anti-vegf et dmla

Images en Ophtalmologie

ARVO 2013

Dr Nicolas LEVEZIEL (CHU de Poitiers)

Anti-VEGF et DMLA

Chapitre II


J0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 M23 M24

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Étude IVAN : résultats à 2 ans (1)

• Étude de non-infériorité en double-insu, bévacizumab versus ranibizumab conduite au Royaume-Uni sur 605 patients

• Critère de jugement principal : évolution de l’AV moyenne à 2 ans,analyse en ITT

• Borne de non-infériorité : 3,5 lettres

M0

M1

Bévacizumab mensuel

Ranibizumab mensuel

Bévacizumab PRN

Ranibizumab PRN

Critèrede jugement

principal

2

Schéma de traitement

ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée



– Présence de fluide sous-rétinien– Augmentation du fluide intrarétinien

– Nouvelle hémorragie– Persistance du fluide intrarétinien

et baisse d’AV d’au moins 10 lettres

– Augmentation de la taille de la lésion– Fuite à l’AF

3

Si retraitement nécessaire : cycle de 3 IVT

1

2

3

Critères de retraitement guidés par les résultats à l’OCT



: − 3,5 0

En faveur du ranibizumabou du TTT mensuel

En faveur du bévacizumabou du TTT PRN

Ni non-inférieur, ni inférieur

− 1,371,01− 3,75 Bévacizumab

versus ranibizumab− 1,63

0,75− 4,01 Mensuelversus PRN


Résultats à 24 mois selon le critère de jugement principal

4



1En faveur du TTT mensuel En faveur du TTT PRN

0,91

0,970,85 Épaisseur totale

0,92

1,000,84 Épaisseur rétinienne

0,47

0,670,33 Fluide à l’OCT

Épaisseur totale

Épaisseur rétinienne


Résultats à 24 mois selon les critères secondaires (OR)

5




• Atrophie – Pas de différence entre les traitements– OR = 1,47 (IC : 1,03-2,11) [33 versus 26 %] en défaveur du TTT mensuel– Méta-analyse avec CATT : OR = 1,56 (IC : 1,20-2,03) en défaveur du TTT mensuel

• EI sévères– Pas de différence significative entre les groupes liés aux accidents thromboemboliques ou aux

EI systémiques– Désordre généraux : n = 21 (mensuel) versus 10 (PRN) ; p = 0,035– Méta-analyse avec CATT : OR = 0,76 (IC : 0,63-0,93 ; p = 0,01)

en faveur du ranibizumab

• Décès– En revanche, le taux de mortalité était inférieur en cas de TTT continu par rapport

au groupe TTT discontinu (OR = 1,47 ; IC : 1,03-2,11 ; p < 0,05)– Méta-analyse avec CATT : OR = 0,49 (IC : 0,27-0,86 ; p = 0,01)

en défaveur du régime PRN (6,6 versus 3,2 %)

Résultats à 24 mois en termes de tolérance

6



Étude GEFAL (1)

• Évaluer la relative efficacité et sécurité du bévacizumab versus ranibizumab en IVT, pour le traitement de la DMLA néovasculaire

7

Objectif

ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée


Étude GEFAL (2)

• Étude prospective, randomisée, multicentrique, double-insu

• Non-infériorité avec borne statistique de 5 lettres sur population per protocole– 250 patients par bras

8

J0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12

Critèrede jugement

principal(visite finale)

Période de maintien(9 mois)

Période de charge(3 mois)

Selon les critères de retraitementrecherchés mensuellement

Bévacizumab 1,25 mg PRN

Ranibizumab 0,50 mg PRN

Schéma de l’étude



Étude GEFAL (3)

• AV : perte d’au moins 5 lettres par rapport à la visite précédente– Sans atrophie ou fibrose rétrofovéolaire – Avec du fluide ou du liquide à l’OCT

• OCT : exsudation active – Décollement séreux sauf s’il est stable depuis 3 IVT mensuelles – OU OM avec logettes intrarétiniennes (fluide subrétinien) – OU augmentation de la CSMT ≥ 50 μm entre 2 examens

• FO : hémorragie(s) maculaire(s) intrarétinienne(s) ou sous-rétinienne(s), nouvelle(s) ou persistante(s)

• AF : augmentation de taille du néovaisseau ou persistance de diffusion par rapport à la visite précédente (si réalisée)

