowel actief tegen Gram- als Gram+

• beperkt tot kliniek:

o ernstige infecties bij immuungecomprommiteerden ongekende oorzakelijke kiemen mogelijks resistente kiemen na aantonen resistente kiemen

• intraveneus

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 27

2.4.5.3. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: MONOBACTAM

structuur

S p. 128

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • monocyclische ring β-lactam (*) • productie door bacteriën • eenvoudige structuur gemakkelijke

chemische synthese • enig gebruikte: aztreonam (*) verrassend want men verwachtte dat bicyclische ring van β-lactams noodzakelijk structureel element was voor AB activiteit

• enkel parenteraal • typische farmacokinetiek van β-lactams:

o goede weefseldistributie o proteïnebinding 50% o eliminatie

snel :

via urine

• relatief resistent aan β-lactamasen • zeer actief tegen:

o reeks β-lactamase-producerende Gram- staafjes (inclusief P. aeruginosa)

• inactief tegen: o Gram+ en anaeroben

• aztreonam: o spectrum ≈ aminoglycosiden MAAR

minder toxisch betere activiteit bij zure pH wordt niet geïnactiveerd door etter

o activiteit tegen Enterobacteriaceae ≈ cefalosporines 3de generatie

o even gevoelig of bestendig voor dezelfde β-lactamasen

o minder actief tegen Pseudomonas dan ceftazidime

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik

• ≈ andere β-lactams:

o reactie op plaats injectie o huiduitslag o diarree o misselijkheid o braken

• voorbehouden kliniek → alternatief voor 3de generatie cefalosporines

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 28

2.4.5.4. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: CARBAPENEM

structuur

S p. 129

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • reeds > 40 ≠ structuren:

streptomyceten → fermentatieproduct • belang

o sterke activiteit tegen Gram+ en Gram-

:

o inclusief hele reeks normaal resistente stammen

• thans gebruikt (Fig4.29-CD4.38): o imipenem o meropenem

• parenteraal • goede weefseldistributie inclusief

CSV • weinig binding plasmaproteïnen •

o snel: t ½= 1h eliminatie

o via urine

• ultrabreed spectrum:

o Gram+ o Gram- o anaeroben

• zeer stabiel tegen meeste chromosomale en plasmide-gecodeerde β-lactamasen o binden β-lactamase ↔ geen hydrolyse o alleen vernietigd door metallo-β-lactamasen

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik

• zeer stabiel tegen meeste chromosomale en plasmide-gecodeerde β-lactamasen o binden β-lactamase ↔ geen

hydrolyse o alleen vernietigd door metallo-β-

lactamasen • andere vorm resistentie:

o Pseudomonas o door ↓ penetratie (sluiten of

verdwijnen van porines specifiek voor carbapenems

• imipenem → ernstige neurologische neveneffecten

⇒ vooral meropenem gebruikt • klassieke neveneffecten:

o diarree o misselijkheid o braken

• risico: mensen met een voorgeschiedenis van penicillineallergie

• zeer effectief in humane geneeskunde:

o infecties van ongekende aard o polymicrobiële infecties o ziekenhuisinfecties bij immuungecompromiteerden

(vooral wanneer aanwezigehid sterk resistente kiemen vermoed)

o bacteriële meningitis bij kinderen

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 29

2.5. AB die de membraanfunctie storen: POLYMYXINE

structuur

S p. 130

farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • polymyxines: generische naam voor

polypeptidenantibiotica < fermentatie van Bacillus polymyxa

• oorspronkelijk (ontdekking 1940) vnl. interessant voor activiteit tegen P. aeruginosa

• basische, cyclische decapeptiden (Mw 1200) (Fig4.30)

• bevatten 5 aminogroepen ⇒ ⊕ lading • 5 polymyxines: A, B, C, D en E (=colistine) • belangrijkste preparaten: polymyxine B

en colistine

• niet gereabsorbeerd vanuit GI →

enkel parenteraal toegediend • slechte weefseldistributie • verspreiden weinig door

biologische membranen → slechts lage concentraties in transcellulaire vochten en melk

