anestésicos locais

ANESTÉSICOS LOCAISANESTÉSICOS LOCAIS

Lyvia Gomes Lyvia Gomes


DefiniçãoDefinição Anestésicos locais são substâncias que Anestésicos locais são substâncias que bloqueiam a condução de impulsos quando bloqueiam a condução de impulsos quando em contato com o tecido nervosoem contato com o tecido nervoso

Dependendo da concentração são Dependendo da concentração são capazes de produzir bloqueio sensitivo e capazes de produzir bloqueio sensitivo e motormotor

O efeito é temporário e completamente O efeito é temporário e completamente reversívelreversível


HistóricoHistórico 500 – Folhas de coca usadas pelos 500 – Folhas de coca usadas pelos peruanos por suas propriedades peruanos por suas propriedades psicotrópicas ( psicotrópicas ( Erythoxylon coca)Erythoxylon coca)

1850 – Cocaína isolada1850 – Cocaína isolada

1884 – Sigmund Freud estuda os 1884 – Sigmund Freud estuda os efeitos da cocaínaefeitos da cocaína


HistóricoHistórico 1884 – primeira utilização clínica: 1884 – primeira utilização clínica: anestesia anestesia

tópica de córnea, por Köllertópica de córnea, por Köller

1885 – reconhecida propriedade da droga 1885 – reconhecida propriedade da droga em interromper a condução nervosa em interromper a condução nervosa → → bloqueio de nervos periféricos, por Halstedbloqueio de nervos periféricos, por Halsted

1898 – realizada raquianestesia, por Bier1898 – realizada raquianestesia, por Bier


HistóricoHistórico 1905 – primeiro anestésico sintético do 1905 – primeiro anestésico sintético do grupo éster, Procaína, por Einhörngrupo éster, Procaína, por Einhörn

1943 – primeiro anestésico, amino amida, 1943 – primeiro anestésico, amino amida, Lidocaína, por LöfgrenLidocaína, por Löfgren

1957 – Bupivacaína, por Ekstam1957 – Bupivacaína, por Ekstam


HistóricoHistórico 1970 – iniciaram-se os estudos sobre 1970 – iniciaram-se os estudos sobre utilização de opióides, com Wangutilização de opióides, com Wang

1980 – estudos buscavam droga menos 1980 – estudos buscavam droga menos cardiotóxicacardiotóxica

1990 – enantiômeros levógiros dos AL 1990 – enantiômeros levógiros dos AL amídicos : Ropivacaína e Levobupivacaínaamídicos : Ropivacaína e Levobupivacaína


Aplicação ClínicaAplicação ClínicaUso mais comum: anestesia e analgesia Uso mais comum: anestesia e analgesia regionalregionalAnestesias: subaracnóidea, peridural, Anestesias: subaracnóidea, peridural, bloqueios periféricos de plexos ou troncos bloqueios periféricos de plexos ou troncos nervosos, infiltração local, tópicanervosos, infiltração local, tópicaAplicação contínua ou intermitenteAplicação contínua ou intermitenteVia venosa: como antiarrítimico, reversão Via venosa: como antiarrítimico, reversão de taquicardias ventriculares; diminuição de de taquicardias ventriculares; diminuição de sensibilidade de vias áereassensibilidade de vias áereas


Aspectos QuímicosAspectos Químicos

São bases fracas com pkSão bases fracas com pkaa acima de 7,4, acima de 7,4, que geralmente carregam uma carga positiva que geralmente carregam uma carga positiva no grupamento aminano grupamento amina São parcialmente ionizáveis em PH São parcialmente ionizáveis em PH fisiológicofisiológicoSão pouco hidrossolúveis e instáveis em São pouco hidrossolúveis e instáveis em solução aquosasolução aquosaUsualmente preparados comercialmente Usualmente preparados comercialmente como um sal para aumentar a estabilidade e como um sal para aumentar a estabilidade e hidrossolubilidadehidrossolubilidade


Eletrofisiologia da Condução NeuralEletrofisiologia da Condução Neural

Potencial de repouso da membrana Potencial de repouso da membrana neuronal: -60 a -70mVneuronal: -60 a -70mV

