universitatea de medicina si farmacie

Universitatea de Medicina si Farmacie"Carol Davila" - BucurestiFacultatea de Medicina Generala

LUCRARE DE DIPLOMCONSIDERAII MORFO-CLINICE sI TERAPEUTICE N CARCINOAMELE BAZOCELULARELucrare efectuata n cadrul Clinicii I de Dermatologie a Spitalului "Colentina"COORDONATOR sTIINIFIC:NDRUMTOR sTIINIFIC:ABSOLVENT:Bucuresti 2008

CuprinsI. Introducere................................................................................................................3II. Partea generala........................................................................................................4Capitolul 1. Generalitati............................................................................................4Capitolul 2. Istoric...................................................................................................5Capitolul 3. Epidemiologia carcinoamelor bazocelulare.............................................6Capitolul 4. Etiopatogenia carcinoamelor bazocelulare..............................................84.1. Etiologie. Factori predispozanti.....................................................84.2. Patogenie...................................................................................15Capitolul 5. Aspecte clinice ale carcinoamelor bazocelulare.....................................185.1. Manifestari clinice de debut........................................................185.2. Forme clinice..............................................................................19Capitolul 6. Histopatologia carcinoamelor bazocelulare...........................................27Capitolul 7. Diagnosticul pozitiv al carcinomului bazocelular....................................32Capitolul 8. Diagnosticul diferential clinic................................................................36Capitolul 9. Evolutie si prognostic...........................................................................38Capitolul 10. Tratament.........................................................................................43III. Partea speciala...................................................................................................61IV. Cazuistica personala.........................................................................................78V. Concluzii..............................................................................................................82VI. Bibliografie.........................................................................................................85I. INTRODUCERETumorile maligne reprezinta una dintre cele mai importante probleme medicale datorita procentului crescut de mortalitate, alterarii calitatii vietii si lipsei unui tratament curabil. Dintre aceste tumori maligne, cancerul de piele, desi reprezinta doar 4% din cazurile de cancer, are o rata a decesului de 75%. Aproximativ unul din 25 de barbati si una din 38 de femei sufera de cancer cutanat pana la vrsta de 75 ani, incidenta de mbolnavire fiind de 0,37% la persoanele pana in 50 ani.La nivelul pielii exista 3 afectiuni tumorale ce apar mai frecvent, cu origini diferite din punct de vedere histologic: carcinomul bazocelular, carcinomul spinocelular si melanomul malign. Alte tumori, mai putin frecvente, dar care au de asemenea o localizare tegumentara sunt: limfomul cutanat cu celule T si sarcomul Kaposi. Dintre acestea melanomul malign este cel mai agresiv, celelalte constituindu-se exceptional in cauze de deces.Carcinomul bazocelular este cea mai frecventa tumora maligna tegumentara pe care un individ o poate dezvolta de-a lungul vietii iar in acest sens, numerosi clinicieni si cercetatori si-au axat lucrarile pe studiul factorilor ultrastructurali, biochimici, moleculari, genetici si imunologici care contribuie la aparitia acestei neoplazii. Localizarea de electie a acestui carcinom este extremitatea cefalica fapt ce ii imprima un impact psihologic major cu depresie si dezadaptare sociala si in acest sens, actul terapeutic si cel de educatie medicala trebuie sa fie foarte responsabil cu stabilirea diagnosticului si instituir 424b16e ea tratamentului precoce.II. PARTEA GENERALACapitolul1.GeneralitatiDefinitie: carcinomul bazocelular este tumora maligna a tegumentului derivata din celulele bazale ale epidermului si ale anexelor acestuia (peretele si matricea foliculului pilos, ostiumul pilosebaceu). Alte denumiri pentru carcinomul bazocelular sunt: epiteliom bazocelular, bazaliom, tumora Krompecher sau ulcus rodens.Caracteristici ale tumoriisunt:dependenta de stroma nconjuratoare;malignitate locala (caracter invaziv local, uneori sever, extensiv) , metastazareexceptionala;potentialul de recidiva - mai frecvent la formele ulcero-endofitice;nu afecteaza primar mucoasele (le poate afecta prin extinderea locala a tumorii);potentialul de aparitie, ca si la carcinoamele spinocelulare, pe leziuni precanceroase: radiodermite cronice, keratoze senile;existenta unor tumori benigne cu structura bazocelulara, cu potential de transformare in epiteliom bazocelular invaziv (nev bazocelular, fibroepiteliom premalign Pinkus);Localizareacarcinomului bazocelular este oriunde pe suprafata pielii unde exista foliculi pilosebacei deoarece carcinomul bazocelular se dezvolta (foarte probabil) din celulele germinative primitive ale epidermului cutanat si mai ales ale epiteliului extern al foliculului pilosebaceu. Tumora apare in mod exceptional pe palme si pe plante. Localizarea de predilectie este extremitatea cefalica - 2/3 superioare ale fetei, santul nazogenian, regiunea orbitara, unghiul extern al ochiului, marginea libera a pleoapei inferioare, tmpla, urechea, gatul. Mai rar apare si pe pielea capului, trunchi si foarte rar pe membre.Carcinomul bazocelular apare cel mai frecvent la barbatii trecuti de 50 ani,incidentaaparitiei crescnd odata cu vrsta (unii autori considera ca exista egalitate pe cele 2 sexe).Capitolul 2.IstoricPrezenta neoplaziei tegumentare a fost mentionata nca din antichitate, insa primul document a aparut in1775, afost scris de Percival Pott si se referea la cancerul de scrot. Acest document lansa si ideea existentei carcinogenilor chimici specifici, observndu-se o legatura intre funingine si cancerul de scrot.Inanul 1809, Lambe a notat convingerea lui caarseniculbaut odata cu apa din fntni este cauza de epiteliom bazocelular iar Paris afirma ca vaporii de arsenic rezultati din arderea cuprului sunt cauza de cancer scrotal. In 1887, sir Jonathan Hutchinson a descris cazurile a 5 pacienti cu keratoze arsenice si epitelioame cauzate de arsenicul folosit in scop terapeutic.Un factor primordial in aparitia carcinomului bazocelular,radiatiile solare,a fost descris in 1875 de catre Tiersch. Heyale a fost cel care a studiat raspndirea epiteliomului bazocelular la oameni cu diferite ocupatii aflati in diferite zone geografice si a ajuns la concluzia ca doar lumina solara este incriminata pentru aparitia tumorii si nu lumina asociata cu vnt, caldura sau degeraturi.O notificare importanta asupra carcinomului bazocelular a facut-o Dubreuilh si anume ca pielea mai putin pigmentata este mai susceptibila la aparitia epiteliomului.In anul 1900, Krompecher a propus denumirea de epiteliom bazocelular pe baza asemanarii intre celulele care marginesc globulii neoplazici cu celulele bazale ale epidermului si de aici concluzia ca epiteliomul bazocelular deriva din stratul bazal al epidermului. Aceasta teorie este acceptata de unii autori si contestata de altii. O alta teorie sustine ca originea tumorii este in anexele pielii (celulele stratului extern al foliculului pilos, celulele glandelor sebacee si sudoripare).Tendinta actuala este de a considera epiteliomul bazocelular ca derivat dincelule epidermale pluripotentialeiar componenta mezodermala (stroma) este specifica si indispensabila dezvoltarii tumorii (Frederick Helm).Capitolul 3.EpidemiologieCarcinomul bazocelular este cea mai frecventa afectiune maligna cutanata reprezentnd 30-40% din totalul neoplaziilor cutanate iar tendinta este de crestere a incidentei. Raportul intre incidenta carcinomului bazocelular si cea a carcinomului spinocelular este de 4:1.Cea mai mare rata de aparitie a epiteliomului bazocelular este de 1600/100.000 de locuitori inAustraliaiar incidenta creste cu 2%/an. In Europaincidenta este de 150/100.000 de locuitori.In Romnia, numarul cazurilor noi de cancer de piele a fost, in 2005, de 1765 de cazuri noi si 32 580 se aflau in evidenta.Incidenta crescuta a carcinomului bazocelular in rndul celor trecuti de vrsta de 50 ani este de asteptat lund in considerare factorii favorizanti insa in ultimul timp s-a constatat cresterea incidentei si in rndul persoanelor mai tinere de sex feminin fapt ce ridica semn de ntrebare cu privire la cauzele aparitiei carcinomului bazocelular.Factorii care influenteaza incidenta epiteliomului bazocelular sunt:1)factorii de mediu(zona geografica) - un numar mai mare de carcinoame bazocelulare se intalnesc in regiunile cu temperatura ridicata. Exista o relatie de proportionalitate directa intre intensitatea radiatiei ultraviolete solare (creste cu scaderea latitudinii geografice) si morbiditatea prin carcinoame si leziuni preneoplazice cutanate la rasa alba. In tara noastra cei mai afectati de aceasta malignitate sunt agricultorii din zonele de cmpie si comunitatile de pescari din Delta Dunarii. Important de stiut este faptul ca o expunere la soare intermitenta dar intensa este cu mult mai nociva dect o expunere continua si mai putin intensa.2)rasa si culoarea pielii- frecventa de aparitie este considerabil mai mare la rasa alba, in special la cei cu fenotipurile cutanate I, II si III si la cei cu defecte genetice si sensibilitate crescutala UV(albinism, xeroderma pigmentosum) sau la radiatii (sindromul nevoid). Blonzii si roscatii sunt mai susceptibili fata de bruneti iar la rasa galbena bazaliomul este o afectiune foarte rara.3)profesia- persoanele care prin natura profesiei lor sunt mai expusi la soare (agricultori, marinari, pescari) au incidenta mai mare a carcinomului bazocelular;4)sexul- exista o usoara preponderenta la barbati fata de femei, probabil datorata unor factori locali. De la aceasta regula face exceptie localizarea la nivelul membrelor inferioare unde frecventa de aparitie este de 3 ori mai mare la femei fata de barbati.5)factori genetici- albinismul, xeroderma pigmentosum, sindromul Rombo (transmitere autozomal dominanta, carcinom bazocelular, atrophoderma vermiculata, milium, hipertricoza, tricoepiteliom, vasodilatatie periferica), sindromul nevic bazocelular (transmitere autosomal dominanta, carcinom bazocelular, coaste bifide, bose frontale, afectarea sistemului nervos central) sunt afectiuni congenitale in cadrul carora carcinomul bazocelular apare mai frecvent si uneori la vrste mai tinere dect in populatia generala.Capitolul 4.Etiopatogenie4.1. EtiologieCauza carcinoamelor bazocelulare este necunoscuta, insa se cunosc factori ce predispun la aparitia lui. Acesti factori sunt:-extrinseci : 1. radiatii solare (agresiunea actinica);2. radiatii ionizante (radiatiile X);3. arsenicismul cronic;4. virusuri cancerigene.