amiloidosis humanas

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    LAS AMILOIDOSIS HUMANAS: CUANDO LAS PROTENAS MUESTRAN SU LADO OSCURO

    Luis Del Pozo Yauner1,2*, Sandra Leticia Rodrguez Ambriz3 y Baltazar Becerril1**

    1. Instituto de Biotecnologa, UNAM. Av. Universidad #2001, Col. Chamilpa C.P. 62210 Cuernavaca, Morelos

    2. Instituto Nacional de Medicina Genmica, Perifrico Sur No. 4124, Torre Zafiro II, Piso 6 Col. Ex Rancho de Anzaldo, lvaro Obregn, C.P. 01900, Mxico, D.F.

    3. Centro de Desarrollo de Productos Biticos /IPN. San Isidro Km. 8.5 Carretera Yautepec-Jojutla, Yautepec. C.P. 62730, Morelos

    *ldelpozo@inmegen.gob.mx, **baltazar@ibt.unam.mx

    Resumen

    Las protenas son esenciales para la vida debido a que ejecutan la mayora de las funciones que le dan soporte. Para cumplir estas funciones, las protenas deben plegarse en su correspondiente estructura nativa y conservar este estado, aun en las condiciones de estrs fsico, qumico y funcional que enfrentan tanto en el interior como en el exterior de la clula. Se ha demostrado que numerosas enfermedades humanas y de los animales, reunidas bajo el trmino de amiloidosis, estn asociadas a alteraciones del plegamiento de un grupo particular de protenas que se depositan en el espacio extracelular en forma de agregados fibrilares insolubles. Los factores y condiciones que determinan este comportamiento patolgico son muy diversos, como diversas en secuencia y estructura son las protenas implicadas. Sin embargo, los agregados fibrilares que forman, denominados amiloides, comparten numerosas propiedades biofsicas y estructurales. Este trabajo trata de los fundamentos de la agregacin amiloide de las protenas y de las caractersticas generales de esta clase de agregados. Se analizan las condiciones y factores relacionados con su formacin y se describen los elementos bsicos de los diferentes modelos estructurales propuestos para explicar las propiedades de las fibras amilolides.

    Palabras clave: amiloidosis, plegamiento de proteinas, agregacin de protenas.

    Bustos Jaimes I, Castaeda Patln C, Oria Hernndez J, Rendn Huerta E, Reyes Vivas H, Romero lvarez I, (eds). Mensaje Bioqumico, Vol XXXII. Depto de Bioqumica, Fac de Medicina, Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Cd Universitaria, Mxico, DF, MXICO (2008). (http://bq.unam.mx/mensajebioquimico)

    (ISSN-0188-137X)

  • MENSAJE BIOQUMICO, Vol. XXXII (2008)

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    Abstract

    Proteins are essential for life because they carry out most of the cellular functions. In

    order to display its structural or catalytic roles, proteins must fold to its native structural state and keep this conformation, even in the adverse physicochemical conditions that may face either inside or outside the cell. It is well known that many human and animal diseases, classified together as amyloidosis, are produced by defects in the folding of proteins. These misfolded proteins accumulate as aggregates as insoluble fibrils in the extracellular space. The conditions that determine this pathological behaviour are diverse as is the nature of proteins. However, these fibrils aggregates, also called amyloids, share many biophysical and structural properties. In this work we review the fundamentals of amyloid aggregation of proteins as well as the general properties of the amyloid state. The conditions and factors promoting the amyloid formation are also reviewed in addition to the current structural models and theories to explain the physicochemical properties of amyloid fibrils.

    Keywords: amyloidosis, protein folding, protein aggregation. Introduccin Las protenas, protagonistas fundamentales de la vida: propiedades estructurales generales

    Las protenas son polmeros lineales constituidos por subunidades o bloques menores

    denominados aminocidos. Aunque en la naturaleza se han identificado cientos de aminocidos diferentes, slo veinte de estos, todos -aminocidos de la serie L, forman parte de las protenas [1]. La caracterstica distintiva de una protena es su estructura primaria, que es el orden lineal o secuencia de sus aminocidos; sta representa un cdigo esencialmente unidimensional en el que, sin embargo, est contenida la informacin necesaria para que la molcula adopte la estructura tridimensional estable y funcional [2,3]. Tanto en las protenas como en los cidos nucleicos se convierte la informacin unidimensional de la estructura primaria en un tipo de informacin cualitativamente diferente, que es la contenida en la estructura tridimensional de la molcula y que apreciamos en forma de sus propiedades funcionales [2-5]. Sin embargo, es en las protenas donde este fenmeno, denominado plegamiento, alcanza el ms alto grado de complejidad, caracterstica que se sustenta en la mayor diversidad estructural de sus elementos constituyentes y que se corresponde con la gran diversidad de sus funciones [1-3,6]. Las protenas son las molculas efectoras por excelencia y ejecutan todas las funciones que requieren carcter informacional, con excepcin de la de almacenar y transferir informacin sobre la secuencia de otras protenas, funcin privativa de los cidos nucleicos [1].