Sendo o interior negativo em relação ao Sendo o interior negativo em relação ao exteriorexterior

Em repouso, a membrana é totalmente Em repouso, a membrana é totalmente permeável ao potássio e praticamente permeável ao potássio e praticamente impermeável ao sódioimpermeável ao sódio

Excitabilidade do tecido nervoso, depende Excitabilidade do tecido nervoso, depende da instabilidade dos gradientes iônicos da instabilidade dos gradientes iônicos através da membranaatravés da membrana



Potencial de membrana, é mantido pela ação da Potencial de membrana, é mantido pela ação da bomba de sódio e potássiobomba de sódio e potássio ↓↓Transporte de sódio para fora da célula e o potássio Transporte de sódio para fora da célula e o potássio para dentro para dentro ↓↓Membrana mais permeável ao potássioMembrana mais permeável ao potássio→→excesso de excesso de íons negativo se acumula no intracelularíons negativo se acumula no intracelular ↓↓Potencial de repouso negativo ( polarização -70mV)Potencial de repouso negativo ( polarização -70mV)


Membrana neuronal em repouso



Após estimulação Após estimulação →→ química, mecânica ou química, mecânica ou elétricaelétrica

Um impulso é conduzido ao longo de um Um impulso é conduzido ao longo de um axônioaxônio

Propagação desse impulso Propagação desse impulso →→ despolarização despolarização membranamembrana

Despolarização supera limiar de Despolarização supera limiar de excitabilidade excitabilidade →→ canais de sódio são canais de sódio são ativadosativados


Eletrofisiologia da Condução NeuralEletrofisiologia da Condução NeuralCanais de sódio ativadosCanais de sódio ativados ↓↓Influxo súbito e espontâneo dos íons NaInfluxo súbito e espontâneo dos íons Na → → deflagração do potencial de ação deflagração do potencial de ação (PA)(PA) ↓↓Provoca excesso íons cátions intracelularProvoca excesso íons cátions intracelular ↓↓Resultando potencial de membrana (+35mV)Resultando potencial de membrana (+35mV) ↓↓A membrana torna-se novamente impermeável ao Na A membrana torna-se novamente impermeável ao Na →→ ocorre a repolarização (efluxo de potássio) ocorre a repolarização (efluxo de potássio) → → restaura o equílibrio eletroquímico normalrestaura o equílibrio eletroquímico normal


Onde atuam os AL ?Onde atuam os AL ?- Os anestésicos locais interrompem a Os anestésicos locais interrompem a condução do estímulo nervoso por bloquear a condução do estímulo nervoso por bloquear a condutância dos canais de sódio e condutância dos canais de sódio e consequentemente impedir a deflagração do consequentemente impedir a deflagração do potencial de açãopotencial de ação

- Os receptores específicos no interior dos Os receptores específicos no interior dos canais de sódio constituem, provavelmente, o canais de sódio constituem, provavelmente, o sítio exato de ação do anestésico localsítio exato de ação do anestésico local


Onde atuam os AL ?Onde atuam os AL ?


Mecanismo de AçãoMecanismo de Ação - A ligação dos AL aos canais de sódio - A ligação dos AL aos canais de sódio

depende da conformação do canaldepende da conformação do canal - O canal de sódio pode estar:- O canal de sódio pode estar: Aberto - ativadoAberto - ativado Fechado - inativadoFechado - inativado → → O AL se liga preferencialmente a forma O AL se liga preferencialmente a forma

abertaaberta →→ Afinidade pela configuração fechada é Afinidade pela configuração fechada é

baixabaixa - No estado de repouso os canais estão - No estado de repouso os canais estão

em equilíbrio ( aberto / fechado)em equilíbrio ( aberto / fechado)


Mecanismo de AçãoMecanismo de Ação-Local básico de ação: canal de sódioLocal básico de ação: canal de sódio- São glicoproteínas de membrana:São glicoproteínas de membrana:

→→ 1 subunidade 1 subunidade αα maior maior /1-2 /1-2 ββ menores menores

→→ Quatro domínios homólogos(Quatro domínios homólogos(D1-D4D1-D4))