-intrinseci5. imunosupresia;6. leziuni preneoplazice preexistente cu potential diferit demalignizare.Acesti factori sunt detaliati in continuare:1.Radiatiile solare. Din gama de radiatii ultraviolete (UVA, UVB, UVC - fiecare cu actiune specifica asupra tegumentului) s-a demonstrat ca celeUVB(lungimea de unda cuprinsa intre 280 si 320 nm) sunt de departeunul dintre cei mai importanti factori implicati in aparitia carcinomului bazocelularfapt demonstrat de frecventa mult crescuta a acestuia in regiunile puternic nsorite si pe zonele expuse ale corpului. Aceste radiatii au efecte de ordin degenerativ si pregatesc terenul pentru procesul proliferativ.Relatia de cauzalitate intre expunerea la soare si neoplazie este mult mai strnsa in cazul carcinomului spinocelular dect pentru cel bazocelular. Argumente in acest sens sunt:- 1/3 din bazalioame se dezvolta pe zone relativ protejate (scalp, regiunea retroauriculara);-carcinomul bazocelular apare foarte rar pe dosul minii desi aceasta zona este intensfotoexpusa.Un alt efect al ultravioletelor consta in inducerea demutatiila nivelul unei gene cu functie de supresie tumorala - p53, de pe cromozomul 17p care pare a fi implicata in degenerareacelulara maligna in carcinomul bazocelular. Mutatii ale altei gene supresoare situate pe cromozomul 9q22 cauzeaza sindrom de carcinom bazocelular nevoid, afectiune autozomal dominanta caracterizata prin aparitia continua si timpurie de multiple carcinoame.2.Radiatiile ionizantefolosite in scop radiodiagnostic sau terapeutic reprezinta un factor predispozant pentru bazalioame, de obicei la zeci de ani de la utilizarea lor. Un risc crescut l auradiologiiprin iradieri repetate, cumulative; cei care fac frecvent procedee cu scop radiodiagnostic si cel mai adesea dupa aplicatii radioterapeutice repetate, necontrolate, care ajung sa nsumeze cantitati ce depasesc doza totala admisa. Astfel s-a observat aparitia unor carcinoame superficiale sau noduloulcerative pe leziuni provocate de radioterapia pentru acneea fetei sau pe o radiodermita cronica tardiva consecutiva unor radiografii repetate ale coloanei lombare si a radioterapiei aplicate la acest nivel.Iradierile repetate au fost corelate cu tumora fibroepiteliala Pinkus si epiteliomatoza bazocelulara diseminata superficiala.3.Arsenicismul cronic. Arsenicul anorganic trivalent este de multa vreme cunoscut drept cauza de aparitie a carcinomului bazocelular dar si spinocelular. Arsenicul este folosit att in scop profesional - in compozitia unor pesticide, ca agent de decolorare pentru sticla si emailuri, agent de conservare a lemnului, cat si in scop terapeutic - solutia Fowler sau "arsenitul de potasiu" folosit la scara larga in trecut in tratamentul psoriazisului sau astmului bronsic sau sub forma de citostatic (medicamentul poarta denumirea de Trisenox) folosit in tratamentul unor forme refractare de leucemie (leucemia acuta mieloida). In unele parti ale lumii, cum ar fi Mexic si Taiwan, el reprezinta un agent carcinogen important, fiind prezent in apa de baut din fntni.Arsenicismul determina in majoritatea cazurilor bazaliom superficial eritematos.4.Virusurile cancerigene. Papovavirusul induce epidermodisplazia veruciforma cu o rata de malignizare de 20%.5.Imunosupresia.Conform statisticii din Statele Unite, pacientii cu transplant renal si tratament imunosupresiv de lunga durata au dezvoltat un risc de 10 ori mai mare de a face carcinom bazocelular fata de cei fara transplant renal. Unele studii din Australia au aratat ca pacientii cu transplant cardiac din aceasta tara au dezvoltat de 21 de ori mai multe cazuri de carcinom bazocelular. In unele cazuri de Xeroderma Pigmentosum si de epidermodisplazie veruciforma s-a remarcat si un deficit imunoreactiv, care reprezinta fondul pe care se dezvolta procesele maligne. Toate acestea sunt argumente pentru a demonstra legatura intre dereglarile activitatii imune si tumorile maligne cutanate.6.Leziuni preneoplazice(dermatoze preneoplazice cutanate, precanceroze cutanate) sunt dermatoze caracterizate prin infiltrat inflamator cronic sub dermul papilar cu evolutie frecventa spre malignizare dupa o perioada de latenta.Clasificarea acestor dermatoze, in functie de etiologie, este urmatoarea:a)cauzate de agenti fizici:- keratoze actinice;- xeroderma pigmentosum;- radiodermita cronica;b)cauzate de agenti chimici:- keratoze gudronice;- keratoze arsenicale;c)dezvoltate pe focare disembrioplazice, majoritatea de natura nevica:- sindrom nevoid bazocelular;- nevul sebaceu Jadassohn;- fibroepiteliomul premalign Pinkus;d)cauza necunoscuta: epiteliomul intradermic Borst-Jadassohn;e)leziuni ulcero-cicatriceale cu evolutie ndelungata:- cicatrici vicioase post-traumatice;- lupusul tuberculos;- lupusul eritematos;- ulceratii cronice de gamba;f)cauza virala ce evolueaza pe o dispozitie ereditara:- epidermodisplazia veruciforma Lewandowski;g)congenitale: - xeroderma pigmentosum;- epidermodisplazia veruciforma Lewandowski.Keratozele actinice solare(senile) sunt cele mai frecvente afectiuni dintre preneoplazii pe care se poate dezvolta carcinomul bazocelular. Aceste keratoze actinice solare apar pe zone ale tegumentului expuse permanent radiatiilor solare (fata, gat, urechi, mini), la persoanele vrstnice si la indivizii care prin natura profesiei sau datorita unor obiceiuri se expun excesiv la soare. Cele mai afectate sunt fototipurile cutanate I si II (blonzi si roscati). Leziunile sunt macule si placi cafenii pana la brun; multiple, bine delimitate, de diferite forme si dimensiuni de la1 mmla2 cm. aceste leziuni epidermice, initial plane sau usor reliefate devin in timp hiperkeratozice sau verucoase, acoperite de scuame uscate, aderente. Dupa o perioada de latenta de 10 ani, 20% se transforma malign cu un debut cu ngrosare hiperkeratozica, infiltrarea bazei, exagerarea reactiilor inflamatorii si ulcerare, cu aparitia de regula a unui bazaliom vegetant. Transformare maligna se face cel mai frecvent spontan si mai rar dupa traumatisme sau tratamente brutale, incomplete. Vezi imaginile 1, 2 si 3.Fig. 1Fig. 2Fig.3Keratoza actinica la nivelul obrazului, degetului mijlociu si fruntiiXeroderma pigmentosumeste o genodermatoza cu evolutie spre malignizare obligatorie cu transmitere autozomal recesiva. Patogenia inseamana un defect de reparare a ADN-ului datorat lipsei unei endonucleaze (cu rol in refacerea ADN-ului de la nivelul celulelor epidermice si fibroblastelor dormice) influentat de radiatiile UV. Aceste defecte se acumuleaza in timp si sunt ireversibile.Manifestarile clinice apar in primul an de viata cu vezicule si eritem solar persistent ducnd la subtierea epidermului in timp, pielea devenind uscata si aspra, cu un aspect imbatranit, mai ales in jurul ochilor si buzelor. Localizarea leziunilor in imediata vecinatate a pleoapelor, prin retractia pe care o poate provoca (pete, ulceratii, cicatrici retractile), determina aparitia unui ectropion al pleoapei inferioare care determina secundar conjunctivite si keratite. Orbirea rezulta fie prin afectarea oculara, fie ca rezultat al interventiilor chirurgicale de la acest nivel. Chiar si cu oexpunere la soare minima evolutia bolii este relativ rapida spre neoplazii cutanate si deces nainte de vrsta de 15 ani in 2/3 din cazuri. Vezi figurile 4, 5 si 6.Fig. 4Fig. 5Xeroderma pigmentosumFig. 6Xeroderma pigmentosumRadiodermitele croniceapar dupa expuneri prelungite si repetate la doze mici de raze X, dupa o perioada medie de aproximativ 10 ani. Aceasta afectiune poate aparea la persoanele care manipuleaza aparatele respective - radiodermita profesionala si la cei care fac iradieri intensive in scop terapeutic pentru eczeme, acnee, psoriazis. Radiodermita profesionala apare pe zonele cel mai expuse si anume dosul minilor si mai putin pe fata iar radiodermita terapeutica poate aparea pe pielea paroasa a capului dupa iradieri epilatorii supradozate pentru micozele acestor zone, dupa iradieri repetate pentru afectiuni reumatologice ale coloanei vertebrale, dupa iradieri epilatorii la nivelul fetei pentru sicozis stafilococic, hipertricoza sau acnee. Clinic, radiodermita cronica se caracterizeaza prin tegument uscat, sclero-atrofic, pigmentat, cu numeroase telangiectazii si formatiuni keratozice, alopecie si disparitia glandelor sebacee.Epiteliomul care se grefeaza pe radiodermita cronica poate fi vegetant burjonat sau epitelioame pagetoide, frecvent multiple.Vezi figurile 7 si 8.Fig. 7Radiodermita dupa tratamentul unei tumori epidermoidede laringe tratata cu 7 ani anterior:Fig. 8Leziune aparuta pe o radiodermita - s-a practicat radioterapiepentru un hemangiom cu 44 de ani anterior (zona scapulara dreapta)Keratozele gudroniceapar la muncitorii din industria uleiurilor de gresaj naftinice si antracinice. Clinic se manifesta prin comedoane, pustule foliculare, hiperkeratoza foliculara si macule hiperpigmentate pe dosul minilor si antebrate. Initial sunt papule cenusii apoi devin placi keratozice sau noduli verucosi. Daca se evita contactul cu aceste substante leziunile pot disparea.Keratozele arsenicaleapar pe palme si plante (zone ce vin in contact cu arsenicul) iar clinic sunt papule keratozice, de culoare galbuie, de dimensiuni mari (2-10 cm) cu tendinta la confluare formnd placi verucoase.Vezi figurile 9 si 10.Fig. 9.Keratoza arsenicala la nivelul plantelorFig. 10. Keratoza arsenicala la nivelul palmelorSindromul nevoid bazocelulareste o afectiune rara, ereditara, transmisa autozomal recesiv, constnd in tumori benigne multiple cu un aspect asemanator carcinoamelor bazocelulare (forma nodulara). Acest sindrom apare ncepnd cu perioada adolescentei si a adultului tanar si este foarte rar in copilarie. Evolutia este in 2 etape: preinvaziva (neinvaziva) si invaziva. In prima etapa apar tumori mici (2-10mm) etichetate ca neoplazie "in situ", bilateral pe fata, trunchi, membre iar forma invaziva apare la un interval de 10 ani de cea preinvaziva si consta in tumorete care ncep sa ulcereze si sa prolifereze tridimensional.Sindromul Gorlin-Golzcuprinde aceste afectiuni cutanate precum si formatiuni chistice osoase maxilare, anomalii ale coastelor si vertebrelor, protruzie mandibulara, calcificari intracraniene, anomalii oculare (cataracta) si cutanate (pitting palmo-plantar).Fibroepiteliomul premalign Pinkuseste o neoplazie benigna fara determinare genetica. Sunt tumori unice sau multiple cu un aspect clinic putin caracteristic - poate mima uno veruca seboreica, un nev moluscum, cu diametre intre 3-12 mm, sesile, roz-galbui sau usor pigmentate, de consistenta semidura. Zona de electie este regiunea mediana dorso-sacrata, uneori aparnd la persoane care au in antecedente ionizari sau iradieri ale regiunii dorsolombare pentru afectiuni ale coloanei vertebrale. Din punct de vedere histologic se caracterizeaza prin cordoane celulare subtiri si egale, anastomozate intre ele si separate printr-o stroma conjunctiva fibroasa. Din loc in loc, reteua epiteliala prezinta muguri bazocelulari limitati de straturile celulare periferice dispuse "in palisada". Evolutiv seamana cu nevul bazocelular cu doua faze: preinvaziva si invaziva.Fig. 11Fibroepiteliomul premalign PinkusEpiteliomul intraepidermic Borst-Jadassohneste o tumora benigna, mica, unica, fara trasaturi clinice caracteristice. Localizarea poate fi oriunde pe epiderm, preferential pe frunte, mai rar pe obraji, nas, membre