    Algunas protenas pueden plegarse de forma correcta in vitro si se establecen las

    condiciones adecuadas de pH, temperatura, fuerza inica, balance redox, concentracin de ligandos especficos, entre otras [2,3,6,7]. El plegamiento in vitro de las protenas ha sido extensamente estudiado mediante el empleo de una amplia variedad de mtodos espectroscpicos y bioqumicos, as como mediante simulaciones computacionales [8-10]. Estos estudios han permitido identificar las fuerzas que estabilizan la estructura nativa de las protenas y describir, en lo general, sus mecanismos de plegamiento [7-14].

    Notablemente, se ha observado que muchas protenas tienden a formar agregados

    cuando se intenta plegarlas in vitro. Dado que los agregados que forman carecen generalmente de actividad, se concluye que estn formados por molculas que no estn plegadas, o que

  • Del Pozo Yauner y cols.

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    poseen un plegamiento diferente del nativo, lo cual sugiere una relacin entre los estados de plegamiento no nativo y la proclividad a la agregacin [15,16]. La agregacin de las protenas no ocurre nicamente en las condiciones in vitro, ni es una propiedad de un grupo particular de estas molculas. Abundante evidencia experimental indica que es un fenmeno frecuente, que puede ocurrir tanto dentro como fuera de la clula y que puede afectar, en mayor o menor medida, a casi cualquier protena [17]. La tendencia de las protenas a agregarse ha jugado un papel relevante en la evolucin y su huella puede observarse a nivel de la estructura de las protenas mismas y en los numerosos sistemas y grupos de factores, presentes en todos los tipos celulares, cuya funcin primaria es la de evitar la formacin y/o acumulacin de agregados proteicos en el interior de la clula, as como fuera de esta [17-20].

    El anlisis comparativo de la secuencia de cientos de protenas y los estudios

    estructurales y biofsicos han aportado evidencias que sugieren que, a travs de la evolucin, estas molculas han incorporado elementos de secuencia y/o motivos estructurales cuya funcin es la de protegerlas de la agregacin [18,21]. El efecto protector de estos elementos puede ejercerse tanto durante el plegamiento como luego de que la molcula ha adquirido su estado nativo. En algunas protenas se ha demostrado que la sustitucin de ciertos aminocidos se asocia a la acumulacin de intermediarios estables con plegamiento no nativo que muestran tendencia a la agregacin. Estas especies pueden ser componentes de la va cintica normal o encontrarse fuera de ella, y su acumulacin puede responder tanto a variaciones de las constantes cinticas del plegamiento como de sus equilibrios termodinmicos [14,22,23]. Estos hallazgos pueden interpretarse en trminos de cmo las protenas evolucionaron no slo para plegarse en forma funcional y estable, sino tambin para asegurar que este estado se alcance a travs de una va que no represente riesgo de acumulacin de formas no nativas con propiedades potencialmente perjudiciales para la clula [24]. Por otra parte, se han identificado motivos estructurales comunes en las protenas con estructura de tipo a los que se les atribuye funcin inhibidora de la agregacin, debido a su potencial capacidad para impedir o desfavorecer las interacciones intermoleculares que pueden causarla [18,21,25].

    Los sistemas de control del plegamiento Todos los organismos vivos poseen complejos sistemas multiproteicos, presentes en los

    diferentes compartimientos celulares donde ocurre sntesis de protena, los cuales controlan y asisten el plegamiento de estas molculas y eliminan a las que no consiguen plegarse correctamente, as como a las que habiendo alcanzado previamente su estado nativo, lo han perdido por el efecto de condiciones ambientales adversas [19,20,26]. Estos sistemas de control del plegamiento de las protenas se caracterizan por ser redundantes y muy dinmicos, pudiendo responder a los cambios en el microambiente intracelular, ajustando la concentracin de varios de sus componentes de acuerdo a la demanda de la clula. Aunque varias de las protenas que componen estos sistemas son expresadas constitutivamente a alta concentracin an en condiciones fisiolgicas, la expresin de otras es inducida intensamente cuando la cantidad de molculas de protenas que no pueden alcanzar su plegamiento nativo tiende a incrementarse. Esto ltimo ocurre bajo ciertas condiciones de estrs celular. Este complejo proceso de ajuste de ciertos componentes en respuesta a condiciones de estrs celular se denomina respuesta a las protenas no plegadas [27,28].

    Uno de los componentes fundamentales de los sistemas de control del plegamiento son

    las chaperonas moleculares [20]. Esta clase de protenas, muy conservadas entre las diferentes espec