Cada um com seis segmentos (Cada um com seis segmentos (S1-S6S1-S6))- Quanto maior o número de canais nas Quanto maior o número de canais nas formas aberta e inativada, mais fácil será a formas aberta e inativada, mais fácil será a ação do anestésico localação do anestésico local


Modelo estrutural do canal de sódio


FarmacodinâmicaFarmacodinâmica- Permanece desconhecido a Permanece desconhecido a percentagem de decréscimo no PA percentagem de decréscimo no PA para que ocorra bloqueiopara que ocorra bloqueio- Estudos sugerem que o PA deve ser Estudos sugerem que o PA deve ser reduzido em 50% para que ocorra reduzido em 50% para que ocorra défict da função neuronaldéfict da função neuronal- O que se observa quando se aplica O que se observa quando se aplica um AL a um feixe nervoso misto ?um AL a um feixe nervoso misto ?


FarmacodinâmicaFarmacodinâmica1.1. ↓↓ ↓↓ sensibilidade térmicasensibilidade térmica2.2. ↓↓ ↓↓ sensibilidade dolorosasensibilidade dolorosa3.3. ↓↓ ↓↓ sensibilidade à pressão e tátilsensibilidade à pressão e tátil - Fibras inicialmente bloqueadas e - Fibras inicialmente bloqueadas e

mais suscetíveis:mais suscetíveis: - menor diâmetro- menor diâmetro - desmielinizadas- desmielinizadas - conduzem sensação temperatura - conduzem sensação temperatura


FibraFibra DiâmetroDiâmetro MielinaMielina VelocidadeVelocidade

ConduçãoCondução

FunçãoFunção

AAαα 6-226-22 ++ 30-12030-120 Motor e propriocepçãoMotor e propriocepção

AAγγ 3-63-6 ++ 15-3515-35 Tônus muscularTônus muscular

AAδδ 1-41-4 ++ 5-255-25 Dor, tato e temperaturaDor, tato e temperatura

BB > 3> 3 ++ 3-153-15 Função AutonômicaFunção Autonômica

CC 0,3-1,30,3-1,3 -- 0,7-1,30,7-1,3 Dor, temperaturaDor, temperatura

Classificação das fibras nervosas

Barash, 2001


Classificação e Estrutura Classificação e Estrutura Radical aromático (porção lipossolúvel): Radical aromático (porção lipossolúvel): responsável pela sua penetração no nervoresponsável pela sua penetração no nervo

Ligado a um Grupo amina (hidrofílica): Ligado a um Grupo amina (hidrofílica):

porção ionizável da moléculaporção ionizável da molécula

Através de uma cadeia intermediária:Através de uma cadeia intermediária:

- Ligação éster (- C - O )- Ligação éster (- C - O )

- Ligação amida ( - C - NH )- Ligação amida ( - C - NH )


Classificação e EstruturaClassificação e Estrutura

COO-(CHCOO-(CH22)) n n (Éster)(Éster)

Radical - Cadeia intermediária - GrupoRadical - Cadeia intermediária - Grupo

Aromático AminaAromático Amina NHCO-(CHNHCO-(CH22)) n n (Amida)(Amida)


Classificação e EstruturaClassificação e Estrutura


ÉsteresÉsteres Cocaína, procaína, tetracaína e Cocaína, procaína, tetracaína e clorprocaínaclorprocaína

São hidrolisados no plasma pela São hidrolisados no plasma pela pseudocolinesterasepseudocolinesterase

Metabólito: ácido paraminobenzóico Metabólito: ácido paraminobenzóico → → causa mais comum de reações alérgicascausa mais comum de reações alérgicas


AmidasAmidas Lidocaína, mepivacaína, prilocaína, Lidocaína, mepivacaína, prilocaína, bupivacaína, ropivacaína e etidocaínabupivacaína, ropivacaína e etidocaína

Metabolizadas no fígado em agentes Metabolizadas no fígado em agentes inativos( biotransformação pelo sistema Pinativos( biotransformação pelo sistema P450450 dos microssomas hepáticos), tem meia vida dos microssomas hepáticos), tem meia vida mais prolongadamais prolongada

