ANEMIA FERROPÉNICA CAUSADA POR LA OBESIDAD

Calderón R, Nevardo. Cerón H. Fabio

RESUMEN En el momento existe evidencia que empieza a revelar la posible relación que hay entre obesidad y anemia ferropénica en las personas en general, incluyendo los niños. La reciente descripción de una proteína denominada hepcidina y su mecanismo de acción, permitió empezar a esclarecer no sólo los mecanismos reguladores de la homeostasis del hierro, sino también la relación existente entre enfermedades como la anemia ferropénica y la obesidad, debido a que en esta última se ha encontrado la existencia de un estado inflamatorio sistémico de bajo grado que favorecería la expresión de la hepcidina en el tejido hepático y/o adiposo. En el presente artículo se establece la definición de anemia ferropénica, el papel de la hepcidina en la regulación del hierro y se tiene como objetivo presentar los diversos postulados sobre la etiología de la disminución de hierro sérico asociado con la obesidad. ABSTRACT At the time there is evidence that begins to reveal the possible relationship between obesity and iron deficiency anemia in people in general, including children. The recent description of a protein named hepcidin and its mechanism of action, allowed not only begin to clarify the regulatory mechanisms of iron homeostasis, but also the relationship between diseases like iron deficiency anemia and obesity, because in the latter found the existence of a state of low-grade systemic inflammation would favor the expression of hepcidin in the liver tissue and / or fat. This article provides the definition of iron deficiency anemia, the role of hepcidin in iron regulation and aims to present the various assumptions about the etiology of the decrease in serum iron associated with obesity. Palabras clave: Anemia ferropénica, hepcidina, obesidad, inflamación INTRODUCCIÓN El hierro es uno de los nutrientes cuya deficiencia se considera un problema de salud pública, razón por la cual expertos en anemias nutricionales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) han reiterado la necesidad de realizar investigaciones que proporcionen información precisa acerca de la prevalencia, de la anemia ferropénica.

En la actualidad, se han realizado algunas investigaciones que buscan encontrar el posible mecanismo por el cual se relaciona el aumento de tejido adiposo con la disminución de los niveles séricos de hierro; no obstante, cada una de las investigaciones se centra en describir únicamente su postulado y no se puede tener una visión de conjunto respecto a las

teorías hechas hasta ahora. Respondiendo a esta inquietud, se pretende presentar de manera clara los diversos postulados que hasta el momento se han realizado sobre la relación obesidad- anemia ferropénica, para que el lector tenga una visión global sobre los avances logrados, y pueda profundizar en el que crea tenga mayor validez.

CONTENIDO El hierro, a pesar de encontrarse en pequeñas cantidades dentro del organismo, tiene un papel fundamental en la supervivencia del mismo, no sólo por su función en el transporte del oxígeno, sino también porque es necesario para el metabolismo celular. Se localiza principalmente en dos compartimientos: uno funcional (eritrocitos, mioglobina, citocromos, peroxidasas, transferrina, etc.) y uno de depósito (ferritina y hemosiderina). Tanto por su relación con en el metabolismo, como por su potencial tóxico, requiere de una regulación especial. La deficiencia de hierro es la deficiencia nutricional más común en el mundo, y es la causa más frecuente de anemia, afectando tanto a niños como a adultos. Anemia ferropénica Es la anemia generada por la deficiencia de hierro, la cual cursa por tres etapas bien identificadas:

1. Etapa de deficiencia de hierro, en el que se agotan los depósitos de hierro que se

evidencian por una disminución de la ferritina y un aumento en la absorción del hierro, manteniendo de esta manera los valores normales de la transferrina.

2. Etapa de deficiencia de hierro con alteración de la eritropoyesis, en la cual ocurre una disminución del hierro sérico, pero aún la anemia no es evidente. Representada por disminución de la concentración del hierro en plasma y aumento de la concentración de apotransferrina principalmente.

3. Etapa de la anemia ferropriva, en donde disminuye la síntesis de hemoglobina, llevando a la anemia característica, que inicialmente es normocítica y normocrómica, pero progresa a una anemia microcítica e hipocrómica.

La hepcidina La Hepcidina, cuyo nombre se compone del prefijo “hep”, porque se sintetiza a nivel hepático y “cidina”, porque se descubrió cuando se estaban estudiando factores de la inmunidad innata, es un pequeño péptido de 25 aminoácidos, procedente del gen HAMP localizado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13) rico en cisteína, lo que al parecer le confiere propiedades antimicrobianas. Es considerada la hormona principal en la regulación de la homeostasis del hierro, al ejercer una regulación post-traduccional consistente en la internalización y posterior degradación lisosomal sobre el único

exportador de hierro celular del cuerpo, la Ferroportina-1 (FPN-1), una proteína transmembrana localizada en la superficie basolateral del enterocito, encargada de pasar el hierro en estado ferroso a la circulación portal. Además de eso, la FPN-1 también se encuentra en macrófagos del hígado, bazo y médula ósea, por lo que su bloqueo generaría una reducción en la movilización del hierro tanto en los enterocitos como en los depósitos corporales, lo que se traduce en menor disponibilidad de hierro para ser utilizado por el organismo; por lo tanto, cuando aumenta el nivel de hepcidina, disminuye el hierro disponible y cuando disminuye el nivel de hepcidina, la cantidad de hierro disponible aumenta. La hepcidina se expresa principalmente en el hígado, se secreta al plasma y se elimina en la orina, y su producción aumenta por la inflamación y por los niveles elevados del hierro en el cuerpo, y disminuye por la actividad de la eritropoyetina y la hipoxia. También se ha descrito que la síntesis de hepcidina es regulada en respuesta a la saturación de transferrina, por una señal en cascada generada por una proteína de la membrana celular llamada HEF. El exceso de hierro satura la transferrina favoreciendo la unión a su receptor al sobreponerse a la competencia con la proteína HEF por el receptor de transferrina, lo que permite que HEF quede libre para generar la cascada de señalización que culmina en la producción de hepcidina. A la inversa, cuando hay baja saturación de transferrina, la mayoría de las proteínas HEF están unidas al receptor de transferrina, por lo que ninguna señal es transmitida al núcleo