iar clinic sunt placi ovalare, dure, cu suprafata neregulata, acoperita de o scuama cenusie-albicioasa, groasa. Histopatologic, imaginea este caracteristica: epiderm malpighian mult ngrosat cu cuiburi de celule circumscrise cu celule de tip bazal. Evolutia este lenta si are loc in doua etape, preinvaziva si invaziva. Unii autori considera aceasta tumora ca nefiind autonoma ci simple agregate intraepidermice de celule bazaloide, asimilabile unui epiteliom in situ, de tipul verucii seboreice, sau, mai rar, insule intraepidermale cu alte tipuri de celule bazaloide, formatiunea tumorala capatand semnificatia de "fenomen" ( fenomenul Jadassohn).Dermatoze caracterizate prin leziuni ulcero-cicatriciale cu evolutie ndelungatacare pot constitui punctul de plecare al unui carcinom bazocelular, ele fiind supuse datorita recidivelor unor remanieri repetate care pot declansa procesul de carcinogeneza. Aici se ncadreaza lupusul tuberculos si cel eritematos. Acelasi comportament l pot avea si cicatricele postcombustionale si ulcerele cronice de gamba. Stimulii mecanici cronici cum ar fi extragerea repetata a firelor de par din acelasi loc pot induce dezvoltarea unui carcinom bazocelular (tricotilobazaliom).Epidermodisplazia veruciforma Lewndowsky-Lutzeste o genodermatoza transmisa autozomal recesiv, cu debut in copilarie, sau adolescenta si consta dintr-o eruptie difuza de veruci plane cu diametru de 4-6 mm, dispuse simetric pe membre, fata, putnd invada tot tegumentul. Apare pe fondul unei imunosupresii congenitale. Potentialul oncogen este mare, putand genera carcinoame bazo si spinocelulare inaintea varstei de 40 de ani..4.2. PatogenieDesi cauzele aparitiei carcinoamelor nu sunt cunoscute in totalitate, se stie ca celula bazala nediferentiata este celula de origine. La fel cum aceasta celula bazala se poate diferentia in structuri mature cum ar fi parul, glandele sebacee si sudoripare, tot asa se poate diferentia neoplazic, sub influenta unor stimuli adecvati.Radiatiile ultraviolete sunt absorbite de ADN-ul nuclear rezultnd punti anormale intre bazele pirimidinice adiacente iar repararea ADN-ului este realizata de catre o endonucleaza. Aceasta endonucleaza este deficitara sau absenta la cei cu Xeroderma pigmentosum si explica deteriorarea timpurie a tegumentului si dezvoltarea destul de rapida a epitelioamelor bazocelulare. Se poate postula ca aceasta enzima poate fi inactivata local sau epuizata lanivelul tegumentului datorita leziunilor produse de radiatiile solare, ceea ce poate permite unor clone de celule anormale sa scape de sub control. Enzimele din clasa Glutation S Transferaza (GST)fac parte din mecanismul de aparare a celulelormpotriva agentilor chimici nocivi.In tegumentul uman enzima este activa mai ales in glandele sebacee si in stratul superficial al foliculului pilos. Exista mai multe clase de izoenzime iar cele din clasa sunt implicate in patogenia melanomului malign, pe cnd in carcinomul bazocelular gena este exprimata foarte putin. Au fost demonstrate cteva forme de polimorfism ale familiei de enzime GST si au fost asociate cu un proces defectuos de detoxifiere, influentnd astfel riscul pentru anumite tipuri de neoplazii non-melanomatoase. Un genotip lipsit complet de GST T1 este asociat cu o sensibilitate crescuta la radiatiile UV iar absenta completa a GST M1 predispune la neoplazia bazocelulara, probabil datorita rolului pe care acest tip de enzima l are in protectia contra stressului oxidativ provocat de radiatiile UV. Polimorfismul enzimei GST M3 a fost asociat cu crestrea riscului de aparitie a bazaliomului.Un alt factor genetic care a fost descoperit cu rol in inducerea procesului de aparitie a carcinomului bazocelular este CYP2D6 (gena care codifica citocromul P450). Rolul acestei gene este de asemenea in detoxificarea si inactivarea agentilor fotosintetizanti. Mai mult, cteva variatii aleliceale lui CYP2D6 sunt asociate cu multiple variatii fenotipice ale carcinomului bazocelular, iar acesti pacienti au un risc mai mare de a dezvolta o neoplazie de acest gen.Transformarea si dezvoltarea tumorala este rezultatul unei alterari a echilibrului dintre proliferarea celulara si moartea celulara. Trei mari categorii de gene afecteaza proliferarea celulara si supravietuirea acestora: gene promotoare ale cresterii (growth promoting oncogens), genele supresoare tumorale (tumor supressor genes) si genele mutationale (mutator genes). Protooncogenele sunt esentiale in reglarea cresterii si multiplicarii, diferentierii si apoptozei celulelor normale. Cnd acestea sufera mutatii sau sunt supra-exprimate pot sa amplifice anumite caracteristici ale celulelor. Celulele supresoare tumorale pot sa fie implicate in caile de crestere si diferentiere a celulelor. Se pare ca mai degraba inactivarea celulelor supresoare joaca un rol mai important dect activarea protooncogenelor. Genele muationale care au rol in repararea ADN-ului afectat, mentin genomul intact, iar cnd functia lor este alterata apare o crestere cantitativa a mutatiilor.Patogenia epiteliomului bazocelular este cel mai bine explicata in termenii unei singure defectiuni celulare care caracterizeaza aceasta neoplazie. Acest defect consta inincapacitatea celulei tumorale bazocelulare de a se keratiniza. In cinetica normala a epidermului, un singur strat de celule bazocelulare constituie populatia celulara germinativa. Ca urmare a diviziunii mitotice, celulele sunt amplasate in exteriorul stratului bazal, iar odata ajunse in noua locatie, in interiorul stratului malpighian, ele isi pierd capacitatea de diviziune mitotica, fiind supuse unui proces de maturizare combinat cu continuarea amplasarilor spre exterior, datorita noilor celule generate de stratul bazal. In timpul intervalului de tranzit din zona bazala a epidermului spre suprafata stratului cornos unde se exfoliaza, celulele epidermice trec prin faze de maturizare caracterizate prin procesul de keratinizare. Prin contrast, celulele tumorilor bazocelulare isi pastreaza capacitatea de diviziune mitotica indiferent de amplasarea lor in interiorul tumorii si nu sufera procese de maturizare, keratinizare sau cornificare.Din punct de vedere biochimic, celulele tumorale sunt lipsite de o fractiune majora de proteine insolubile caracteristice epidermului normal, iar influentele care induc sau sporesc keratinizarea celulelor epidermice normale nu au un asemenea efect pe celulele tumorale. In rest, acestea prezinta toate celelalte aspecte de normalitate, chiar si dependenta fata de stroma, esentiala pentru viabilitatea ei, deoarece s-a demonstrat experimental ca tumorile transplantate fara tesut dermic nu supravietuiesc. Aceasta proprietate se coreleaza si explica caracterul de a nu metastaza al carcinomului bazocelular. Pierderea capacitatii de keratinizare pare sa nu fie o ndepartare prea mare fata de normal, deoarece transplantarea experimentala a epitelioamelor bazocelulare si culturile cu celulele tumorale in vivo au aratat ca aceasta proprietate poate fi restabilita in conditii adecvate.Rolul virusurilor in etiopatogenia carcinoamelor bazocelulare a fost demonstrat, incriminat fiind papiloma virusul (HPV). Diferite subtipuri oncogenice ale virusului au fost descoperite la 60% din pacientii imunodeprimati si cu carcinom bazocelular fata de 36% pacienti cu bazaliom dar fara imunosupresie, sugernd ca aceste virusuri sunt implicate in dezvoltarea carcinoamelor bazocelulare. La pacientii primitori de transplant renal afectati de aceasta neoplazie a fost detectat ADN de HPV, acesta fiind un argument in plus ca imunosupresia asociata cu infectia HPV sunt factori favorizanti in aparitia carcinomului bazocelular. Mecanismul inducerii carcinogenezei ar consta in "strecurarea mascata" in celula a acidului nucleic viral oncogen si integrarea acestuia pentru o activitate prelungita in genomul celular unde transmite si impune ADN-ului din nucleu mesajul sau strain, oncogen, urmat de transformarea maligna a celulei. Cercetari recente pe culturi de celule au descoperit ca anumite infravirusuri oncogene, desi pezente in celula in stare latenta, nu sunt capabile sa determine malignizare dect daca sunt activate de un alt virus helper care infecteaza aceleasi celule.Capitolul 5.Aspecte clinice ale carcinoamelor bazocelulare5.1. Manifestari clinice de debutDebutul carcinoamelor bazocelulare este cel mai adesea insidios, mult timp fiind neobservat. De obicei, carcinomul bazocelular este primitiv, aparut pe o piele aparent sanatoasa,insa poate aparea si pe o leziune cutanata preexistenta (cel mai adesea o keratoza senila - cand modificarile acestora se observa cel mai greu: infiltrare, crestere bidimensionala, fisurare, ulcerare). In ambele cazuri carcinomul are o evolutie lenta in ani de zile si de regula nu da metastaze, spre deosebire de carcinoamele spinocelulare care au o evolutie mai rapida si mai agresiva.Formele clinice de debut difera in functie de conditia in care apare carcinomul, leziunile nefiind caracteristice si acestea sunt:A. nodul alb cenusiu, translucid, de consistenta elastica sau semidura, solitar de la nceput, pentru ca apoi sa mai apara si alti noduli formnd o grupare de mai multe "perle epiteliomatoase". Evolueaza spre alte forme endofitice sau exofitice.B. un nodul semidur de 2-3 mm, rosiatic, acoperit de epiderm subtire, cu telangiectazii sau usor pigmentat, simulnd un mic nev tuberos incipient. Evolueaza spre alte forme exofitice (nodulos, globular) sau uneori cu tendinta la ulcerare.C. mica placa eritematoasa sau eritemato-scuamoasa, rotund-ovalara, bine circumscrisa, de 5-7 mm, discret infiltrata, acoperita de scuame fine sau cornoase aderente, ce sngereaza la detasare, cu evolutie stationara timp ndelungat. Uneori sub scuame pot sa apara leziuni. Diagnosticul diferential se face cu o placa de lupus eritematos fix, cu keratoza solara si cu psoriazis.D. placa galbui-palida, imprecis delimitata, bine evidentiata la tensionarea tegumentului intre degete. Asociaza semne subiective cum ar fi furnicaturile sau intepaturile.E. mica eroziune superficiala de 2-5 mm, fara margini proeminente si fara infiltratie palpabila, acoperita sau nu de o crusta hemoragica, care daca este detasata se va reface. Aceasta leziune este caracteristica localizarii nazale, avnd aspectul unei "zgrieturi de unghie". Luata drept leziune traumatica, diagnosticul este de cele mai multe ori tardiv cu evolutia in profunzime si formarea unui carcinom terebrant.In cazul keratozelor senile transformarea este sugerata de ngrosarea, fisurarea, ulcerarea si burjonarea keratozei cu evolutie spre epiteliom bazocelular vegetant, mai rar ulceros. Pentru celelalte leziuni premaligne debutul transformarii este sugerat de cresterea in volum, ulcerarea si uneori aparitia unui discret halou inflamator cu evolutie spre bazaliom vegetant.5.2. Forme cliniceCarcinoamele bazocelulare se clasifica astfel:1. Forme endofitice (ulceroase)- epitelioame ce evolueaza de la nceput printr-o mica ulceratie ("zgaraietura de unghie") sau sunt epitelioame ulcerate secundar care provin din alte forme de carcinom bazocelular (frecvent cel nodular), unele ulcerate precoce (forma perlata) sau cu ulcerare tardiva (forma sclerodermiforma).Bazaliomul perlat ulcerat- debuteaza cu o "perla" alb-roz sau