Bolile Inascute de Metabolism I

Post on 04-Nov-2015

33 Views

Category:

Documents

0 Downloads

Download

DESCRIPTION

metabolism

TRANSCRIPT

Sef lucrari dr. Anton-Paduraru DanaBoli inascute de metabolism(I)1. TULBURARILE METABOLISMULUI AMINOACIZILOR DIN CICLUL UREEI Sinteza hepatica a ureei (ciclul urogenetic Krebs-Henseleit) se desfasoara in urmatoarele etape:1: Sinteza carbamilfosfatului din amoniac si CO2 in prezenta ATP si sub controlul carbamilfosfat sintetazei 1, enzima cu distributie exclusiv hepatica si activata de acetilglutamat. -Spre deosebire de aceasta, carbamilfosfat sintetaza 2 are distributie pluritisulara , este acetil-glutamat independenta, utilizeaza preferential glutamina si nu amoniacul, iar carbamilfosfatul careia ii da nastere, este utilizat in sinteza pirimidinelor;2: Condensarea carbamilfosfatului cu ornitina pentru a forma citrulina, sub actiunea ornitin-carbamiltransferazei(ornitin-transcarbamilaza); 3: Citrulina se combina cu aspartatul formand acid arginin-succinic sub actiunea arginin-succinic-sintetazei;4: Acidul arginin-succinic este clivat de catre arginin-succinaza(arginin-succinat-liaza) in fumarat si arginina;5: Arginina este hidrolizata de catre arginaza, eliberand o molecula de uree, cu regenerarea ornitinei.A: HIPERAMONIEMIILE LEGATE DE DEFICITELE ENZIMATICE ALE CICLULUI UREEI:-Sunt cunoscute in patologie, deficite pentru toate cele 5 enzime ale ciclului ureogenetic. Deficitul este:- fie total si in acest caz este vorba de forme precoce si letale de boala;-fie persista o activitate enzimatica reziduala de 5-20% din normal, generand forme cu debut intarziat si toleranta mai mult sau mai putin indelungata fata de boala. -Transmisia genetica a acestor deficite enzimatice este recesiv autosomala, exceptand deficitul de onitincarbamil-transferaza care se transmite dominant legat de sex. -Heterozigotii pot fi intamplator depistati prin cresterile cantitatilor de substrat in sange si urina la proba de incarcare, dar mai ales prin studiul activitatii enzimatice(hematii, leucocite, fibroblasti), care indica valori intermediare. -Unele dintre deficitele enzimatice pot fi diagnosticate si prenatal (deficitul de arginin-succinat-sintetaza, deficitul de arginin-succinaza). -Toate deficitele enzimatice ale ciclului ureei au un numar de trasaturi clinicobiologice comune, cea mai pregnanta dintre acestea fiind hiperamoniemia, ca urmare a incapacitatii de detoxifiere amoniacala a organismului in prezenta deficitului enzimatic. -Hiperamoniemia este permanenta si in general moderata, insa inregistreaza majorari considerabile dupa ingestia de proteine sau in starile hipercatabolice(infectii, traumatism, etc). In acest din urma caz(in perioadele de majorare a amoniemiei), apar manifestari clinice mai mult sau mai putin intense: varsaturi, ataxie, convulsii, obnubilare, coma. -Evolutia se face fie intr-un singur timp spre deces, in formele cu debut neonatal, fie-daca este vorba de forme cu debut intarziat-evolutia capata un caracter ciclic cu accese repetate, declansate de un aport proteic excesiv si suprimate rapid prin intreruperea aportului. -In aceste forme intarzierea psihica devine progresiv aparenta, probabil ca urmare a intoxicatiei amoniacale. -In perioadele dintre accese, cu exceptia retardului psihic, starea clinica este variabila, notandu-se ca element caracteristic, refuzul spontan si selectiv al proteinelor. -Inconstant, exista hepatomegalie. Indiferent de tipul deficitului enzimatic, sub aspectul momentului de debut si evolutiei, se descriu 3 forme clinice: forma neonatala; forma sugarului; forma copilului. 1: FORMA NEONATALA:debuteaza dupa un interval liber variind de la 24 de ore la cateva zile.