celular. Con respecto a la inflamación, las citoquinas inflamatorias probablemente convergen en una vía final común con la interleuquina 6, que desencadena una cascada de señales que permiten que el gen de la hepcidina se exprese. Obesidad, inflamación y anemia ferropénica La obesidad ha sido asociada con concentraciones bajas de hierro en sangre, y esta relación inversa fue descrita por primera vez en 1962, cuando Wenzel y colaboradores encontraron una concentración significativamente menor de hierro en adolescentes obesos comparados con adolescentes no obesos, resultados que han sido similares en estudios posteriores tanto en comunidad pediátrica como en adultos. Etiológicamente se han hecho varias especulaciones, que incluyen un consumo inadecuado de hierro en la dieta, incremento en los requerimientos de hierro debido al mayor tamaño corporal y al aumento del volumen sanguíneo y las irregularidades menstruales. Investigaciones posteriores descartaron el consumo inadecuado de este mineral como causa del problema, y otras más se han centrado en el impacto de la inflamación de bajo grado asociada a la obesidad y sus efectos sobre la hepcidina y otros elementos que intervienen en el metabolismo del hierro. El tejido adiposo es considerado un órgano endocrino muy activo que secreta numerosas hormonas y

citoquinas con importantes efectos sistémicos y en diferentes procesos metabólicos. En la actualidad, se ha descrito la expresión de hepcidina en este tejido, y su producción aumentada en pacientes con obesidad severa. Además el tejido adiposo en pacientes obesos produce incrementos en la cantidad de citoquinas proinflamatorias que contribuyen al desarrollo de inflamación sistémica de bajo grado en estos pacientes. Recientemente se ha caracterizado la hepcidina como un reactante de fase aguda. En este contexto, se han realizado estudios que sugieren un escenario en el que las señales inflamatorias contrarrestan las señales relacionadas con el aumento del hierro y la eritropoyesis, para la regulación en la expresión o no de la hepcidina. Otros autores han analizado la compleja regulación de la hepcidina por estímulos opuestos (Supresión por hipoxia y/o eritropoyesis, y expresión por inflamación y sobrecarga de hierro), y sugieren que la producción de hepcidina, en presencia de señales opuestas, está más determinada por la fuerza de los estímulos individuales que por la jerarquía absoluta entre las vías de señalización de expresión o supresión. Se considera que de las citoquinas proinflamatorias como la IL-6 actúa directamente en los hepatocitos para estimular la producción de hepcidina; sin embargo, hay estudios que argumentan que la expresión de RNAm de la hepcidina en el hígado, pero no en otros tejidos, se correlaciona más con la saturación de

transferrina, mientras que la expresión en el tejido adiposo es más bien generada por estímulos inflamatorios que por el hierro. Esto podría sugerir que la exagerada masa presente en la obesidad contribuye significativamente en la producción de hepcidina, y, aunque la expresión de hepcidina es unas 100 veces mayor en los hepatocitos que en los adipocitos, la secreción de esta hormona por ambos tejidos podría tener relevancia para los humanos, porque en la obesidad el tejido adiposo puede ser 20 veces mayor que la masa hepática. Es por esto que se considera que la regulación en la producción de hepcidina, principalmente hepática, incluye:

La regulación relacionada con el almacenamiento y las reservas de hierro

La regulación impulsada por la actividad de la eritropoyetina

La regulación relacionada con la inflamación

En este contexto, todas las anteriores se encuentran interactuando con las células productoras de hepcidina para lograr el correcto mantenimiento de la homeostasis del hierro. Dada la evidencia, aún no se han logrado determinar todos los mecanismos involucrados en la anemia ferropénica desencadenada por la obesidad, por lo que es necesario continuar con las investigaciones que permitan establecer claridad en los mecanismos fisiopatológicos con miras a entender y diseñar estrategias

para hacerle frente a estas enfermedades, con un enfoque preventivo. CONCLUSIONES

La relación obesidad-anemia ferropénica, involucra un tercer elemento, la inflamación sistémica de bajo grado, que establece un vínculo respaldado por la descripción de la hepcidina y su mecanismo de acción. En este estado, el exceso de tejido adiposo expresaría cantidades significativas de hepcidina y/o produciría citoquinas proinflamatorias que estimularían la producción de la hormona, la cual a su vez alteraría la absorción intestinal de hierro, y la liberación del mineral por parte de las células, entre ellas los macrófagos, llevando de esta manera a padecer de anemia ferropénica.

La hepcidina es un reactante

de fase aguda, por lo que su producción en los estados inflamatorios, entre ellos la inflamación sistémica de bajo grado asociada a la obesidad, podría ser relevante para explicar la anemia por deficiencia de hierro en las enfermedades inflamatorias crónicas.

La producción de hepcidina no

se restringe a las células hepáticas, también se ha descrito su producción en el tejido adiposo, por lo que es

factible pensar que el aumento de la adiposidad en los obesos sería un factor predisponente a presentar concentraciones elevadas de hepcidina; sin embargo, se requieren más investigaciones para obtener evidencia firme que respalde este postulado.

A pesar de los estudios

realizados hasta el momento, no se cuenta con evidencia concluyente acerca de la fisiopatología de la anemia ferropénica desencadenada por la obesidad, por lo que se hace necesario continuar con las investigaciones en este tema.

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