Reações alérgicas verdadeiras são rarasReações alérgicas verdadeiras são raras

Atualmente, são os AL mais utilizadosAtualmente, são os AL mais utilizados


Efeito da lipossolubilidade e potência Efeito da lipossolubilidade e potência anestésicaanestésica- A lipossolubilidade parece ser o principal A lipossolubilidade parece ser o principal determinante da potência anestésicadeterminante da potência anestésica- Compostos químicos altamente lipofílicos Compostos químicos altamente lipofílicos penetram mais facilmente a membrana penetram mais facilmente a membrana nervosa, e menos moléculas são requeridas nervosa, e menos moléculas são requeridas para produzir bloqueio de conduçãopara produzir bloqueio de condução- Resultado: potência aumentadaResultado: potência aumentada


AL(A/AL(A/EE)) pKapKa % ioniza.% ioniza. lipossol.lipossol. % lig.% lig.

protéicaprotéica

BupivacaínaBupivacaína 8,18,1 8383 34203420 9797EtidocaínaEtidocaína 7,77,7 6666 73177317 9494LidocaínaLidocaína 7,97,9 7676 366366 6464PrilocaínaPrilocaína 7,97,9 7676 129129 5555RopivacaínaRopivacaína 8,18,1 8383 775775 9494ProcaínaProcaína 8,98,9 9797 100100 66TetracaíanaTetracaíana 8,58,5 9393 58225822 9494

Propriedades físico química dos AL

Barasch,2001


Efeito da lipossolubilidade e Efeito da lipossolubilidade e potência anestésicapotência anestésicaEtidocaínaEtidocaína

BupivacaínaBupivacaína

Ropivacaína Ropivacaína ↑↑

LidocaínaLidocaína

PrilocaínaPrilocaína


Efeito da afinidade protéicaEfeito da afinidade protéica-Quanto maior a afinidade por ligações Quanto maior a afinidade por ligações protéicas, maior a duração de ação do protéicas, maior a duração de ação do ALAL-αα-1 glicoproteína ácida / Albumina-1 glicoproteína ácida / Albumina-Bupivacaína (97%),Bupivacaína (97%),-Ropivacaína(94%), Ropivacaína(94%), -Lidocaína ( 64%)Lidocaína ( 64%)


Efeitos do PH e pKaEfeitos do PH e pKa

-A velocidade de ação dos AL depende A velocidade de ação dos AL depende do pKa do fármaco e do PH do meiodo pKa do fármaco e do PH do meio

-Inicialmente os AL dependem de sua Inicialmente os AL dependem de sua forma não ionizada para se difundir e forma não ionizada para se difundir e depois de sua forma ionizada para depois de sua forma ionizada para interagir com os sítios de açãointeragir com os sítios de ação


Efeitos do PH e pKaEfeitos do PH e pKa-Forma não carregada penetra na membrana Forma não carregada penetra na membrana ( base neutra)( base neutra)- Forma carregada (catiônica) liga-se ao Forma carregada (catiônica) liga-se ao receptorreceptor- Quanto menor a fração não ionizada do AL Quanto menor a fração não ionizada do AL melhor a açãomelhor a ação- Em um frasco de AL tem-se o fármaco sob Em um frasco de AL tem-se o fármaco sob forma de cloridrato, em solução aquosaforma de cloridrato, em solução aquosa


Efeitos do PH e pKaEfeitos do PH e pKa-O grau de ionização do AL, depende O grau de ionização do AL, depende de seu pKa e do PH do meio em que de seu pKa e do PH do meio em que está dissolvidoestá dissolvido- Quanto Quanto menor o pKamenor o pKa, menor fração , menor fração não ionizada,não ionizada,menor a latência do ALmenor a latência do AL- Quanto Quanto maior o PH do meiomaior o PH do meio, menor , menor fração não ionizada, fração não ionizada, menor a latência menor a latência


Efeitos do PH e pKaEfeitos do PH e pKa

- Em PH fisiológico, quem apresenta Em PH fisiológico, quem apresenta inatalação de bloqueio mais rápido?inatalação de bloqueio mais rápido?

