anomalías cromosómicas

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ema 7. Base cromosómica de las enfermedades humanas nomalías cromosómicas Anomalías numéricas euploidías: poliploidía aneuploidías: autosómicas de cromosomas sexuales Anomalías estructurales reordenaciones equilibradas translocaciones inversiones reordenaciones desequilibradas deleciones duplicaciones Indicaciones clínicas del análisis cromosómico

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biologia genetica

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Page 1: Anomalías cromosómicas

Tema 7. Base cromosómica de las enfermedades humanas:Anomalías cromosómicas

Anomalías numéricaseuploidías: poliploidíaaneuploidías: autosómicas

de cromosomas sexualesAnomalías estructurales

reordenaciones equilibradastranslocacionesinversiones

reordenaciones desequilibradasdelecionesduplicaciones

Indicaciones clínicas del análisis cromosómico

Page 2: Anomalías cromosómicas

Anomalías numéricas: euploidías

poliploidía es la presencia de varios grupos completos de cromosomas.Está causada por una polispermia o por no disyunción en la primera división meiótica, afecta a aproximadamente el 2 % de las concepciones.Elevadísima tasa de mortalidad intrauterina

triploidía humana, 69 XXY

Page 3: Anomalías cromosómicas

Anomalías numéricasaneuploidía

monosomías: pérdida de un cromosomatrisomías: ganancia de un cromosoma

100.000 embarazos 15.000 abortos 85.000 natos vivos

trisom’as 1 0 0 2 159 0 3 53 0 4 95 0 5 0 0

6-12 561 0 13 128 17 14 275 0 15 318 0 16 1229 0 17 10 0 18 223 13

19-20 52 0 21 350 113 22 424 0

XYY 4 46 XXY 4 44 XO 1350 8 XXX 21 44

translocaciones 239 216 poliploid’as

3n 1275 0 4n 450 0

otras 280 49 Tota l 7.500 (50%) 550 (0,6%)

Page 4: Anomalías cromosómicas

Origen de las anomalías numéricas

no disyunción meiótica

meiosis I meiosis II

Page 5: Anomalías cromosómicas

Aneuploidía autosómica

monosomías: no se conocen trisomías: sólo de los cromosomas 13, 18 y 21

trisomía 13: síndrome de Patau (47, XX, +13)

Frecuencia: 1/10.000 nacidosFenotipo: mútiples anomalías,no alcanzan el mes de vida.Bajo peso, retraso mental, sordera, defectos cardíacos,microcefalia, labio leporino

Page 6: Anomalías cromosómicas

Aneuploidía autosómica

trisomía 18: síndrome de Edwards (47, XY, +18)

Frecuencia: 1/6.000 nacidosFenotipo: mútiples anomalías,no alcanzan el mes de vida.Bajo peso, retraso mental,características faciales propias, problemas infecciosos,defectos cardíacos y respiratorios

Page 7: Anomalías cromosómicas

Aneuploidía autosómica

trisomía 21: síndrome de Down (47, XX, +21)

Frecuencia: 1/ 800Fenotipo: ojos oblicuos, retraso mental, cabeza ancha, cara redondeaday mas: obstrucción del duodeno, infecciones respiratorias, leucemias, defectos cardíacos, esterilidad, sordera, alteraciones oculares y Alzheimer juvenil.

Page 8: Anomalías cromosómicas

Causas del síndrome de DownEl 94% son debidos a una no disyunción durante la 1ª división meiótica en los gametos que provienen de la madre. Son 47, XX, +21 ó 47, XY, +21El 2% son debidos a mosaicismo 47, XX, +21/ 46, XX El 4% son debidos a translocación del cromosoma 21 al 14

46, XX der(14;21)(q10;q10), +21

es muy importante determinar la causa en cada caso

Page 9: Anomalías cromosómicas

Genes implicados en el síndrome de Down (21q21.1-22.3)

La expresión bioquímica del síndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas

SOD-1 codifica la superóxidodimutasa, que cataliza el paso del anión superóxido hacia peróxido de hidrógeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulación de H2O2, lo que puede provocar el envejecimiento prematuro. DYRK codifica una kinasa implicada en desarrollo cerebral. En el exceso de proteínas codificadas por este gen parece estar el origen del retraso mental APP codifica la proteína precursora de -mieloide, cuya acumulación está relacionadacon la aparición de AlzheimerCOL6A1: Su expresión incrementada se relaciona con defectos cardiacosETS2: Su expresión incrementada puede ser causa de alteraciones músculo esqueléticasCBS: Su exceso puede causar alteraciones metabólicas y de los procesos de reparación del ADNCRYA1: Su sobreexpresión puede originar cataratasGART: La expresión aumentada de este gen puede alterar los procesos de síntesis y reparación del ADNIFNAR : Es un gen relacionado con la síntesis de Interferón, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario.