• binding plasma-eiwitten → matig •

o traag eliminatie:

o plasma t ½= 4-6 h o via urine (onveranderd)

• positieve lading ≈ detergent • mechanisme

interageren sterk met fosfolipiden bacteriële celmembraan → verstoren permeabiliteit + functie

:

• effect⊕ ladingen → verplaatsen Ca2+ en Mg2+ → stabiliseren membraan door fosfolipiden te verbinden

:

• gevolgpermeabiliteit ↗↗ ⇒ lekken

:

• binden aan oppervlak bacterie ↔ dringen cel niet binnen

• gevoeligheid voor polymyxines: afhankelijk van fosfolipidengehalte celwand

• enige AB → bactericide tegen niet-metaboliserende bacteriën

• alle polymyxines: gelijkaardig spectrum • snel bactericide • selectief voor Gram-:

o uitwendige membraan + groot # fosfolipiden

• zowel delende als rustende bacteriën • merkwaardige

o antagonistisch tegen koortsreactie bij inspuiten LPS van S. typhimurium

eigenschappen:

o voorkomt shockreactie bij inspuiten E. coli-endotoxinen

• synergistisch met ≠AB: o erythromycine o clindamycine o β-lactams o tetracyclines

door desorganisatie van buitenmembraan en vervolgens cytoplasmatische membraan

resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • volledige kruisresistentie tussen alle polymyxines • verworven resistentie → uiterst zeldzaam:

o door ↓ permeabiliteit bij P. aeruginosa • ontstaan resistentie → bij ≠enterobacteriën door groei in aanwezigheid van ↑

concentratie polymyxine

• zeer nefrotoxisch → schade aan

tubulaire epitheelcellen nieren • neurotoxisch

• diarree door:

o E. coli o Salmonella

• zelden of nooit voorgeschreven door potentiële toxiciteit

• wel gebruik in zalven en collyria → goed voor lokale behandeling infecties van huid en slijmvliezen

• resistentie geen probleem → behandeling topicale infecties P. aeruginosa (vnl. bij brandwonden)

Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 30

2.6. Andere antibiotica p. 132

2.6.1. Nitrofuranen

• nitrofurantoïne + 3-hydroxy-methyl-derivaat (nifurtoïnol) → synthetische AB

p. 132

• uitsluitend voor urineweginfecties • bactericide tegen Gram+ en Gram- • meestal resistent: Proteus en Pseudomonas • resistentie: ontstaat zeer langzaam • goede resorptie oraal • zeer snelle excretie via urine (t ½= 20 minuten) ⇒ geen algemeen antibacterieel effect 2.6.2. Tuberculostatica

• specifieke AB → enkel actief tegen Mycobacterium tuberculosis of andere Mycobacterium-species

p. 132

• altijd associatie → tegengaan resistentie • resistentie < door selectie chromosomale mutanten • meest gebruikte:

o isoniazide (INH) o rifampicine

beide sterk bactericide → zowel intra- als extracellulair M. tuberculosis andere mycobacteria → vaak natuurlijk resistent

o pyrazinamide uitsluitend actief in zure pH → ideaal tegen gefagocyteerde mycobacteria (kunnen aanvankelijk nog repliceren in Mφ) inactief tegen M. bovis en weinig actief bij chronisch geworden TBC

o ethambutol traag bactericide tegen extracellulaire kiemen

• tuberculostatica → normaal 1 gift/dag • aanvangstherapie: meestal associatie van 3 tuberculostatica (bv. NIH-rifampicine-pyrazinamide) • later → associatie van 2 en vervanging pyrazinamide door ethambutol • andere mycobacteriën dan M. tuberculosis → bepaalde algemene AB (bv. macroliden, quinolonen) • aminoglycosiden: actief tegen meeste mycobacteriën ↔ langdurige therapie: probleem ivm gehoor- en nefrotoxiciteit