-Primele manifestari constau in refuzul lichidelor, varsaturi, alterarea constientei. Dupa 24-48 de ore, tabloul devine dramatic prin instalarea unei grave detrese neurologice cu disparitia reflexelor arhaice, hipertonie care se accentueaza in crize, miscari anormale ale membrelor, convulsii, nistagmus, tulburari de ritm respirator, stare de coma care se accentueaza progresiv, hepatomegalie si sindrom hemoragic prin coagulopatie de productie. Evolutia este frecvent fatala. 2: FORMA SUGARULUI: -debuteaza dupa cateva zile, saptamani sau luni de la nastere si se traduce prin: manifestari digestive (varsaturi, anorexie, hepatomegalie, semne de malnutritie); manifestari neurologice (perioade de somnolenta alternand cu perioadele de agitatie, tremuraturi, convulsii, alterari EEG). -Evolutia se face prin episoade acute in cursul carora la manifestarile anterioare se adauga alterarea starii de constienta pana la coma. -Progresiv retardarea psihica devine evidenta.3: FORMA COPILULUI: -are modalitati de traducere diferite: episoade brutale de coma precipitante de infectii sau interventii terapeutice la copii cu dezvoltare psihomotorie pana atunci normala; episoade neexplicate de varsaturi; crize migrenoase dezgust pentru alimente bogate in proteine. - Oricare ar fi forma de evolutie a bolii, biologic, hiperamoniemia ramane elementul esential, desi este variabila cu aportul proteic.- Dezechilibrul acidobazic prezent in perioadele comatoase este variabil acidoza(cu sau fara cetoza) sau dimpotriva alcaloza. Proba de incarcare cu substrate specifice sau proteine globale amplifica hiperamoniemia. Caracteristicile particulare ale celor 5 deficite enzimatice din ciclul ureogenetic sunt: a) Deficitul de carbamilfosfat-sintetaza 1(Hiperamoniemia ,,idiopatica,, tip I): -corespunde formelor grave neonatale , cu evolutia rapid fatala.-Hiperamoniemia este prezenta si evocatoare. Absenta acumularii metabolitilor intermediari din ciclul ureogenetic orienteaza de la inceput asupra anomaliei primei etape a acestuia. -Citrulinemia este scazuta, iar excretia anormala de acid orotic lipseste in aceasta boala.- In alte cazuri insa deficitul clinic si biologic similare, se asociaza acidocetoza, hiperglicemie si acidurie organica, ceea ce pune in discutie o acidemie propionica sau metilmalonica; b) Deficitul in ornitin-carbamil-transferaza(Hiperamoniemia ,,idiopatica,, tip II: -se transmite dominant legat de sex si prezinta o dubla heterogenitate: cantitativa(deficite totale sau partiale) si calitativa(ph optim de activitate , afinitate diferita pentru cele 2 substrate, distributie viscerala: ficat, intestin, creier). -Forma neonatala corespunde unui deficit enzimatic total si intereseaza baietii homozigoti. -Pentru fetitele heterozigote(transmitatoare) deficitul este partial, expresia clinica variabila ca intensitate, iar evolutia prelungita, controlata prin simpla reducere a aportului proteic.- Se cunosc insa si forma de boala la baieti cu deficit partial si evolutie prelungita. -Clinic, tabloul asociaza retard psihic, coma recidivanta cu varsaturi si convulsii. -Biochimic se constata cresterea acidului glutamic si glutaminei in sange si urina. Cu exceptia probelor de incarcare ornitinemia nu este crescuta. In urina se elimina cantitati importante de metaboliti intermediari ai caii pirimidinice. Amoniacul este crescut in sange, urina, LCR, cresterile fiind si mai mari dupa proba de incarcare cu clorura de amoniu. c) Citrulinemia(deficitul de arginin-succinat-sintetaza): -Transmisia bolii este autosomal-recisiva. -Deficitul enzimatic poate fi evidentiat in culturi de fibroblasti sau limfocite, fiin in unele cazuri calitativ(reducerea afinitatii pentru substrat). -Clinic, se constata retardare psihica, accese de varsaturi cu somnolenta, hipokaliemie, alcaloza, EEG, prezinta alterari difuze.