http://www.down21.org/

Page 10: Anomalías cromosómicas

Frecuencia:1/4.000 nacidas vivasFenotipo: baja estatura, cuello ancho,infantilismo sexual, defectos cardiacos y renales, no retraso mental.y problemas en la percepción espacial.Causas: 50% son 45, X030% son mosaicos 46, XX/45, X u otra alteración20% son 46, XX con anomalías en el cromosoma X

Aneuploidía de los cromosomas sexuales

monosomía del cromosoma X: Síndrome de Turner (45, X)

 

 

shox (Xp22, Yp11) codifica un factor de transcripción, cuya monodosis provocala talla reducida.En general, todos los genes ubicados en las regiones que escapan a la inactivacióndel X y, por lo tanto, están presentes 2 copias activas de los mismos tanto en varones como en mujeres

Genes implicados

Page 11: Anomalías cromosómicas

Aneuploidía de los cromosomas sexualesSíndrome de Klinefelter (47, XXY) Frecuencia 1:1000Causas 50%

50%

Variantes; (48, XXYY) (48, XXXY) (48, XXXY) (49, XXXXY)FenotipoAl nacer, el niño presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente comienza a notarse cuando éste llega a la pubertad y las características sexuales secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tardía, y se presentan cambios en los testículos que producen esterilidad en la mayoría de los afectados. * Pene pequeño y Testículos pequeños

* Vello púbico, axilar y facial disminuido

* Disfunción sexual

* Tejido mamario agrandado (ginecomastia)

* Estatura alta

* Proporción corporal anormal (piernas largas, tronco corto)

* Discapacidad para el aprendizaje

* Personalidad alterada

Aunque, la severidad de los síntomas puede variar.

Page 12: Anomalías cromosómicas

Aneuploidía de los cromosomas sexuales

Trisomía del X (47, XXX)Frecuencia: 1:1000Fenotipo: Benigno, aunque estériles. La causa que explica la existencia de talla alta es la presencia de un cromosoma X extra. Mosaicos 46,XX/47,XXX presentan una talla normal. Pueden sufrir de trastornos menstruales, esterilidad y menopausia precoz.

Síndrome XYY (47. XYY)Frecuencia: 1:1000FenotipoSe detectó un incremento en la prevalencia de estecariotipo XYY (20/1000 vs 1/1000 en la población) entre los varones altos, con retraso mental y encarcelados, creándose un estereotipo para estos individuos de tener alteraciones de conducta, con agresividad física y violencia (1 % de riesgo vs 0,1 % de riesgo en varones 46,XY)La talla alta en los varones 47,XYY está relacionada con la existencia de genes extra de crecimiento en el cromosoma Y adicional: SHOX y GCY (gen del crecimiento específico del cromosoma Y)

http:www.triplo-x.org

Page 13: Anomalías cromosómicas

cromosómico

genotípico

gonadal

SRY

(Yp11.3)

5ª semana “factor estimulante de testículos”

Wolf Muller

testículos inhibidor de Muller

6ª-7ª semana

testosterona receptores celulares activación expresión

DH-testosterona

fenotípico caracteres sexuales secundarios

Determinación sexual

Page 14: Anomalías cromosómicas

cromosómico

genotípico

gonadal

SRY

(Yp11.3)

5ª semana “factor estimulante de testículos”

Wolf Muller

testículos inhibidor de Muller

6ª-7ª semana

testosterona receptores celulares activación expresión

DH-testosterona

fenotípico caracteres sexuales secundarios

mutación: síndrome defeminización testicular

pseudohermafroditismo

macho XX, hembra XY

hembras XY

Determinación sexual

(Xq11-12)XY(5p15)

¿Juana de Arco?

Page 15: Anomalías cromosómicas

Anomalías estructurales

reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de materialtranslocaciones

translocación recíprocatranslocación robertsoniana

inversiones pericéntricaparacéntrica

reordenaciones desequilibradas: hay pérdida ó ganancia de materialdeleciones: microdelecionesduplicaciones

Page 16: Anomalías cromosómicas

Origen de las anomalías estructurales

rotura y reunión

Page 17: Anomalías cromosómicas

sobrecruzamiento

Origen de las anomalías estructurales

Page 18: Anomalías cromosómicas

Anomalías estructurales

reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material

translocacionestranslocación recíprocatranslocación robertsoniana

inversiones pericéntricaparacéntrica

Page 19: Anomalías cromosómicas

translocación recíproca

El portador suele sernormal

Su descendenciapuede ser:normalcon trisomiacon monosomía(para el material traslocado)

producción de gametos

(meiosis)