- Lidocaína: pKa 7,7Lidocaína: pKa 7,7

- Bupivacaína: pKa 8,1Bupivacaína: pKa 8,1


Efeitos do PH Efeitos do PH

-Variações do PH:Variações do PH:

- 7,4 tecidos sãos- 7,4 tecidos sãos

- 6,4 tecidos inflamados- 6,4 tecidos inflamados

- 5,0 câncer ósseo - 5,0 câncer ósseo


AL(A/AL(A/EE)) pKapKa % ioniza.% ioniza. lipossol.lipossol. % lig.% lig.

protéicaprotéica

BupivacaínaBupivacaína 8,18,1 8383 34203420 9797EtidocaínaEtidocaína 7,77,7 6666 73177317 9494LidocaínaLidocaína 7,77,7 7676 366366 6464PrilocaínaPrilocaína 7,97,9 7676 129129 5555RopivacaínaRopivacaína 8,18,1 8383 775775 9494ProcaínaProcaína 8,98,9 9797 100100 66TetracaíanaTetracaíana 8,58,5 9393 58225822 9494

Propriedades físico química dos AL


FarmacocinéticaFarmacocinética-O término do efeito dos AL está O término do efeito dos AL está relacionado a fenômenos de: relacionado a fenômenos de: - absorção,absorção,- redistribuição, redistribuição, - metabolismo e metabolismo e - excreção excreção


Farmacocinética: AbsorçãoFarmacocinética: Absorção- DoseDose- Local de injeção:áreas ricamente Local de injeção:áreas ricamente vascularizadas têm maior absorçãovascularizadas têm maior absorção- Associação de vasoconstrictores:Associação de vasoconstrictores:

→→ Diminui a velocidade de absorção, Diminui a velocidade de absorção, estimula captação neuronal, prolonga estimula captação neuronal, prolonga a duração do bloqueio,e diminui a duração do bloqueio,e diminui toxicidade toxicidade


Farmacocinética: DistribuiçãoFarmacocinética: Distribuição → → Depende da captação orgânica,que é Depende da captação orgânica,que é determinada pelos seguintes fatores:determinada pelos seguintes fatores:

1- Perfusão tecidual 1- Perfusão tecidual → → mais perfundidos:mais perfundidos:

cérebro, pulmão, fígado, rim, coração cérebro, pulmão, fígado, rim, coração

↓↓

rápida captação inicialrápida captação inicial →menos perf.→menos perf.

↓ ↓ ↓ ↓

redistribuição mais lenta(músculo e redistribuição mais lenta(músculo e - - intestino)intestino)


Farmacocinética: DistribuiçãoFarmacocinética: Distribuição 2- Coeficiente de partição tecido /sangue2- Coeficiente de partição tecido /sangue

A forte ligação às proteínas plasmáticas A forte ligação às proteínas plasmáticas tende a reter o anestésico no sangue, tende a reter o anestésico no sangue, enquanto que a elevada solubilidade em enquanto que a elevada solubilidade em lipídios facilita a captação teciduallipídios facilita a captação tecidual

3 – Massa Tecidual3 – Massa Tecidual

O músculo proporciona o maior O músculo proporciona o maior reservatório para os AL (mais do que a reservatório para os AL (mais do que a gordura).gordura).


Farmacocinética:Farmacocinética:

Metabolismo/ExcreçãoMetabolismo/Excreção 1- Amidas: são metabolizados no fígado1- Amidas: são metabolizados no fígado

Cuidado com pacientes hepatopatas ou Cuidado com pacientes hepatopatas ou com ins.card.congestivacom ins.card.congestiva

2 –Ésteres: sofrem hidrólise pelas 2 –Ésteres: sofrem hidrólise pelas colinesterases plasmáticas e hepáticascolinesterases plasmáticas e hepáticas

Exceção: CocaínaExceção: Cocaína

Cuidado: pacientes com atividade alterada Cuidado: pacientes com atividade alterada da pseudocolinesterase da pseudocolinesterase


Farmacocinética:Farmacocinética:

Metabolismo/ExcreçãoMetabolismo/Excreção 2 – Ésteres2 – Ésteres

Situações em que a colinesterase Situações em que a colinesterase plasmática encontra-se diminuida:plasmática encontra-se diminuida:- GestaçãoGestação- Doenças hepáticasDoenças hepáticas- UremiaUremia- Tratamento quimioterápicoTratamento quimioterápico