cenusie, sau mai multe perle grupate care prin extensie periferica delimiteaza central o zona deprimata care ulcereaza. Evolutia este lenta, cu extensie printr-un chenar perlat sau continuu translucid si cu adncirea ulceratiei, care ulterior va prezenta zone cicatriciale. Localizarile de electie sunt: fata, marginea libera a pleoapei inferioare si regiunea dorso-lombara sacrata.Bazliomul plan cicatricial(perlat Besnier) - debuteaza cu un epiteliom perlat, cu o evolutie foarte lenta spre ulcerare centrala, putnd atinge dimensiuni de 10-20 cm. In formele avansate,placardul epiteliomatos capata contur neregulat, policiclic, iar centrul se cicatrizeaza aparnd un epiderm subtire, atrofic si lipsit de pilozitate. Marginile sunt marcate prin ulceratii alungite, discontinue, dispuse liniar in periferia placardului cicatricial. Localizarea de electie este zona temporo-frontala, preauriculara, scalp, in aceasta ultima regiune determinnd alopecie cicatriciala definitiva. Aceasta forma de carcinom bazocelular este recidivanta si rezistenta la tratament, practic imposibil de vindecat definitiv, evolund spre stadiul de epiteliom terebrant (al ochiului sau al urechii, cel mai frecvent);Bazaliomul ulcerat(ulcus rodens) - debuteaza printr-o mica ulceratie care se extinde lent, devenind o ulceratie profunda cu marginile rotunjite, fara a avea ntotdeauna un chenar perlat vizibil. Deoarece evolutia este endofitica si diagnosticul este, de cele mai multe ori, pus tardiv ajunge la forme terebrante. Localizarea de electie este nasul la care se adauga regiunile imediat vecine, in special unghiul intern ala ochiului, santul nazogenian, buza superioara, scalpul, urechile (inclusiv conductul auditiv).Bazaliomul terebrant(ulcus terebrans) - este o forma evolutiva avansata (nu o forma primara de bazaliom) sau o complicatie a unora din tipurile de bazalioame ulcerate, care survin la persoane predispuse, cu anumite localizari si un caracter extrem de recidivant. Localizarile de electie sunt cele din vecinatatea orificiilor si a cavitarilor naturale: nazal, nazogenian, periorbitar (in special unghiul intern al ochiului), preauricular si perioral. Evolutia este spre mutilare, importanta datorita att localizarii periorificiale cat si a rezistentei acestor forme la tratament (abordarea terapeutica este deficitara); iar prin diversele complicatii pe care le produce, poate duce la exitus.2.Forme exofitice (vegetante)- aceste forme nu au tendinta de a evolua spre profunzime deci numarul recidivelor este redus si au un prognostic mai bun.Carcinom bazocelular globulos- este o tumora rotunda, globuloasa, dura sau renitenta (forma pseudochistica), cu diametrul intre 0,5-2 cm, suprafata neteda, translucida, cu telangiectazii sau usor pigmentata. Localizarea preferentiala este la nivelul nasului, obrajilor, pleoapelor. Consistenta elastica a unui bazaliom traduce un continut lichid si anume forma pseudochistica care apare prin lichefierea vscoasa a "pulpei" epiteliomatoase. Daca ntepam tumora, la compresie se elimina un lichid galbui si grunji tumorali. Formele globuloasa si pseudochistica se pot ulcera de la nceput partial, si apoi in toata suprafata capatand un aspect burjonat;Carcinomul bazocelular nodular- este forma clasica de bazaliom care apare initial ca o papula mica si care treptat se transforma intr-un nodul proeminent, de consistenta semidura, roz-rosiatic, cu tendinta la ulcerare centrala. In evolutia lenta se evidentiaza marginile sub forma unui chenar periferic, cu contur neregulat, perlat sau translucid, si mai frecvent consistent cu dimensiuni de pana la1 cm, parnd a fi alcatuit din noduli adiacenti. Localizarea predilecta este la nivelul pleoapelor si nasului, putnd duce la distructii locale importante.Carcinom bazocelular multinodular(polilobat) - este o forma rara cu evolutie rapida a nodulului initial care capata relief si contur neregulat; devine mai proeminent cu proiectii mamelonate multiple. Are tendinta de ulcerare rapida, prezentndu-se ca o formatiune tumorala, rosie, vegetanta, ulcerata, cu inaltime 1-2 cmsi diametru de cativa cm, putin strangulata la baza, cu suprafata si contururi neregulate. Localizarea de electie este fata dar poate aparea si la nivelul trunchiului si scalpului.Carcinom bazocelular vegetant-burjonat- are initial un aspect nodular sau polilobat dar creste repede in dimensiuni (peste5 cm) si ulcereaza. Poate evolua pe o keratoza actinica sau ca o forma avansata a epiteliomului perlat ulcerat sau polilobat. Se prezinta ca o masa tumorala rosie-carnoasa si ulcerata, de marimi variabile, proeminenta, cu suprafata bombata, acoperita de cruste, pastrnd la periferie un chenar translucid. Localizarea de electie este fata, scalpul si tegumentul trunchiului.3.Forme superficiale - infiltrative:Epiteliomul pagetoid- mai frecvent ntlnit, se prezinta sub forma unor placi eritematoase sau eritemato-scuamoase, unice sau multiple, atrofice,deprimate, cu chenar fin perlat, cu dimensiuni care initial sunt de cativa mm si care evolueaza lent spre ulcerare si extensie ajungnd si pana la peste10 cmdiametru. Are ca localizari predilecte trunchiul si regiunea lombosacrata, rar ntlnit pe membre si pe gat, si ocolind regiunea fetei cel mai frecvent. Adesea leziunile sunt multiple si apar pe zonele expuse radiatiei actinice, radiatiei X, iar la cei cu arsenicism cronic se poate asocia cu boala Bowen.Epiteliomul sclerodermiform(morfeiform) - este o forma clinica particulara, mai rar ntlnita, cu aspect clinic si histologic caracteristic. Se prezinta ca o placa unica, infiltrativa, de obicei deprimata, de culoare alb-galbuie, cu un diametru de 1-3 cm, de consistenta ferma, imprecis delimitata. Evolutia este lenta putnd ulcera dupa ani de zile,se localizeaza exclusiv pe fata, deasupra zonei intersprancenoase.- neinfiltrative:Epiteliomul eritematos(eritematoid) - este mai rar ntlnit si mai putin caracteristic; se prezinta sub forma unei mici placi eritematoase sau eritemato-scuamoase, relativ bine delimitata, de 2-3 cm, semannd cu lupusul eritematos cronic, psoriazisul sau cu o keratoza solara. Localizarea este de regula pe fata, frunte, regiunea temporala.Epiteliomul pigmentat- nu este o entitate clinica deosebita ci pigmentarea reprezinta un semn care se asociaza diferitelor forme de epiteliom bazocelular; astfel, teoretic, oricare din formele mai sus mentionate poate fi in unele cazuri si pigmentat. Cel mai frecvent se pigmenteaza formele: nodulara perlat-ulcerata si polilobata; in cele plan-cicatriciale si pagetoide se pigmenteaza doar chenarul.4.Alte forme de carcinom bazocelularEpiteliomatoza bazocelulara multipla- se intalneste in mod obisnuit la bolnavii cu: Xeroderma pigmentosum, keratoze solare multiple si epidermodisplazie veruciforma; exista si forme de epiteliomatoza bazocelulara multipla primara in care leziunile apar diseminate pe fata si pe trunchi.Sindromul carcinomatos nevoid bazocelular(sindromul Gorlin-Golz) - este o afectiune ereditara a tegumentlui transmisa autozomal dominant. Pacientii ncep sa dezvolte carcinoame bazocelulare nainte de vrsta de 20 ani, proces care continua tot restul vietii. Acest sindrom prezinta 2 faze: nevoida si oncogenica. In faza nevoida, in timpul copilariei si pubertatii apar numeroase tumori pigmentate sau chistice la nivelul trunchiului, pe fata, gat, in regiunea preauriculara,perianala, precum si la nivelul extremitatilor. Tumorile sunt acoperite de ulceratii si cruste. In jurul varstei de 20 ani se face tranzitia lenta spre faza oncogenica, carcinoamele bazocelulare devenind tipice din punct de vedere clinic si histologic. In plus, acesti pacienti mai prezinta diskeratoza palmo-plantara, agenezie partiala a corpului calos, chiste osoase maxilare, hipertelorism, anomalii costale. De asemenea mai sunt predispusi si la alte neoplazii, in special fibroame uterine si meduloblastoame.Epiteliomul intraepidermic Borst-Jadassohn- reprezinta o leziune cutanata rara, superficiala, considerat de unii autori ca fiind o entitate autonoma, respectiv o tumora benigna, de regula unica, fara trasaturi clinice caracteristice, simuland diverse tumori benigne sau un epiteliom bazocelular incipient. Se localizeaza preferential pe frunte, mai rar pe nas, obraji sau membre. Evolutia, relativ lenta, se face in 2 faze: prima, de tumora preinvaziva, de ani de zile, dupa care urmeaza faza de proliferare cu ulcerare, burjonare si transformare intr-un epiteliom bazocelular franc invaziv. Alti autori contesta aceasta tumora ca fiind o entitate autonoma, considerand-o ca simplu agregat intraepidermal de celule bazaloide, asimilabile unui epiteliom in situ sau mai rar insule intraepidermale cu alte tipuri de celule bazaloide, formatiunea tumorala capatand semnificatia de "simplu efect" sau "fenomen".Fibroepiteliomul premalign Pinkus- este o tumora bine individualizata histopatologic; este constituit dintr-o proliferare epiteliala si conjunctiva concomitenta si echilibrata. In reprezentare tridimensionala, neoplazia este ca un burete epiteliala ale carui compartimente sunt umplute cu stroma. Din loc in loc, reteaua epiteliala prezinta muguri bazocelulari limitati de straturile celulare periferice dispuse"in palisada", fibroepiteliomul putnd degenera intr-un carcinom bazocelular invaziv si ulcerativ. De regula, tumora este superficiala si bine delimitata in profunzime. Fibrepiteliomul este o combinatie intre fibroadenomul intracanalicular al snului, keratoza seboreica de tip reticular si epiteliomul bazocelular superficial (Pinkus 1953).Nevul bazocelular linear- este rar ntlnit mimnd eruptia zosteriana. Prezenta inca de la nastere, aceasta leziune este alcatuita din noduli epiteliomatosi printre care pot exista zone atrofice si comedoane. Dimensiunile leziunii nu se modifica pe masura naintarii in vrsta a pacientului.Sindromul Bazex- epitelioamele bazocelulare din sindromul Bazex au diferite aspecte histologice, unele dintre ele fiind greu de diferentiat de tuboepiteliom. Ariile de atrofie dermica foliculara contin un ostium folicular dilatat care comunica cu o unitate pilosebacee rudimentara, nematurata.Carcinoidul multiplu Arning-Fucus(carcinomul bazocelular multiplu superficial White) este o eruptie monomorfa de carcinom bazocelular superficial in numar de 10-15, de tip pagetoid cel mai frecvent. Localizarea electiva este reprezentata de regiunile acoperite: abdomen, spate, regiunea lombara.Carcinoamele multiple diseminate polimorfe- reprezinta o eruptie masiva de carcinoame, adesea peste 100, polimorfe din punct de vedere clinic: pagetoide, nodulare, eritematoide, perlate. Cel mai frecvent sunt localizate pe trunchi, fese, radacinile membrelor si la nivelul fetei.Autorii anglo-saxoni (Fitzpatrick, Rook) descriu 5 tipuri mai frecvente de epiteliom bazocelular:a) Carcinomul bazocelular nodular- este cel mai frecvent;- apare cel mai adesea pe zonele cel mai expuse la soare de pe cap si gat;- papula translucida sau nodul- depinde de durata evolutiei;- frecvent apar telangiectazii;- leziunile mai mari cu necroza centrala poarta denumirea de ulcus rodens;- sngerare, crustificare, eroziuni, ulceratii;- vezi figurile 12, 13 si 14.Fig.12Fig. 13CBC nodular localizat la baza piramidei nazaleCBC nodular localizat la nivelul gatuluiFig. 