Page 20: Anomalías cromosómicas

translocación recíproca

El portador suele sernormal

Su descendenciapuede ser:normalcon trisomiacon monosomía(del material translocado)

producción de gametos

(meiosis)

Page 21: Anomalías cromosómicas

translocación robertsoniana: cromosomas 13, 14,15, 21 y 22

El padre portador es normal 45, XY, t(14q;21q)

Su descendenciapuede ser: normal, con trisomia ocon monosomía para el material traslocado

Translocación en el síndrome de Down familiar

se pierden los brazos cortos de dos cromosomas nohomólogos y los largos se unen por el centrómero

Page 22: Anomalías cromosómicas

45, XX, t(13;14) Frecuencia 1/900 nacidos

13

13 13 13

13

13 13 13 13

13

13 13

13 13

Page 23: Anomalías cromosómicas

Anomalías estructurales

reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material

translocacionestranslocación recíprocatranslocación robertsoniana

inversiones pericéntricaparacéntrica

Page 24: Anomalías cromosómicas

Inversión pericéntrica

cuando la inversión incluye al centrómero

haya una recombinación dentro del bucle en un heterocigoto para una inversión

los cromosomashomólogos apareanformando una bucleNo hay problema a menosque

Page 25: Anomalías cromosómicas

Inversión paracéntrica

cuando la inversión NOincluye al centrómero

haya una recombinación dentro del bucle en un heterocigoto para una inversión

los cromosomashomólogos apareanformando una bucleNo hay problema a menosque

Page 26: Anomalías cromosómicas

Anomalías estructurales

reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de materialtranslocaciones

translocación recíprocatranslocación robertsoniana

inversiones pericéntricaparacéntrica

reordenaciones desequilibradas: hay pérdida ó ganancia de material

deleciones: microdeleciones cromosomas en anillo

duplicaciones

Page 27: Anomalías cromosómicas

DelecionesCausas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal

microscópicas: detectables al microscopio

Síndrome del maullido del gato (46,5p–) tb 46,XX del(5p)Frecuencia: 1:50.000Fenotipo: tono de llanto especial,retraso mental, microcefalia

Síndrome de Wolf-Hirschhorn (46,4p–) tb 46,XX del(4p). Frecuencia: 1/50.000Fenotipo: cara peculiar en forma de “casco griego”, microcefalia, cardiopatías, problemas renales y respiratorios, retraso mental. Mueren antes de los dos años.

Otros síndromes: Deleción 18p, Deleción Parcial 4p, Deleción 4q, Deleción 4q (31 qter), Deleción 4q (32 qter), Deleción 4q (33 qter), Deleción Parcial 8p, Deleción Parcial 9, Deleción 11q Parcial, Deleción Parcial 13q.

Page 28: Anomalías cromosómicas

DelecionesCausas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormalmicrodeleciones: menores a 5Mb. Detección por Bandeo de alta resolución FISH

Microdeleciones del cromosoma 22q11.2 Frecuencia 1/5000Síndrome Di George tienen una gran susceptibilidad a infecciones

por microorganismos oportunistas, como los hongos. No debe confundirse con el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave.

Síndrome velo-cardio-facial: malformaciones craneofaciales,cardiopatías, talla baja, hipotonía, retraso mental, susceptibilidad a infecciones por subdesarrollo o ausencia del timo.

Análisis de los fragmentos de DNA tras cortar con ER

Síndrome de Prader-Willi/Angelman

Microdeleciones del cromosoma Yq, que causan el 50% de los casos de infertilidad masculina

(RFLP)

Page 29: Anomalías cromosómicas

Cromosomas metacéntricos producidos cuando el CENTRÓMERO se divide transversalmente en lugar de longitudinalmente.

Los cromosomas producidos por esta división anormal son cromosomas que tienen los dos brazos largos del cromosoma original, pero no brazos cortos y otro cromosoma que está formado por los dos brazos cortos y no tiene brazos largos. Cada uno de estos isocromosomas constituye una duplicación y deleción simultáneas

Isocromosomas

Cromosomas en anillo

Cromosomas en los que se fragmentan los extremos y se unen formando una molécula circular. Se han descrito para: X, 13, 14, 18, 21.La cantidad de material genético perdido en los dos extremos del cromosoma puede variar, pérdida muy escasa de material genético puede no tener ningún síntoma evidente falta significativa de material cromosómico puede tener muchos síntomas.