9


Critères de retraitement


Étude GEFAL (4) 10

Exemples d’interprétation : différence de gain d’acuité visuelle

: – 5 : + 50

En faveurdu ranibizumab

En faveurdu bévacizumab

Inférieur

Pas de conclusion possible

Non-inférieur

Supérieur

Bévacizumab moins ranibizumab



Étude GEFAL (5)

• Critère principal : variation de l’AV entre visite initiale et visite finale (soit au moins 10 mois après l’inclusion)

11

➜ Le bévacizumab est non-inférieur au ranibizumab

En faveur du ranibizumab En faveur du bévacizumab

: –5 : +50

+ 1,89 lettres (IC95 : – 1,16 ; 4,93)


Résultats à 12 mois


Étude GEFAL (6) 12

Résultats sur la variation moyenne d’acuité visuelle

+ 5,4

+ 3,6

Bévacizumab : 6,8 IVT sur 12 mois Ranibizumab : 6,5 IVT sur 12 mois

+ 5,3

+ 4,1



Étude GEFAL (7) 13

Ranibizumab(n = 246)

Bévacizumab(n = 239)

p

Au moins 1 EI sévère, n (%) 31 (12,6) 29 (12,1) 0,8757

Au moins 1 EI systémique sévère, n (%)

30 (12,2) 24 (10) 0,4510

Décès, n (%) 2 (0,8) 3 (1,3) 0,6818

Infarctus du myocarde, n (%) 1 (0,4) 1 (0,4) 1,000

AVC, n (%) 0 0

Résultats de tolérance



Étude GEFAL (8)

• EI sévères gastro-intestinaux – 1,2 (bévacizumab) versus 2,1 (ranibizumab) [p = 0,5] – 3 hémorragies digestives, toutes dans le groupe ranibizumab,

toutes chez des patients avec facteurs de risque

• Infections graves – 1,6 (bévacizumab) versus 0,8 (ranibizumab) [p = 0,69]

• Endophtalmies – 2 cas chez le même patient (ranibizumab) – Fréquence = 0,07 % (2 sur 2 977 IVT)– Les prélèvements intraoculaires sont restés stériles les 2 fois

14

Résultats de tolérance



Méta-analyse avec CATT et IVAN (1) 15

Variation de l’acuité visuelle à 12 mois

Total(n)

Moyenne SD Total(n)

Moyenne SD Différence significative Moyenne IC95

GEFAL

IVAN (comparaison)

CATT (mensuel)

CATT (PRN)

Subramanian

191274

26527115

4,824,66

8,005,907,60

14,8512,50

15,8015,7014,80

183287

284285

7

2,936,32

8,506,806,30

15,0912,70

14,1013,1012,70

1,89– 1,66

– 0,50– 0,901,30

– 1,15 ; 4,93– 3,75 ; 0,93

– 3,01 ; 2,01– 3,31 ; 1,51

– 10,73 ; 13,33

– 0,59

– 0,59

– 1,81 ; 0,62

– 1,81 ; 0,62

– 10 0 5 10– 5

En faveur du ranibizumab

En faveur du bévacizumab

Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,4426.




Événements indésirables systémiques sévères

Bévacizumab Ranibizumab OR IC95

Événements (n)

Total (n)

Événements (n)

Total (n)

GEFALMANTAIVAN (comparaison)CATT (mensuel)CATT (PRN)

3019376477

246154296286300

2415305361

239163314301298

1,241,391,351,351,34

0,70-2,20 0,68-2,84 0,81-2,25 0,90-2,03 0,92-1,97

1,341,34

1,08-1,651,08-1,65


0,5 1 2

OR En faveur du ranibizumab





Événements (n)

Total (n)

Événements (n)

Total (n)


2354

11

246154296286300

32645

239163314301298

0,641,600,881,052,23

0,11-3,89 0,26-9,70 0,27-2,92 0,26-4,25 0,77-6,50

1,291,27

0,71-2,330,69-2,34



Décès

0,2 1 50,5 2






APTC et événements thromboembolique artériels


Événements (n)

Total (n)

Événements (n)

Total (n)

GEFALIVAN (comparaison)CATT (mensuel)CATT (PRN)

1168

246296286300

1676

239314301298

0,970,170,901,33

0,06-15,62

0,02-1,45 0,30-2,71 0,46-3,89

0,820,89

0,42-1,590,44-1,80


0,2 1 100,5 2






Événements gastro-intestinaux


Événements (n)