14Ulcus rodensb) Carcinomul bazocelular pigmentat- are aceleasi caracteristici ca si cel nodular la care se adauga o pigmentatie mai intensadatorita depozitelor de melanina;- pigmentarea ia aspectul unor puncte mai ntunecate raspndite pe suprafata tumorii;- este mai frecvent la indivizii cu piele nchisa la culoare;- vezi figura 15 .Fig.15CBC pigmentatc) Carcinomul bazocelular superficial- apare mai frecvent pe torace;- placi si papule scuamoase; roz sau rosu-brun; frecvent cu o zona centrala clara;-nu are caracter infiltrativ, este extensiv in suprafata;- prezenta a numeroase bazalioame superficiale poate sugera expunerea la arsenic;- vezi figurile 16, 17, 18.Fig. 16Fig.17CBC superficialCBC superficialFig. 18CBC superficiald) Carcinomul bazocelular morfeiform- este o forma agresiva de bazaliom;- placi si papule scleroase;- leziunile au o nuanta alb-ivory si seamana cu cicatricele;- marginile nu sunt bine delimitate, frecvent leziunea se extinde dincolo de apreciereaclinica;- ulceratia, hemoragia, crustificarea sunt rare;- vezi figurile 19 si 20.Fig. 19Fig. 20CBC morfeiformCBC morfeiform la nivelul aripii nazalee) Fibroepiteliomul Pinkus- papula roz;- localizat la nivelul regiunii lombare;- vezi figura 21.Fig. 21Fig fFCapitolul 6.Histopatologia carcinoamelor bazocelulare6.1. Originea histologica a carcinomului bazocelularDe-a lungul timpului originea carcinomului bazocelular a fost mult disputata, ipotezele acceptate fiind:-celulele bazale ale epidermului;-foliculul pilosebaceu;-ostiumul folicular al glandei sebacee sau la nivelul peretelui folicular;-focare embrionare epidermice latente;-matricea firului de par;-celule pluripotente ce apar permanent in cursul vietii in epiderm si structurile anexiale.Celula primordiala- cele mai multe studii propun o celula cu capacitate pluripotenta, o celula primitiva epiteliala in cazul nevilor bazali si o celula de tip adult in cazul celor mai multe bazalioame. Teoriile curente postuleaza o celula stem cu mare potential proliferativ. Ea se multiplica prin diviziuni celulare naintea terminarii diferentierii. Din pacate nu exista inca martorii necesari pentru a separa aceste faze timpurii ale multiplicarii epidermice.Diferentierea celulelor epiteliale poate fi studiata folosind drept marker moleculele de keratina. In diferite etape ale diferentierii epidermului, cel putin 4 tipuri distincte de keratina se gasesc in celulele epidermice. Molecule mici de keratina sunt asociate cu celulele bazale iar cele mari cu celulele keratinizate. Legarea anticorpilor fluorescenti specifici fiecarei molecule de keratina pot fi in concordanta cu gradul prezentei acesteia in epiderm. Keratina cu masa moleculara mare reprezinta 40% din proteinele totale ale stratului cornos normal in timp ce in carcinomul bazocelular ea e scazuta sau absenta (se poate gasi cel mult pe suprafata sa keratinizata). Keratina se poate folosi si ca marker pentru a distinge tumorile mezenchimale de cele epiteliale (la cele mezenchimale lipseste keratina).6.2. Citoarhitectonica tumoriiTipuri celulare- epiteliomul bazocelular este o neoplazie cu arhitectura variata dar unitara din punct de vedere histologic. Favre si alti autori au aratat ca exista doua tipuri principale de tumori: solid sau masiv si reticular sau adenoid, ce se caracterizeaza printr-o mare densitate celulara, bazofilie si monomorfismul elementelor constituente. Ele invadeaza dermul nconjurator fie prin mase tumorale voluminoase, compacte, cu periferia deformata de noduli neregulati, fie prin coloane celulare subtiri, care se pot ramifica si anastomoza. Exista si tipuri mixte, unde alaturi de mase solide se pot observa si structuri reticulare.Celulele neoplazice amintesc de stratul bazal al epidermului si de anexele pielii. In mod clasic celulele tumorale de la periferia proliferarilor neoplazice sunt deosebite de cele situate central:-celulele tumorale periferice sunt in general nalte, cilindrice, orientate perpendicular pe stroma adiacenta, avnd o structura caracteristica "in palisada" care aminteste de stratul bazal al epidermului; nucleul este mare, ovoid si alungit, intens bazofil, cu nucleoli, iar citoplasma este saraca si palida;-in centrul proliferarilor neoplazice, celulele au limite imprecis delimitate si se depun dezordonat, aparnd uneori ca o masa sincitiala cu nuclei diseminati la ntmplare in interiorul ei.Celulele periferice au mitoze mai frecvente dect cele centrale. In centrul sau pe bordura tumorii poate fi uneori gasit si un al treilea tip de celule, nguste, alungite, semannd cu un fibrocit si avnd citoplasma redusa, un nucleu de culoare nchisa, in forma de bara.In majoritatea epitelioamelor, atipiile si monstruozitatile nucleare si celulare sunt rare iar cresterea tumorala are loc lent. Melanocitele apar in 75% din cazuri de carcinom bazocelular iar 25 % din ele contin melanina.La microscopie electronica, in celulele periferice se evidentiaza tonofilamente densificate in jurul nucleului, desmozomi, hemidesmozomi, aflati pe suprafata celulara ce vine in contact direct cu stroma, picaturi lipidice si granule de melanina.Stroma- masele neoplazice determina o remaniere profunda a dermului preexistent si aparitia unui tesut conjunctiv nou, diferit organizat.Stroma din jurul epiteliomului bazocelular este constituita din:- manuchiuri preexistente de tesut de legatura;- catene fibroase nou formate;- infiltrat limfocitar, histiocitar si plasmocitar.Granulocitele apar doar in zonele superficiale ale tumorilor ulcerate. Infiltratul inflamator este mai dens la periferia proliferarii neoplazice, iar gradul in care acesta este prezent a fost recent corelat cu natura agresiva a tumorii.Reactia stromalase traduce prin ngrosarea, omogenizarea si liza fibrelor de colagen, precum si alterarea in grade variabile a fibrelor de elastina si reticulina. Rezulta degenerescenta, fragmentarea, resorbtia fibrelor de colagen si elastina, favoriznd invazia tumorala. Procesul este initiat de o citokina eliberata de celulele tumorale care va stimula productia de colagenaza de catre fibroblastele normale. La acest nivel unde are loc colagenoliza, apare o trama fibrilara bogata in fibroblaste si mastocite.Simultan cu procesul de colagenoliza se produce si acumularea de mucopolizaharide acide in jurul proliferarii neoplazice, alcatuind mansoane peritumorale. Intre mansoane si proliferari exista fante nguste si lungi caracteristice si pe baza caror se face diagnosticul a diferential. In 65% din carcinoamele bazocelulare apare amiloid att in stroma cat si in celulele tumorale.In procesul de crestere invaziva a tumorii, portiuni de stroma pot fi izolate si apoi nglobate in masa tumorala, suferind o comprimare si o dezintegrare lenta cu imbibitie mucoida si lichefierea tesutului.Relatia stroma-celule tumorale- o caracteristica importanta a carcinomului bazocelular este dependenta celulelor tumorale de stroma. Celulele tumorale nu se pot dezvolta local sau la distanta dect in prezenta suportului stromal, iar acest fapt explica de ce metastazele sunt exceptionale chiar daca celulele tumorale sunt antrenate in circulatie si deplasate oriunde in organism. Autotransplantul a 7 tumori mpreuna cu stroma adiacenta, pe spatele bolnavului, a dus la persistenta tumorilor in toate cele 7 cazuri, in timp ce un transfer similar a unui numar de 6 tumori fara stroma adiacenta s-a soldat cu persistenta celulelor tumorale dect intr-un singur caz, restul suferind diferite grade de degenerescenta, modificari scuamoase sau formarea de celule gigant. Mai recent, un epiteliom bazocelular uman a fost transferat unui soarece timectomizat si splenectomizat, care primise injectii cu seruri antilimfocitare, constatndu-se o acceptare de 50% a grefei. Anticorpii monoclonali folositi la exploatarea originii componentei mezodermale au aratat ca membrana bazala din jurul nodulilor tumorali este de origine umana si in stroma nconjuratoare s-a demonstrat ca exista un amestec de celule umane si murine, celulele endoteliale murine continundu-se si in din capilarele din interiorul si din jurul insulelor tumorale. Se dezvolta deci o structura complexa murino-umana care poate fi utila in ntelegerea relatiei celule tumorale-stroma la gazda umana.Culturile celulare pastreaza unele din caracteristicile tumorii in vivo, dar se noteaza si unele diferente. Astfel, keratinizarea stratificata cu tonofilamente dense si granule keratohialine este o caracteristica a coloniilor de culturi celulare. Coloniile celulare au forme neregulate, prezinta vacuole iar unele grupuri celulare mici se dispun in periferie. Membranele nucleare sunt neregulate si nucleii au un singur nucleol; numarul de mitoze este scazut in toate straturile celulare.In vivo reactia cu-2-microglobulina este de slaba intensitate, pe cnd in culturi aceasta reactie este intens pozitiva. Reactia pentru fibronectina insa este pozitiva in dermul din jurul insulelor tumorale in vivo, si negativa in culturile celulare. In acestea s-a constatat imposibilitatea recultivarii si lipsa productiei keratinei de 67kDa. Rata de crestere este cel mult egala cu cea constata in culturile celulare normale.In concluzie, studiile efectuate au evidentiat o serie de diferente semnificative intre culturile celulare si neoplaziile cu dezvoltare in vivo.Aspectele histologice ale principalelor forme clinice de carcinom bazocelular:1.forma nodularanodulii sunt formati din celule mari, bazofiliceretractie stromala peritumorala;termenul de micronodular desemneaza tumora cu noduli multipli, microscopici cu dimensiuni de maxim 15 m;Vezi figura 22.Fig. 222. forma pigmentatasimilar celui nodular la care se adauga prezenta melaninei;melanocitele sunt interpuse intre celulele tumorale si contin numeroasegranule de melanina in citoplasma si dendrite;cu toate ca celulele tumorale contin o cantitate mica de melanina, exista numeroase melanocitofage in stroma peritumorala.3. forma superficialagrupuri de celule maligne se extind la nivelul dermului din stratul bazal alepidermului;celulele din periferie sunt in palisada;atrofia epidermica si invazia dermica sunt minime;localizare mai frecventa pe torace si membre;poate aparea infiltrat inflamator cronic in dermul superior.4. forma morfeiforma sau infiltrativa"suvite" de celule tumorale incastrate intr-o stroma fibroasa densa;se extinde profund in derm;de obicei, invazia tumorala este mai mare decat forma clinica;pot aparea pe cicatrici si sunt greu de diagnosticat.5. fibroepiteliomcaracteristicile histologice sunt comune bazaliomului superficial si keratozei seboreice reticulate.Capitolul 7.Diagnosticul pozitiv al carcinomului bazocelularDiagnosticul pozitiv prezinta doua etape:1.Diagnosticul de prezumtie2.Diagnosticul de certitudine1.Diagnosticul de prezumtiese bazeaza pe:a.Anamneza: privind posibila etiologieb.Localizarea: - pe zonele descoperite expuse radiatilor solare si bogate infoliculi pilosi;- 60% dintre bazalioame sunt localizate la nivelul obrajilor si nasului; alte localizari frecvente fiind unghiul intern al ochiului, pleoapele, regiunea retroauricularac.Aspectul macroscopic al tumorii, caracteristice fiind:- prezenta chenarului perlat sau continuu, translucid, in unele cazurifiliform, frecvent pigmentat;- vitropresiunea la simpla ntindere intre doua degete evidentiazatransluciditatea