Toxicidade dos ALToxicidade dos AL

AL agem em qualquer estrutura onde AL agem em qualquer estrutura onde mecanismos de excitação e condução mecanismos de excitação e condução de impulsos, estejam presentesde impulsos, estejam presentes

Sistema Nervoso CentralSistema Nervoso Central: a entrada : a entrada de AL em baixas doses no cérebro de AL em baixas doses no cérebro causa causa depressãodepressão do SNC. Enquanto do SNC. Enquanto que altas doses resultam emque altas doses resultam em estimulaçãoestimulação e convulsão. e convulsão.

Os efeitos dos AL no SNC são Os efeitos dos AL no SNC são bloquear neurônios inibitóriosbloquear neurônios inibitórios



Manifestações da neurotoxicidade:Manifestações da neurotoxicidade:

Sinais de estimulaçãoSinais de estimulação: ansiedade, : ansiedade, apeensão, inquietação, pulso rápido, apeensão, inquietação, pulso rápido, tremores, hipertensão, convulsãotremores, hipertensão, convulsão

Sinais de depressãoSinais de depressão: confusão mental, : confusão mental, sonolência, pulso fraco, hipotensão, sonolência, pulso fraco, hipotensão, respiração lenta e inconsciênciarespiração lenta e inconsciência



Sistema CardiovascularSistema Cardiovascular: doses : doses maiores de AL são necessárias para maiores de AL são necessárias para causar toxicidade causar toxicidade

Toxicidade está relacionada com a Toxicidade está relacionada com a potência do AL:potência do AL:

LidocaínaLidocaína:hipotensão, bradicardia e :hipotensão, bradicardia e hipóxiahipóxia

BupivacaínaBupivacaína: colapso cardiocirculatório: colapso cardiocirculatório



TratamentoTratamento- PREVENÇÃO:PREVENÇÃO:- Injeção intravenosa inadvertidaInjeção intravenosa inadvertida- Respeitar os limites tóxicos de cada Respeitar os limites tóxicos de cada drogadroga- Realizar dose-teste, mesmo em Realizar dose-teste, mesmo em criançascrianças- Qualquer anestesia deve ser Qualquer anestesia deve ser realizado em ambiente cirúrgicorealizado em ambiente cirúrgico



Tratamento:Tratamento:- Suporte ventilatório e cardiovascularSuporte ventilatório e cardiovascular- Intubação orotraquealIntubação orotraqueal- Tratar convulsõesTratar convulsões- NormovolemiaNormovolemia- Drogas vasoativasDrogas vasoativas- Tratamento arritmias/reanimaçãoTratamento arritmias/reanimação


Reações alérgicasReações alérgicas- São raras as manifestações do tipo São raras as manifestações do tipo alérgico relacionado aos AL e alérgico relacionado aos AL e envolvem as tipo I (mediadas por IgE) envolvem as tipo I (mediadas por IgE) ou tipo IV ( imunidade celular).ou tipo IV ( imunidade celular).- Início: segundos a minutosInício: segundos a minutos- Características: Angioedema, Asma Características: Angioedema, Asma ou Anafilaxiaou Anafilaxia


Reações alérgicasReações alérgicas-Reações alérgicas verdadeiras aos AL Reações alérgicas verdadeiras aos AL do grupo amida são extremamente do grupo amida são extremamente raras raras - Algumas reações descritas devem-se Algumas reações descritas devem-se aos preservativos empregados pela aos preservativos empregados pela indústria farmacêutica:indústria farmacêutica:- Metilparabeno: similar ao PABAMetilparabeno: similar ao PABA- Metabissulfito de NaMetabissulfito de Na


Reações alérgicasReações alérgicas

TratamentoTratamento-Interromper medicaçãoInterromper medicação- Oxigenar pacienteOxigenar paciente- Anti-histamínicoAnti-histamínico- EpinefrinaEpinefrina- Manter via áerea pérviaManter via áerea pérvia- Corticóides endovenososCorticóides endovenosos

anestésicos locais

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