- In afara semnelor comune se descrie o forma asimptomatica, o forma fara hiperamoniemie in conditii bazale, o forma neonatala letala si o forma benigna. -Particularitatea biologica majora, care constituie si criteriul de diagnostic, este hipercitrulinemia cu citrulinurie. Cromatografia aminoacizilor sanguini evidentiaza in plus, cresterea acidului glutamic, lizinei si alaninei, cu scaderea argininei. -Hiperamoniemia, cu exceptia unor cazuri particulare, este prezenta. d) Aciduria arginin-succinica: -deficitul enzimatic intereseaza arginin-succinaza si este evidentiabil in ficat, creier, hematii, fibroblasti, celule amniotice(diagnostic prenatal posibil). -Clinic, se descrie o forma neonatala letala si o forma cu debut intarziat, asociind retard psihic, ataxie, convulsii, stagnarea cresterii si anomalii ale pielii(uscata, rugoasa) si parului(sfaramicios). -Uneori se constata hepatomegalie si suflu sistolic. -Biologic se constata cresterea acidului arginin-succinic(uneori si citrulinei si glutaminei) in sange si urina. e) Argininemia: -Deficitul enzimatic intereseaza arginaza si poate fi evidentiat in ficat, hematii, fibroblasti. -Transmisia este autosomal recesiva. -Tabloul clinic, asociaza retard psihic, diplegie spastica, convulsii.-Biochimic, in afara hiperamoniemiei, elementul caracteristic este cresterea argininei in sange si urina. B: ALTE HIPERAMONIEMII, IN AFARA DEFICITELOR ENZIMATICE ALE CICLULUI UREOGENETIC:1: Anomaliile metabolismului lizinei: a) Deficitul in lizin-dehidrogenaza(intoleranta congenitala la lizina): -Activitatea enzimatica evidentiabila pe fragment de ficat(PBH) reprezinta 25% din normal. -Tulburarea primara intereseaza catabolismul lizinei, hiperlizinemia inhiband secundar arginaza si prin aceasta sinteza ureei, cu aparitia hiperamoniemiei. -Clinic, tabloul asociaza episoade repetate de varsaturi cu convulsii si coma si debut de la nastere.- Biologic, in afara hiperamoniemiei(amplificata de proba de incarcare cu proteine sau lizina) se constata cresterea concentratiilor de lizina si arginina in sange si urina, ureea sanguina fiind normala. b) Intoleranta familiala la proteine cu aminoacidurie dibazica(intoleranta proteica cu lizinurie): -mecanismul bolii este ipotetic: anomalie de transport renal, intestinal, dar mai ales hepatocitar, interesand aminoacizii dibazici, cu diminuare a disponibilitatii de ornitina si arginina in ciclul ureei. -Debutul bolii coincide cu introducerea laptelui de vaca in alimentatie si se traduce prin varsaturi, diaree, stagnare ponderala. -Ulterior, se constata retard staturoponderal, atrofie musculara, osteoporoza, hepatomegalie +/- splenomegalie, leuconeutropenie.Dezvoltarea psihomotorie este variabila.- In evolutie, bolnavii exclud spontan din alimentatie laptele ca si alimentele bogate in proteine.-Hiperamoniemia apare in puseele evolutive. -Ureea sanguina este scazuta. -Aminoaciduria intereseaza lizina, arginina si ornitina, nivelurile sanguine ale acestora fiin scazute, iar clearance-ul renal crescut. Incarcarea orala cu acesti aminoacizi evidentiaza reducerea absorbtiei lor intestinale. -Probele de incarcare proteica produc tulburari digestive si amplifica amoniemie(cu uree sanguina scazuta), ca de altfel si incarcarea cu lizina, in timp ce administrarea de arginina si ornitina previne aparitia anomaliilor si normalizeaza productia de uree.