Total (n)

Événements (n)

Total (n)


30669

246154296286300

50132

239163314301298

0,58

6,482,134,58

0,14-2,44

0,77-54,11 0,53-8,59

0,98-21,37

2,232,19

1,09-4,570,77-6,21


0,1 1 50,5 2





Méta-analyse avec CATT et IVAN (6)

• Les résultats de GEFAL concordent avec ceux des études comparatives précédentes (CATT, IVAN, MANTA)

• L’ajout des résultats de GEFAL à la méta-analyse à 1 an renforce

les résultats initiaux : non-infériorité en termes d’AV

• Il y a plus d’EI systémiques sévères avec le bévacizumab, même s’il n’y a pas plus de mortalité ou d’événements thrombotiques artériels – Besoin d’une méta-analyse sur données individuelles pour trancher

• Si utilisation du bévacizumab dans la DMLA néovasculaire,alors nécessité d’un plan de gestion des risques (PGR)

20

Conclusion des auteurs



Tolérance systémique des anti-VEGF à long terme

• Réalisation d’une méta-analyse des EI systémiques sévères liés au ranibizumab des grands essais cliniques randomisés

• Comparaison des différents régimes de traitement– 0,5 versus < 0,5 mg

– Régime mensuel versus injections moins fréquentes (PRN, q12, sham)

21

➜ Le ranibizumab 0,5 mg ou mensuel augmente l’incidence des AVC ; pas d’association avec l’infarctus ou la mortalité

➜ L’aflibercept pourrait augmenter le risque d’AVC, avec des événements de moindre gravité

Événement (n)

Total (n)

Événement (n)

Total (n) RR (IC95)

0,5 mg < 0,5 mg

AVC 30 1 811 20 2 213 1,93 (1,05-3,52)

Infarctus du myocarde 24 1 811 34 2 213 0,86 (0,38-1,96)

Mortalité 41 1 811 43 2 213 1,21 (0,78-1,89)

Mensuel Moins fréquent RR (IC95)

AVC 32 1 543 13 1 335 2,01 (1,04-3,86)

Infarctus du myocarde 27 1 538 18 1 340 1,14 (0,60-2,14)

Mortalité 31 1 543 26 1 335 0,91 (0,54-1,55)

ARVO 2013 – D'après Tanaka E et al., communication orale 3168 actualisée


Étude VIEW : événements thromboemboliques artériels et aflibercept (1)

Tolérance à 96 semaines : événements thromboemboliques artériels avant adjudication APTC

•La plupart des événements rapportés ont été– Aflibercept : infarctus (1,2 %), AIT (1,2 %), AVC (0,8 %)– Ranibizumab : infarctus (2,4 %), AIT (0,5 %), AVC (0,7 %)

•Absence de relation dose/réponse

22

Ranibizumabmensuel (n = 595)

Aflibercept 2q4

(n = 613)

Aflibercept 0,5q4

(n = 601)

Aflibercept 2q8

(n = 610)

Total aflibercept (n = 1 824)

ATE, n (%) 30 (5,0) 28 (4,6) 31 (5,2) 34 (5,6) 93 (5,1)

ARVO 2013 – D'après Heier JS et al., SIG 272 actualisé


Étude VIEW : événements thromboemboliques artériels et aflibercept (2)

Tolérance à 96 semaines : événements thromboemboliques artériels après adjudication

23

Ranibizumab

mensuel(n = 595)

Aflibercept 2q4

(n = 613)

Aflibercept 0,5q4

(n = 601)

Aflibercept 2q8

(n = 610)

Total aflibercept (n = 1 824)

Tout événement cardiovasculaire (APTC), n (%) 19 (3,2) 15 (2,4) 23 (3,8) 22 (3,6) 60 (3,3)

Décès vasculaire, n (%) 3 (0,5) 5 (0,8) 8 (1,3) 11 (1,8) 24 (1,3)

Infarctus du myocarde, n (%) 12 (2,0) 6 (1,0) 12 (2,0) 7 (1,1) 25 (1,4)

AVC non fatal, n (%) 5 (0,8) 5 (0,8) 3 (0,5) 5 (0,8) 13 (0,7)

ARVO 2013 – D'après Heier JS et al., SIG 272 actualisé


Étude TWIN (1)