46,XY, r(13) (p11.2q32)

Page 30: Anomalías cromosómicas

Duplicaciones

Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal

Síndrome de la duplicación 10q Síndrome de la duplicación 6q, parcial

Síndrome de la duplicación 10q, Distal

Síndrome de la duplicación 15q, Distal

Síndrome de la duplicación 6q, Distal

Síndrome de la duplicación 15q, Parcial

Page 31: Anomalías cromosómicas

Inestabilidad cromosómica

normalmente provocada por mutaciones en genes cuyos productos están implicados en:

REPLICACIÓN (actividad correctora de la DNA polimerasa)

REPARACIÓN (enzimas de los diferentes sistemas)

Enfermedades relacionadasAnemia de Fanconi: autosómico recesivo (FAN A-G)Xeroderma pigmentosum (XPA, XPB) /Síndrome de CockayneSíndrome de Bloom

Aumento de roturas en el DNA y anomalías cromosómicas en células somáticas

Cáncer

Page 32: Anomalías cromosómicas

leucemia promielocítica aguda, también conocida como leucemia mieloide-3

translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12)

Como consecuencia de esta translocación se produce una fusión del gen situado en el locus 15q22 (gen PML - iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el ácido retinoico (RARa), este último localizado en 17q12-21.

La expresión del gen PML-RARa produce una proteína que contiene los dominios de dimerización y de unión al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unión al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa.

Esta proteína muestra un efecto dramático sobre la arquitectura nuclear del promielocito, produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes estructurales criticos, haciendo que la maduración del promielocito quede bloqueada en el estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciación mieloide

Otros ejemplos

Page 33: Anomalías cromosómicas

Leucemia mieloide crónica

translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, t(9;22)(q34;q11). Desplazamiento del protooncogen abl del 9 al 22, produciendo un aumento de actividad de una kinasa

neoplasia (proliferación anormal) linfocitos

El cromosoma Philadelphia

translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 8 y 14, t(8;14)(q24;q32). Desplazamiento del protooncogen myc del 8 al gen de genes de inmunoglobulinas.

Linfoma de Burkitt

Page 34: Anomalías cromosómicas

NOMENCLATURA ESTÁNDAR DE CITOGENÉTICA (1960) Algunos de las reglas y abreviaturas más frecuentemente empleadas son:

El número de cromosomas se indica por un número que se coloca en primer lugar, seguidos de una XX (mujeres) o XY (varones). Por ejemplo: 46, XX representa el cariotipo de una mujer normal

46. XY el de un hombre normal

Si el número de cromosomas es inferior o superior al normal, se indica en número, y el cromosoma duplicado se señala al final. Por ejemplo [47, XY+21] es el carotipo que indica que el cromosoma 21 está duplicado

en un varón (síndrome de Down) [45, X0] es el carotipo que indica la ausencia de un cromosoma X

en una mujer (síndrome de Turner)

p = brazo corto del cromosoma

q = brazo largo de cromosoma

p(22): brazo corto del cromosoma afectando a la banda 22

q(12): brazo largo del cromosoma afectando a la banda 12

Page 35: Anomalías cromosómicas

Además, se utilizan las siguientes abreviaturas

* del = Deleción * de novo = una anormalidad de un cromosoma no heredada * der = cromosoma derivado * dic = dicéntrico * dup = duplicación * fra = locus frágil * ins = inserción * inv = inversión * i o iso = isocromosoma * mat = origen materno * mos = mosaico * pat = origen paterno * signo más(+) = de más o ganancia * signo menos (-) = pérdida * r = cromosoma en anillo * rob = translocación robertsoniana * t = translocación * tel = Telomero (final del brazo del cromosoma) * ter = Extremo terminal del cromosoma * upd = disomía uniparental * ? = incierto

Page 36: Anomalías cromosómicas

Algunos ejemplos:

46,XX,r(7)(p22q36): mujer con 46 cromosomas de los cuales el cromosoma 7 es en anillo, el que la banda 22 del brazo corto se ha fusionado con la banda 36 del brazo largo

46,XY,t(15;17)(q22;q11.2-q12): varón con 46 cromosomas en los que se producido una translocación entre los cromosomas 15 y 17 afectando a las bandas q22 del primero y las bandas q11.2-12 del segundo.

46,XX,del(14)(q23): mujer con 46 cromosomas en los que se ha producido una deleción de la banda 23 del brazo largo del cromosoma 14

Page 37: Anomalías cromosómicas

Indicaciones para realizar un análisis cromosómico

Avanzada edad materna (35 años y más) Un padre portador de reordenamiento cromosómico balanceado. Hijo previo con síndrome de Down u otras enfermedades cromosómicas. Historia familiar de malformaciones congénitas y/o alteraciones cromosómicas Diagnóstico del sexo fetal en mujeres portadoras de enfermedades ligadas al sexo. Hallazgos ultrasonográficos de malformaciones fetales frecuentemente asociadas con enfermedades cromosómicas (cardiovasculares, digestivas, genitourinarias y pliegue nucal, fundamentalmente) Marcadores bioquímicos en suero materno (AFP/hCG) Ambientales: exposición a radiaciones ionizantes, ansiedad materna, etc.. Problemas de fertilidad