perlelor si a chenarului care devin albe prin ischemiesubiacenta;- friabilitatea mare a maselor carnoase din formele vegetante burjonateulcerate, contrastnd cu duritate tesutului tumoral din epitelioamelespinocelulare si din sarcoame.2.Diagnosticul de certitudinese bazeaza pe:a.Citodiagnosticul extemporaneu (amprenta tumorala);b.Examenul histopatologica. Citodiagnosticul releva o imagine de "mozaic" a celulelor tumorale datorita marilor aderente ce exista intre ele comparativ cu celulele carcinomului spinocelular sau cu cele ale melanomului malign. Aceste celule se caracterizeaza prin monomorfism, nuclei intens bazofili, omogen colorati, fara nucleoli vizibili, citoplasma palida, redusa cantitativ, patognomonic pentru epiteliomul bazocelular este dispozitia celulelor "in palisada".Citologia ofera avantaje reale in anumite situatii:- in cazul necesitatii punerii unui diagnostic rapid de cancer de piele, citodiagnosticul va salva timp si un efort serios, att pentru dermatolog cat si pentru pacient;- pentru urmarirea pacientilor cu diagnosticul de cancer de piele confirmat prinbiopsie;- pentru studierea efectului diferitelor medicamente chimioterapice in tratamentul unor leziuni maligne multiple ale pielii de acelasi tip histologic. Cel mai bun exemplu l constituie cazul carcinomului nevoit bazocelular in care este nevoie de o analiza mai amanuntita privind eficacitatea agentilor chimioterapici.b. Examenul histopatologic este cel care permite precizarea diagnosticului.Biopsia cutanataTehnicile biopsice, in scop diagnostic general al leziunilor neoplazice ale pielii, au cstigat o mare popularitate, in principal datorita accesibilitatii leziunilor si posibilitatii de a stabili un diagnostic ferm.Cele mai importante motive pentru alegerea biopsiei in cazul unei tumori cutanate sunt:- sa se stabileasca diagnosticul;- sa se stabileasca diagnosticul si sa se obtina o excizie completa a tumorii (biopsiaexcizionala);- sa determine ineficacitatea unei proceduri terapeutice folosite in tratamentul unui cancer cutanat diagnostica anterior.Pentru a obtine o eficacitate maxima, dermatologul trebuie sa fie familiarizat cu caracteristicile histologice ale leziunii suspectate de a fi maligna, astfel incat in fiecare caz sa poata adapta procedura biopsica la tipul tumorii care trebuie investigata si nu la tipul pacientului.Punctia biopsicaEste cea mai uzuala, fiind metoda ideala cnd tumora suspecta nu este omogena, cnd caracterul invaziv al leziunii este esential pentru diagnostic sau cnd leziunea este cuibarita adnc in derm.Dezavantajele constau in marimea mica a specimenului biopsic obtinut, in prezenta de artefacte si distorsiuni, cnd tesutul nu este bine mnuit sau fixat imediat si faptului ca are tendinta de a lasa un defect cicatriceal dupa efectuarea ei.Biopsia prin abraziuneSe efectueaza cu ajutorul unui bisturiu. Se foloseste pentru a preleva o proba intr-un plan orizontal aproape paralel cu suprafata pielii.Avantajeleconstau in rezultatele cosmetice foarte bune si in simplitatea tehnicii, deoarece necesita echipament minim.Dezavantajele: se poate folosi doar cnd prelevarea unui esantion superficial este suficienta pentru diagnosticul unui cancer superficial sau in cazul unor tulburari ale pielii in care esantioanele mai profunde din derm sau din stratul celular subcutanat nu sunt esentiale pentru diagnostic.Diagnosticul initial al epiteliomului bazocelular este stabilit frecvent cu ajutorul aceste metode, tinant cont ca prelevarea unei gramezi sau straturi foarte mici de celule neoplazice este deseori suficienta pentru a demonstra cu certitudine prezenta acestei tumori omogene.Biopsia incizionalaPunctia biopsica si tehnicile de abraziune sunt evident inadecvate pentru diagnosticul unor leziuni mari si fixate de planurile subiacente sau pentru cele la care marginile tumorii pot fi esentiale pentru diagnostic. In aceste cazuri, biopsia incizionala s-a dovedit mai avantajoasa. Se vor folosi instrumente foarte ascutite pentru a minimaliza traumatizarea tesuturilor si pentru a permite o sutura foarte buna a buzelor incizii cu o reactie inflamatorie minima.Din motive obiective, nu va fi folosita pentru leziunile pigmentate ale pielii suspectate de a fi melanoame sau in cazul leziunilor angiomatoase in care tehnica biopsica poate fi urmata de o trauma vasculara importanta.Biopsia excizionalaImplica ndepartarea completa a leziunii att in suprafata cat si in adncime. Are att scop diagnostic cat si scop terapeutic. Trebuie sa includa o portiune din tesutul subcutanat, care va permite anatomopatologului sa stabileasca componenta verticala a cresterii tumorale. In ceea ce priveste marginile exciziei, trebuie facut un efort pentru a exciza o portiune eliptica din piele de-a lungul caii de drenaj limfatic, in loc de a o plasa pe liniile naturale ale pielii.Biopsia excizionala este indicata pentru leziuni benigne si maligne cu localizari in care pot fi rapid ndepartate si pentru leziuni suspectate de a fi melanom malign.Biopsia extemporanee cu sectionare la receDe la introducerea criostatului, biopsia extemporanee a devenit uzuala in munca zilnica a anatomopatologului. Este azi larg folosita pentru a demonstra posibilitatea biopsiei excizionale.Excizia controlata microscopic a tumorilor cutanate(tehnica MOHS cu tesut proaspat) a devenit larg acceptata pentru tratamentul carcinoamelor bazocelulare si spinocelulare localizate in special la fata, care nu sunt dispuse la excizia chirurgicala completa datorita extinderii lor. Tehnica implica fixarea pielii in aria afectata cu un strat de pasta de clorura de zinc, urmata de ndepartarea acestuia cu ajutorul tehnicii de biopsie extemporanee prin sectiuni la rece.Biopsia prin aspiratieEste rar folosita in studiul leziunilor cutanate. Ocazional biopsia prin aspiratie este folosita pentru stabilirea naturii unei leziuni chistice sau a leziunii pielii in profunzime. Exista pericolul implantarii celulelor tumorale de-a lungul traiectului acului cnd se aspira o tumora maligna.Capitolul 8. Diagnosticul diferential clinicDat fiind polimorfismul epitelioamelor bazocelulare, diagnosticul diferential al acestora se face in functie de forma clinica cu:a.Epiteliomul spinocelular nodular ulcerat in cazul formei nodular globuloase, dar mai ales in cazul celei vegetante polilobulare ulcerate a carcinomului bazocelular; transluciditatea, consistenta molatica, uneori pigmentarea si evolutia mai lenta vor orienta diagnosticul catre CBC.b.Nevul tuberos (verucos moale) in cazul unui nev bazocelular in stadiul sau preinvaziv; caracterul congenital, prezenta pigmentatiei, lipsa porilor foliculari si a parului, transluciditatea si uneori caracterul pseudochistic si cu consistenta molatica si usor fluctuenta plednd pentru CBC.c.Veruca seboreica tumorala, acantotica, cu care confuzia se face in cazul unui CBC nodular ulcerat, burjonat si pigmentat. Pe suprafata verucii se pot distinge pori dilatati umpluti cu dopuri negre de keratina.d.Moluscum contagiosum in forma sa cu leziune unica giganta si ulcerata central care, prin chenarul mai proeminent si roz evoca imaginea unui CBC perlat ulcerat.e.Melanomul malign in cazul unui CBC perlat sau nodular polilobat, care poate prezenta o pigmentatie melanica intensa (carcinoame pigmentate). Diagnosticul diferential se face pe baza evolutiei mai ndelungate si absentei unui nev pigmentar preexistent in cazul CBC.In cazulepiteliomului superficial, pagetoid si eritematos, confuzia se poate face cu:a.Boala Paget, mai ales extramamara, cu evolutie mai scurta dect a epiteliomului pagetoid, neavnd chenar filiform sau perlat, translucid si pigmentat.b.Boala Bowen care este insa mai cheratozica si mai infiltrata lipsindu-i chenarul si pigmentatia in periferie; cnd exista o boala Bowen multifocala, adesea se poate asocia cu un epiteliom pagetoidc.Lupusul eritematos discoid - scuama este mai aderenta si cu prelungiri foliculare caracteristice la care se adauga dopuri cornoase in periferia placardului, marginile fiind mai putin nete ca intr-un epiteliom superficial. In leziunile mai vechi suprafata prezinta o atrofie marcata.d.Keratoza senil solara: culoarea este uneori roz galbuie (la persoanele blonde), iar aspectul mai putin cornos face posibila confuzia cu un epiteliom superficial eritematos.e.Psoriazisul - confuzia se face rar, cnd aceste se manifesta cu leziuni rare sau solitare si prezinta scuame mai putin caracteristice.f.O placa de eczema in stadiul uscat, parakeratozic sau de parakeratoza. In epiteliomul superficial delimitarea este mai neta, evolutia este mai lunga si lipsesc semnele subiective.g.CBC se mai poate confunda cu:- abcese fistulizante ale canalului lacrimal;- chistul perlat seros al marginii libere al pleoapei;- fistulele dentare avnd ca localizare preferata santul nazogenian si regiunea latero-inferioara a barbiei.Capitolul 9. Evolutie si prognostic9.1.Evolutia carcinomului bazocelular9.1.1. Cresterea tumorala lenta9.1.2. Potentialul de recidiva9.1.3. Diseminarea locoregionala si metastazarea9.1.1. Cresterea tumorala lentaEvolutia epiteliomului bazocelular se face in progresie lenta, dar continua; cresterea tumorala lenta este aproape imperceptibila si din cauza aceasta pacientii nu se alerteaza dect in momentul in care tumora atinge cativa centimetri. La aceasta dimensiune, rata dimensiunilor celulare pare sa creasca. In cazuri foarte rare, cresterea tumorala se face rapid.Rata de crestere a tumorii este in mod caracteristic foarte mica desi numarul de celule aflate in mitoza ar putea sugera o rata de crestere mai mare. Deoarece rata de crestere a unei tumori reprezinta diferenta dintre nmultirea celulelor si distrugerea lor spontana, trebuie trasa concluzia ca exista factori care restrng cresterea tumorala. Intr-adevartimpul necesar pentru ca tumora sa-si dubleze volumul, estimat dupa aprecieri clinice, pare sa fie de ordinul a ctorva luni. Studiile efectuate au aratat ca proliferarea celulelor este mare dar este echilibrata de moartea spontana a celulelor.Folosind studiile cu timidina marcata sau cu 5-bromodeoxiuridina, neconcordanta dintre ciclul celular care dureaza 9 zile si timpul necesar tumorii pentru a-si dubla dimensiunile (luni, ani de zile), a primit o explicatie: doar celulele periferice din tumorile nodulare sunt proliferative, astfel incat doar un mic numar de celule se divid activ si tumora progreseaza lent.O alta explicatie pentru contradictia dintre turn-over-ul celular rapid si cresterea tumorala lenta ar putea fi degradarea celulelor tumorale fapt sugerat de trei argumente:1.Amiloidul: la microscopia electronica s-a demonstrat prezenta de amiloid in celulele tumorale distruse, ce reflecta degenerescenta tonofilamentelor celulelor neoplazice. De remarcat este faptul ca amiloidul este prezent in cantitate mai crescuta in tumorile neagresive, ceea ce arata ca in subtipurile histologice agresive moartea celulara este un fenomen mai redus.2.Corpii Councilman:sugereaza ca degradarea structurilor intracelulare dupa moartea celulara este un fenomen proeminent; sunt incluzii citoplasmatice ce contin fragmente celulare degradate si condensate si se pun in evident prin reactia pozitiva cu fosfataza acida.3.Regresiunea tumorala: a fost pusa in evidenta o proliferare celulara scazuta