• Étude observationnelle et rétrospective analysant la pratiquede 21 centres français

• Objectifs– Décrire l’évolution de l’AV des patients atteints de DMLA

exsudative (selon l’échelle ETDRS) et traités par ranibizumab dans les conditions réelles

– Comparer les résultats à ceux de l’étude LUMIÈRE

• Patients diagnostiqués plus récemmentque ceux de l’étude LUMIÈRE : entre janvier 2010 et novembre 2011

• 881/903 yeux ont été analysés

24

ARVO 2013 – D'après Oubraham H et al., abstr. 3821, poster B131 actualisé


Étude TWIN (2)

Description de la population et des pratiques

Résultats à M12

25

LUMIÈRE (n = 551)

TWIN (n = 881)

p

AV moyenne à l’inclusion 53,4 56,8

Occultes/visibles (%) 54,7/22,8 61,3/16,5

Délai moyen d’instauration du traitement (j) 12,6 7,7 < 0,001

Respect de la phase d’induction 1 IVT tous les 30 jours ± 7 jours pendant 3 mois (%)

39,6 56,6 < 0,0001

Respect du suivi régulierVisites tous les 37 jours + 14 jours (%)

4,4 6,5 NS

LUMIÈRE TWIN p

Gain moyen d’AV (lettres ETDRS) + 3,2 + 4,3 NS

Gain d’au moins 5 lettres (%) 37,0 43,7 0,012

Gain d’au moins 15 lettres (%) 19,6 21,5 NS

ARVO 2013 – D'après Oubraham H et al., abstr. 3821, poster B131 actualisé


• Étude rétrospective, monocentrique et non-contrôlée• 27/30 yeux naïfs d’anti-VEGF

• Possibilité d’injections à la demande dans les cas suivants– Perte de plus de 5 lettres

– Nouvelle hémorragie

– Exsudation significative

Étude ranibizumab bimensuel (1) France

26

Protocole de suivi mensuel

Protocole de TTT

Injections possibles si nécessaire

J0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 S52

Critèrede jugement

principal :

% perte ≤ 15 lettres


ARVO 2013 – D'après Cohen SY et al., abstr. 3808, poster B118 actualisé


Résultats à S52

• 19 patients : 8 IVT fixes pour un gain moyen de + 11,7 lettres

• 8 patients (29,6 %) : 1 à 5 IVT de secours pour un gain moyende + 0,75 lettres (IC : – 26 ; 29)

Étude ranibizumab bimensuel (2) France

27

+ 8,4 lettres

Semaines

ARVO 2013 – D'après Cohen SY et al., abstr. 3808, poster B118 actualisé


Étude ranibizumab bimensuel (3)France

Résultats à S52 par comparaison aux essais randomisés

28

Ranibizumab Aflibercept 2q8

CATT FIXE

VIEW1 VIEW2Étude

COHENVIEW1 VIEW2

Pertes de moins de 15 lettres (%) 94,4 94,4 94,4 92,5 95,5 95,6

Gain AV moyenne 8,5 8,1 9,4 8,4 7,9 8,9

Gain d’au moins 15 lettres (%) 34,2 30,9 34,0 40,7 30,6 31,4

Variation CFT (µm) – 196 – 116 – 138 – 159 – 128 – 149

Macula sèche à S52 (%) 43,7 63,6 60,4 74,0 63,4 71,9

Diminution lésion (%) – – 39 – 47 – 34 – 50 – 36

Nombre d’IVT 11,7 12,1 12,7 8,7 7,5 7,5

ARVO 2013 – D'après Sawada T et al., abstr. 3804, poster B114 actualisé


Étude ranibizumab bimensuel (4) Japon

• Étude rétrospective, 13 yeux dont 12 naïfs

• Résultats à M6 (1 mois après dernière IVT)

• Gain moyen de + 8,5 lettres

• Réduction de la CRT de – 59 µm

29

M60,50 0,33

Évo

luti

on

de

l’A

V (

log

MA

R)

* * ** p < 0,05

0 1 2 3 4 5 6

1,00

0,50

0,00

Protocole de suivi mensuel

IVT fixes tous les 2 mois

Injections de sauvetage possible si nécessaire

J0 S4 S8 S12 S16 S20


ARVO 2013 – D'après Sawada T et al., abstr. 3804, poster B114 actualisé

anti-vegf et dmla

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