- Explorarea functionala hepatica evidentiaza cresterea transaminazelor si lactatdehidrogenazelor, element ce distinge aceasta anomalie de hiper-dibazic-aciduria fara hiperamoniemie.2: Anomaliile metabolismului ornitinei: a) Hiperornitinemia de tip 1: -deficitul enzimatic pare a interesa sistemul de transport intramitocondrial al ornitinei.Clinic, debutul este neonatal, tabloul asociind crize de agitatie alternand cu perioadele subcomatoase, convulsii mioclonice, accese de ataxie. In evolutie se constituie un retard psihomotor sever. Ornitina si amoniacul sunt crescute in sange. In urina se elimina homocitrulina(ornitina lipseste). Incarcarea proteica declanseaza anomaliile clinicobiologice, iar intreruperea aportului amelioreaza tabloul clinic si normalizeaza perturbarile metabolice. Proba de incarcare cu ornitina evidentiaza o ornitinemie anormal crescuta si prelungita. Aportul suplimentar de ornitina si arginina, diminua amoniamia si creste homocitrulinuria.3: Anomaliile metabolismului aminoacizilor ramificati: -Dintre acestea, acidemia propionica, acidemia metilmalonica si deficitul de meta-ceto-tiolaza, se insotesc de hiperamoniemie. In toate cazurile, se realizeaza o hiperglicemie cu cetoacidoza. MIJLOACELE DE TRATAMENT IN ANOMALIILE ENZIMATICE ALE CICLULUI UREEI -Obiectivul principal al tratamentului il constituie minimalizarea hiperamoniemiei. -In formele neonatale cu tablou clinic grav sau in puseele acute din formele cu evolutie mai lunga pot fi necesare alaturi de intreruperea aportului proteic, mijloace de epurare(dializa peritoneala, exsanguinotransfuzie). -Ca terapie de durata se indica reducerea aportului proteic la 1,5g/kg/zi(la sugar si copil) administrat in mese mici, repetate.- In formele cu argininemie redusa, adaosul de arginina se dovedeste util. In unele cazuri, in locul simplei restrictii proteice, au fost utilizate regimuri sintetice realizate prin amestecul de aminoacizi special alesi si in proportii prestabilite. - Reducerea absorbtiei intestinale de amoniac beneficiaza de antibiotice orale cu spectru larg(ex: neomicina) si lactuloza(acidifierea mediului intestinal diminua absorbtia). -Infectiile intercurente necesita tratament energetic, ele constituind stari hipercatabolice de natura sa declanseze aparitia acuta a manifestarilor clinico-biologice.- Indiferent de mijloacele utilizate, cu unele exceptii, retardul psihic nu poate fi prevenit. 2: TULBURARILE METABOLISMULUI GALACTOZEI A: DEFICITUL EREDITAR DE GALACTOKINAZA: -Boala se transmite autosomal recesiv(ambele sexe pot fi afectate). -Deficitul enzimatic(evidentiabil in hematii, fibroblasti cutanati in cultura, celule amniotice) se situeaza la nivelul primei etape metabolice de degradare a galactozei antrenand acumularea de galactoza si galactilol(spre deosebire de deficitul de galactozo-1-O-uridil-transferaza, care conduce la acumularea-in galactozemia congenitala-de galactozo-1-fosfat). - Clinic, manifestarea majora consta in aparitia cataractei bilaterale uneori inca din perioada neonatala. Spre deosebire de galactozemia congenitala, afectarea hepatica, tubulopatia si oligofrenia lipsesc. -Cataracta este legata de acumularea de galactilol in cristalin si intrucat ea constituie primul si uneori unicul semn al bolii, diagnosticul deseori intarzie pana in momentul in care aceasta devine evidenta si atrage clinic atentia.- Examenul cu lampa cu fanta evidentiaza prezenta opacitatilor circumscrise spre polul posterior al cristalinului. - Examenele sistematice de depistare a bolii, demonstreaza insa faptul ca debutul se situeaza in primele saptamani sau luni de viata. In rare cazuri s-au observat semne de hipertensiune intracraniana. -Galactozemia jeun este normala.Dupa un pranz lactat insa, galactozemia creste mult(pana la 100mg/100ml), insotindu-se de galactozurie marcata(20g/l sau peste) si eliminare urinara de galactilol. Aminoaciduria insa lipseste, iar glicemia ramane stabila sau chiar creste(spre deosebire de galactozemia co...

top related