in acele zone din epitelioamele bazocelulare vecine unor procese inflamatorii sau tesutului de granulatie. Acest fapt este sugerat de penetrarea scazuta a timidinei marcate in aceste teritorii. In concluzie, regresiunea tumorala ca raspuns la actiunea imunitatii gazdei ar putea prevenii o crestere tumorala rapida.9.1.2. Potentialul de recidivaDupa tratament, datorita indepartarii insuficiente a celulelor tumorale, bazalioamele pot recidiva, astfel incat orice pacient cu epiteliom bazocelular tratat chirurgical trebuie urmarit atent princontroale periodice efectuate la 2, 6, 12 luni si apoi in fiecare an timp de 5 ani,pentru a depista cat mai precoce eventualele recidive. Mai mult, orice pacient care a avut o recidiva de epiteliom prezinta un risc teoretic crescut de a avea si altele, motiv pentru care el trebuie urmarit atent si dupa vindecare.Roluri importante in capacitatea de recidiva a carcinomului bazocelular sunt judecate dupa localizare, dimensiunile tumorii, subtipul histologic, precum si de tratamentul intial aplicat.Caracterele bazaliomului ce orienteaza spre posibilitatea aparitiei unei recurente sunt:a.localizare pe nas sau urechi;b.dimensiune mai mare de2 cm;c.subtip histologic morfeiform, infiltrativ, metatipic;d.caracteristici histologice:i.proasta delimitare;ii.prezenta partiala sau absenta stratului de celule dispuse "in palisada";iii.o densitate mai mica a colagenului la nivel stromal.e.tratamentul aplicat: rata recurentelor la 5 ani pentru un epiteliom primar variaza intre 1% pentru chirurgia MOHS si 8,6% pentru excizie chirurgicala, chiuretajul cu electronodesicatie, radioterapie sau crioterapie.In legatura cu o frecventa crescuta a recidivelor pentru epitelioamele localizate la nivelul nasului sau al urechilor, exista o serie de teorii. Astfel, Salasche a sugerat ca insulele tumorale se pot "ascunde" de o excizie chirurgicala intr-o serie de lacase reprezentate de foliculii sebacei dispersati intr-o stroma fibroasa, la nivelul nasului. Pange si Ceilley au presupus ca metastazele se dezvolta mai usor in adncime dect in suprafata, producndu-se un efect de "iceberg", datorita unor zone de tesut embrionar la la nivelul nasului.Dupa cum am aratat mai sus, subtipurile histologice morfeiform, infiltrativ si atipic au o rata mai crescuta a recidivelor. Trasaturile ultrastructurale ale acestor subtipuri ce predispun la recidiva sunt:- productia de colagenaza de tip 4;- discontinuitati ale membranei bazale;- numar crescut de microfilamente de actina;- sinteza crescuta de colagen;- prezenta ADN-ului tetraploid;- prezenta crescuta de amiloid;- stimularea sintezei fibroblastice de glicozaminoglicani;- adezivitate crescuta fibroblast-celula tumorala.In plus, si depresia imunitatii este asociata cu tendinta de recidiva a tumorii primare.9.1.3. Diseminarea locoregionala si metastazareaDiseminarea locoregionala nu este o caracteristica a carcinomului bazocelular, ci o posibilitate de evolutie a acestuia si reprezinta noduli subcutanati sateliti tumorii primare. Acesti noduli apar prin migrarea celulelor primare prin spatiile interstitiale ale dermului spre hipoderm (nu prin vasele limfatice). Dezvoltarea nspre hipoderm le confera denumirea de formatiuni nodulare "iceberg". Apar in mod obisnuit in numar de 1-4, au dimensiuni de 1-3 cm, sunt bine delimitati si au o consistenta elastica crescuta. Examenul histopatologic arata lipsa continuitatii cu epidermul.Un alt model de diseminare este acela de nodul solitar avnd punct de plecare carcinomul bazocelular terebrant al nasului. Acest nodul solitar este situat mai profund, are diametrul de 2-4 cm, este mobil si apare la distanta de tumora primara (la 10-20 cmde aceasta). Daca se dezvolta in regiunea submandibulara poate fi confundat cu o adenopatie regionala metastatica dar examenul histopatologic evidentiaza un bazaliom dezvoltat in tesutul celular subcutanat.Mecanismele de diseminare au fost diferit interpretate, astfel:a.diseminarea limfatica pare sa fie cea mai obisnuita cale, dovada fiind adenopatiile regionale, cu sau fara diseminare ulterioara;b.diseminarea hematogena a fost incriminata in cazurile in care localizarile metastatice hepatice, osoase, renale, etc. nu erau justificate prin atingerea releului ganglionar;c.in metastazele pulmonare, diseminarea se face prin aspirarea celulelor epiteliomatoase detasate de la nivelul leziunilor tumorale invazive situate in cavitatea nazala si sinusala.Metastazarea epiteliomului bazocelular are o incidenta de 0,0028%-0,1% deci foarte rara. Atunci cnd se produce, metastazarea este mai frecventa la barbati dect la femei, un raport de 2:1, si se caracterizeaza printr-un interval de timp lung intre aparitia tumorii primare si aparitia metastazei, in medie de 9 ani, cu 2 episoade de recidiva pe parcurs. Supravietuirea este de scurta durata dupa diagnosticarea metastazelor.Contron a stabilit urmatoarele criterii pentru a autentifica o leziune ca fiind metastatica:-metastaza sa provina dintr-o leziune primara cutanata confirmata histologic;-sa fie demonstrata identitatea leziunii presupus metastazice (din ganglioni sau viscere) cu cea cutanata;-similitudinea histologica intre tumora primara si leziunea metastatica, o conditie necesara este sa nu fie prezenta o componenta spinocelulara nici la nivelul tumorii primare, nici la nivelul metastazelor;-absenta contiguitatii intre tumora primara si leziunea presupusa a fi metastatica, cu interesarea obligatorie a ganglionilor regionali.Nu s-a evidentiat nicio legatura intre localizarea tumorii sau subtipul histologic si capacitatea metastazanta. In general, tumora primara a fost de dimensiuni mari.Frecventa localizarilor metastatice este urmatoarea:1.ganglioni limfatici;2.plamn;3.os;4.piele;5.ficat.Metastazele sunt in general rezistente la chimio si radioterapie.9.2.Prognosticul carcinomului bazocelularPrognosticul carcinomului bazocelular este influentat de : tipul tumorii, marimea tumorii, statutul sau de tumora primara sau recidivanta. Pentru leziunile mici, noduoulcerative, comportamentul dupa tratament este excelent. In cazul tumorilor mai mari si in cazul tipului sclerodermiform, extirparile totale sunt mai dificile.Ulcus rodens invaziv neglijat poate cauza decesul prin mutilarea fetei si a scalpului cu distructia nasului sau a ochiului, prin expunerea sinusurilor paranazale sau a meningelui.Epiteliomul bazocelular adiacent orbitei se poate extinde sub conjunctiva bulbara si fosa orbitara. Orbita este rareori invadat in adncime, dar tumora se poate extinde de-a lungul nervului optic si sa se prezinte ca o masa intracraniana care ocupa spatiu. Epitelioamele invazive de acest tip pot urma, de asemenea, alte cai nervoase cum ar fi cea de-a doua ramura a nervului trigemen, prin gaura infraorbitara, interesnd ganglionul geniculat si alte structuri.In cazurile neglijate, exitusul se poate produce datorita invaziei tumorale produsa la nivelul unui vas sanguin cu dimensiuni mai mari, avnd drept consecinta slabirea initiala apoi erodarea peretelui vascular cu hemoragie terminala.Ariile necrotice de mari dimensiuni de la nivelul acestor tumori pot fi larg infectate. Pacientii cu tumori mari se pot prezenta la medic datorita mirosului fetid greu de suportat de persoanele din jur.Pentru tumorile larg invazive de la nivelul capului nu exista metoda terapeutica eficienta.Metastazarea este un fenomen rar ntlnit chiar si la tumorile mari, de lunga durata, pana in prezent fiind raportate mai putin de 100 de cazuri. Dintre acestea majoritatea au fost tumori mari, complicate, la bolnavi casectici.Cnd ulceratia implica si caile aeriene, fragmente de celule tumorale si stroma pot fi inhalate si se pot implementa in plamni. Cazuri autentice de metastazare pe cale sanguina au fost nregistrate in viscere si maduva, la bolnavi in faza terminala.Desi suferinta determinata de un bazaliom avansat este redutabila, speranta de viata nu este alterata semnificativ datorita progresiunii foarte lente a tumorii si a potentialului foarte mic de metastazare.Rata vindecarii la 5 ani variaza intre 84% si 100%, depinznd de tipul leziunii si tratamentul aplicat.Rata vindecarilor carcinoamelor bazocelulare primare este de 95%-99%, iar pentru cele recidivante de 92%.Capitolul 10. Tratament10.1. Tratamentul profilactic10.2. Tratamentul curativ10.3. Alegerea tipului de tratament10.1. Tratamentul profilacticMasurile fotoprotectoare sunt:-masuri conservatoare - evitarea expunerii la radiatilie solare;-utilizarea topica de substante ecran, chimice sau fizice;-utilizarea sistemica a medicamentelor.Se ncearca o serie de substante fotoprotectoare sistemice, dintre care efecte minime ar putea avea: acidul paraaminosalicilic, compusii antihistaminici (tripolidina), aspirina, vitaminele A, C, E, anumiti acizi grasi nesaturati si unii steroizi.O actiune protectoare mai evidenta o are betacarotenul care amelioreaza reactiile fotosensibilizante cauzate de radiatiile solare.Preparatele ecran topice sunt indicate mai ales persoanelor care exercita activitati ce obliga la expunerea ndelungata la radiatiile solare. Protectia se realizeaza prin absorbtia, reflectarea si dispersia radiatiilor solare care vin in contact cu tegumentul.Mai nou, s-au ncercat aplicatii cutanate cu unguente ce contin enzime reparatoare ale ADN-ului cu rezultate care au permis afirmatia ca acestea pot preveni aparitia carcinoamelor cutanate. Produsul se numeste "T4N5 liposome lotion" si consta intr-o lotiune care contine enzime bacterienereparatoare de ADN (T4 endonucleaza) ncapsulate in lipozomi, utili pentru patrunderea acestor enzime in keratinocite. Odata ajunse intracelular, aceste enzime cresc rata repararii ADN-ului celular afectat de radiatiile solare. Multa vreme, tehnica de patrundere a enzimei reparatoare in keratinocite a constituit o problema, insa aceasta a fost nlaturata odata cu descoperirea rolului lipozomilor, care sunt compusi din fosfolipidele asemanatoare cu cele din membrana keratinocitelor. Cum acesti lipozomi se gasesc in epiderm, nu este necesar o administrare sistemica, ci doar o aplicatie locala, care este lipsita inclusiv de riscul unei reactii alergice.Freeport a ales un lot de 30 de pacienti cu Xeroderma pigmentosum, carora le-a administrat aceasta lotiune topica pe o perioada de 1 an, timp in care a constatat ca incidenta carcinomului bazocelular a scazut la acestia cu 30%, iar cea a keratozelor actinice cu 68%, comparativ cu un lot martor.Un rol important in prevenirea bazaliomului l au medicii prin educatia sanitara, in mod special in rndul populatiei din mediul rural, la cei cu profesiuni in care radiatiile ultraviolete constituie principalul factor de risc - agricultori, pescari.Exista si alte categorii populationale in care factorul de risc este altul dect radiatia UV, si anume cei care lucreaza in domeniul nuclear - medicina nucleara, institute de fizica atomica, centrale atomoelectrice, minerii (efect iritativ oncogen al gudronului), etc.Cei care au una din multiplele dermatoze precanceroase trebuie sfatuiti ca este in folosul lor sa le trateze pentru a preveni leziunile mai severe care se pot dezvolta ulterior. Cnd pacientul prezinta o modificare a leziunii precanceroase, el trebuie sa se prezinte la medicul de specialitate fara ntrziere.Tratamentul leziunilor precanceroase este:-pentru keratozele solare, distrugerea leziunilor prin electrocauterizare superficiala, crioterapie (azot lichid, zapada carbonica), fotocoagulare cu laser, excizie chirurgicala (mai ales cnd leziunile sunt indurate), chimioterapia (5-fluorouracil 5% in crema sau 1% in propilenglicol, podofilina 25% in oleu de parafina sau oleu de vaselina) mai rar folosita in cazul leziunilor extinse, multiple;-in cazul nevului sebaceu Jadassohn, tratamentul este exereza cu suturi si grefe;-pentru epidermodisplazia veruciforma, tratamentul consta in electrocoagularea leziunilor, podofilina sau 5-fluorouracil, fotocoagulare cu laser si sistemic: Tigason, Neotigason.-nevul bazocelular se trateaza prin exereza, electrocauterizare, laser, podofilina sau 5 fluorouracil;-fibroepiteliomul premalign si epiteliomul intraepidermic se trateaza prin exereza sau electrocauterizare.Radioterapia, in cazul leziunilor mentionate mai sus, nu este necesara datorita benignitatii si multitudinii acestora.In cazul afectiunilor genetice precum Xeroderma pigmentosum, este indicata profilaxia prin sfatul genetic. Tot profilactic se recomanda protectie vestimentara si pomezi, creme fotoprotectoare cu acid paraaminobenzoic 5-10%, acid paraaminosalicilic 5-10%, oxid de zinc, oxid de titan, oxibenzona, crioterapie, laser, topice cu 5 fluorouracil, retinoizi aromatici sau exereza chirurgicala.Radiodermitele cronice se trateaza cu medicatie radioprotectoare (metionina) si anabolizante (sistemic sau pomezi). Ulcerele radiodermitice beneficiaza de excizie si grefare.10.2. Tratamentul curativCarcinomul bazocelular este tumora cea mai receptiva la tratament daca este descoperita precoce, fiind si usor accesibila (cele mai multe fiind localizate la nivelul fetei). Terapia urmareste erdicarea completa a tuturor celulelor tumorale plus un bun rezultat cosmetic.Alegerea metodei de tratament ce va eradica bazaliomul si va produce minimum de disfunctie pentru pacient se bazeaza pe anumite caracteristici ale tumorii cum ar fi forma clinica a leziunii si particularitatile sale histologice (marime, localizare, natura pielii unde ia nastere epiteliomul, tipul si grosimea tesuturilor subtumorale), precum si pe caracteristica biologica a tumorii si anume ca aceasta creste prin extensie periferica.Recurenta datorita unor resturi celulare tumorale apare in mai putin de 5% din cazuri, indiferent de tratamentul efectuat.Decizia terapeutica depinde si de alti factori ca: vrsta pacientului, avantajele si dezavantajele diferitelor modalitati terapeutice, rezultatul cosmetic, efectele secundare al terapiei cu raze X.10.2.1.Criterii pentru alegerea metodei de tratamenta.Tipul histologicCarcinomul bazocelular are un prognostic mai grav dect cel spinocelular datorita recidivelor si extensiei in profunzime, oblignd la tratamente repetate pana la largi interventii chirurgicale, care nu pot mpiedica evolutia.b.Marimea, extinderea in suprafata si in profunzime- epitelioamele de talie mica pot fi distruse prin electrocoagulare si ablatie chirurgicala sau pot fi tratate cu radioterapie cu voltaj redus;- epitelioamele infiltrate sau nmugurite sunt tratate prin curieterapie, electroterapie sau tratament chirurgical;- epitelioamele foarte extinse sunt distruse prin chirurgie cu reparatie plastica sau electronoterapie;- in formele multiple se tratamentul consta in ablatie sau iradiere profunda a adenopatiilor alaturi de chimioterapie si imunoterapie locala sau generala.c.Sediul tumorii- epitelioamele pielii paroase nu trebuie tratate in principiu cu radioterapie;- se tine seama de riscul radioterapiei atunci cnd cancerul este localizat in apropierea unui plan osos, a unui cartilaj (pericol de radionecroza) sau a unui organ radiosensibil (ochiul);- carcinoamele bazocelulare ale minilor si ale picioarelor sunt tratate prin excizie chirurgicala, electrocoagulare sau curieterapie cnd sunt de talie mica sau moderata, iar cnd se infiltreaza intre tendoane si oase, singura solutie este amputarea si evidarea ganglionara att profilactica, cat si curativa.10.2.2.Metode de tratament pentru carcinomul bazocelular sunt chirurgicale si nechirurgicale.Tratamentul chirurgicalA.Exereza chirurgicalaAceasta este o metoda terapeutica foarte larg utilizata att in sectiile de dermatologie cat si in salile de mica chirurgie si reprezinta nlaturarea leziunii cutanate prin decuparea ei completa din tesutul sanatos.Motivul pentru care se recurge la acesta tehnica este de a elimina in ntregime tumori cutanate ca melanomul malign, carcinomul bazocelular sau carcinomul spinocelular. Daca o formatiune neoplazica nu este nlaturata in ntregime va recidiva, extinzndu-se in profunzime sau metastaznd. Alte motive care recomanda aceasta metoda ar fi aspectul estetic, eliminarea unui chist inflamat sau a unei infectii recurente.Efectul cosmetic este similar celui aparut in urma chiuretajului, cu mentiunea ca unele persoane manifesta tendinta de a cicatriza anormal (keloid, hipertofic).Indicatiile exerezeichirurgicale sunt :-bazalioame de dimensiuni mari, extensive, care prin ntinderea pierderii de substanta pun probleme unor grefe reparatoare;-epitelioamele apropiate de planurile osoase si cartilaginoase (pielea capului, frunte, orbita, zona nazo-geniana, auriculara), unde riscul radionecrozei este mare;-bazalioame endofitice, ulcero-plan cicatriciale, cunoscuta fiind radiorezistenta acestora;-epitelioame recidivante dupa roentgenterapie sau alte metode terapeutice.Epitelioamele minilor si picioarelor necesita ablatia chirurgicala si grefe, cu chiuretaj ganglionar axilar sau inghinal, daca leziunea tumorala depaseste2 cmsau este prezenta adenopatia satelita.Tehnica excizieiSe poate porni la realizarea interventiei propriu-zise dupa obtinerea consentului pacientului si dupa examinarea analizelor obisnuite pentru o interventie chirurgicala. Daca pacientul a luat medicatie sau prezinta comorbiditati care contraindica operatia, se va opta pentru alta metoda de tratament.Ce mai utilizata forma de excizie este excizia eliptica. Excizia este proiectata in asa fel incat sa fie paralela cu directia pliurilor fiziologice. Acest lucru asigura o cicatrice supla si limitata la minimum.Aria care trebuie excizata este marcata pe tegument. Dermatologul va decupa conturul marcat si baza sectiunii, trimitnd apoi tesutul excizat la laborator pentru examenul anatomopatologic.Hemoragia, importanta de acesta data, va fi oprita prin diatermie.Excizia trebuie sa tina seama de zona de invazie infraclinica, ceea ce presupune includerea unei marje de siguranta de 0,5-1 cmsi chiar mai mult in tumorile recidivante. Marginile din sutura trebuie sa contina tesuturi neafectate.Marginile elipsei vor fi apoi suturate, obtinndu-se in final o linie supla de sutura. Uneori se pot realiza doua suturi etajate - una mai profunda cu fir resorbabil si una superficiala cu un fir care va fi ulterior nlaturat. Firele se pot scoate la 4-14 zile de la operatie. Uneori poate fi folosit un adeziv special pentru piele care sa nlocuiasca sutura.Defectul plagii poate fi nchis primar (sutura directa), cu grefe sau lambouri sau prin vindecare per secundam. Operatiile mari pot impune tehnici reconstructive din motive estetice, dar mai ales functionale, si, din acest motiv, necesita colaborarea unui chirurg plastician, mai ales in epitelioamele terebrante, voluminoase, infiltrative ale fetei, buzei, pleoapei. Dupa exereza cutanata larga se pot folosi tehnici chirurgicale de plastie cum ar fi: lambourile de vecinatate, lambourile arciforme, lambourile de rotatie, grefele in pastila, expansiunea tisulara.Frecvent utilizata este autoplastia de vecinatate (lamboul cutanat), care este un fragment de piele ce poseda un pedicul vascular, utilizat pentru completarea unei pierderi de substanta cutanata sau pentru a ajuta suturile, utiliznd elasticitatea pielii.Se aplica pansamentul steril si se informeaza pacientul cu privire la masurile pe care trebuie sa le ia ulterior.ngrijirea plagii dupa excizieCa si in cazul chiuretajului, plaga poate deveni dureroasa dupa trecerea efectului anesteziei. Pansamentul se mentine 24 de ore, iar plaga trebuie protejata de traumatisme pana la scoaterea firelor.Plaga se mentine uscata48 de ore, dupa care poate fi spalata si uscata cu blndete.Regiunile care beneficiaza cel mai mult de aceasta tehnica sunt: fruntea, fata, gatul, scalpul, regiunea toracica si mamara.Dezavantajelemetodei sunt:-riscul ramnerii unor "resturi" din tumori la periferia plagii, ce pot duce la aparitia recidivelor;-incomoditatea aplicarii acestei metode in epiteliomatoza multipla a fetei;-aparitia, uneori, a unei jene functionale dupa ablatia unor bazalioame localizate la nivelul pleoapelor, comisurii, buzelor;-teoretic, exista si posibilitatea diseminarii celulelor tumorale.In general, cu acesta metoda terapeutica se admite o rata medie de vindecare de 93,2%.B.Microchirurgia MohsAcesta tehnica a fost descoperita in anii 1930 de catre Frederic E. Mohs si este cea mai eficienta si avansata tehnica in tratamentul carcinomului bazocelular (este recomandata de scoala anglo-saxona si frecvent folosita in America de Nord). Avantajul acestei metode esterata de vindecare de 99% si minima lezare a tesuturilor normale vecine.Prezentarea metodeiTehnica Mohs consta in fixarea in vivo a tumorii cu pasta de clorura de zinc 30-40%, timp de 24-48 de ore, iar dupa parcelarea suprafetei cu un colorant de laborator, se fac sectiuni seriate orizontale, ncepnd cu partea inferioara a tumorii, care sunt examinate sector cu sector. In cazul unor eventuale zone restante ale tumorii, se reintervine in sectorul respectiv. Difera de alte tehnici de excizie care preleva de obicei sectiuni verticale.Dupa aplicarea unui anestezic local, leziunea tumorala este ndepartata chirurgical. Pentru hemostaza se uitlizeaza acidul dicloracetic, care uneori este aplicat fara excizia chirurgicala anterioara, asigurnd astfel penetrarea pastei speciale declorura de zinc in tesuturile tumorale ce urmeaza a fi excizate. In ziua urmatoare, tesuturile fixate sunt ndepartate, efectundu-se totodata si un examen histopatologic care certifica apartenenta segmentului prelevat la epiteliomul bazocelular. Dupa aceasta evaluare microscopica, se aplica din nou clorura de zinc sub pansament ocluziv pe zonele tumorale persistente si dupa 24 de ore alt strat de tesut va fi excizat, preparat histologic si examinat microscopic. Procedeul se repeta pana cnd regiunea respectiva este complet eliberata de celule neoplazice. Dupa cteva zile rezulta un proces de granulatie, iar cicatrizarea se produce, de regula, in cteva saptamani fara a necesita o operatie plastica ulterioara, chiar in cazul unor tumori de dimensiuni mari, efectul estetic fiind asigurat.O varianta a tehnicii Mohs este tehnica cu "tesut proaspat", unde examinarea histopatologica a sectiunilor orizontale suprapuse ale piesei se face extemporaneu (la criostat). Tehnica se bazeaza pe nlaturarea completa a tumorii, pastrndu-se o mare cantitate de tesut sanatos in jur; sub anestezie locala se procedeaza la excizia tumorii din aproape in aproape, studiindu-se extemporaneu sub microscop partile excizate, astfel incat ntreaga procedura este repetata pana cnd nicio fractiune tumorala nu mai