alergias e hipersensibilidad 3

REACCIONES DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: HIPERSENSIBILIDAD:

ALERGIAS.ALERGIAS.

Jessica Puerto GonzálezEleonora CarmignaniCarmen Castellanos

ÍÍNDICENDICEHipersensibilidad inmediata.Características de la hipersensibilidad inmediata.Pasos que tienen lugar en el desarrollo y las reacciones de hipersensibilidad inmediata.◦ Síntesis de IgE:

Naturaleza de los alérgenos.Activación de los linfocitos TH2.Activación de los linfocitos B y cambio a IgE.

◦ Unión de IgE a mastocitos y basófilos.◦ Función de los de los mastocitos, los basofilos y los eosinófilos en la

hipersensibilidad inmediata.Propiedades de los mastocitos.Activación de los mastocitos.

Secreción del contenido preformado de los gránulos mediante un proceso regulado de exocitosis.Síntesis y secreción de mediadores lipídicos.Síntesis y secreción de citocinas.

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATAHIPERSENSIBILIDAD INMEDIATARespuestas inmunitarias a antígenos diferenciación de linfocitos TH2 y CD4+ síntesis IgE que se unen a receptores Fc de mastocitos y basófilos.

Cuando estos anticuerpos son entrecruzados por el antígeno, las células se activan y liberan mediadores que provocan:◦ Aumento de la permeabilidad vascular.◦ Vasodilatación.◦ Contracción del músculo liso bronquial y visceral.◦ Inflamación local.

Hipersensibilidad inmediata: rapidez aparición (inmediata) y origina consecuencias patológicas importantes (hipersensibilidad).

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATAHIPERSENSIBILIDAD INMEDIATACaracterísticas generales: ◦ Las características fundamentales

de las enfermedades alérgicas son la activación de los linfocitos TH2 y la síntesis del anticuerpo IgE.

◦ La secuencia típica de acontecimientos en la hipersensibilidad inmediata consiste : (sensibilización).

◦ Existe una importante predisposición génica a presentar hipersensibilidad inmediata.

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATAHIPERSENSIBILIDAD INMEDIATACaracterísticas generales: ◦ Los antígenos que desencadenan la hipersensibilidad inmediata

suelen ser proteínas y sustancias químicas habituales en el medio ambiente.

◦ Las citocinas son responsables de muchas de las características de la hipersensibilidad inmediata.

◦ Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas consisten en: Reacción vascular y del músculo liso Reacción inmediata. Inflamación Reacción tardía.

◦ Se manifiestan de varias formas, tales como:Alergias cutáneas y mucosas.Alergias alimentarias.Asma.Anafilaxia sistémica.

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATAHIPERSENSIBILIDAD INMEDIATAPasos que tienen lugar en el desarrollo y las reacciones de hipersensibilidad inmediata: ◦ Síntesis de IgE:

Los anticuerpos IgE son los responsables de:Sensibilización de los mastocitos mediante la unión a receptores Fc específicos de la cadena pesada ᵋ presentes en las células.Reconocimiento de los antígenos en las reacciones de hipersensibilidad

inmediata.

Personas atópicas sintetizan cantidades elevadas de IgE en respuesta a alérgenos ambientales.

Los sujetos normales sintetizar otros isotipos de Ig, tales como IgM e IgG, y sólo producen pequeñas cantidades de IgE.

HIPERSENSIBILIDAD HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATAINMEDIATA

Pasos que tienen lugar en el desarrollo y las reacciones de hipersensibilidad inmediata: ◦ Síntesis de IgE:

La regulación de la síntesis de IgE depende de la tendencia de cada individuo a desarrollar una respuesta de tipo TH2 frente a los alérgenos. Esto depende de:

Genes heredados.Naturaleza del antígeno.Antecedentes de exposición a dicho alérgeno.

Naturaleza de los alérgenos: Suelen ser proteínas o sustancias químicas con las que la persona atópica está en contacto continuamente.



Naturaleza de los alérgenos: Alérgenos habituales:

Dos características importantes de los alérgenos:Las personas se encuentran expuestos a ellos de forma repetida.No estimulan las respuestas inmunitarias innatas Puede estimular a los linfocitos T CD4+ hacia la vía TH2.

Ejemplo: enfermedades alérgicas corresponden a los casos de picaduras de abejas.

Proteínas del polen. Ácaros del polvo doméstico. Caspas de animales. Ciertos alimentos. Productos químicos (penicilina).



Activación de los linfocitos TH2: La síntesis de IgE depende de la activación de los linfocitos T CD4+ cooperadores de la subpoblación TH2 y de su secreción de IL-4 e IL-13. Las células dendríticas de los epitelios capturan los antígenos Los transportan a los ganglios linfáticos de drenaje Los procesan y los presentan como péptidos a los linfocitos T.Éstos se diferencian en la subpoblación TH2 Estimulan el cambio hacia la síntesis de IgE (secreción I-4 e IL-13).

La IL-5 secretada activa a los eosinófilos.La IL-13 estimula a las células epiteliales para que secreten mayores cantidades de moco.


Además, la TH2 contribuye en la inflamación de la reacción tardía, en los focos de hipersensibilidad inmediata de la piel y las mucosas(linfocitos T atraídos hacia los lugares de hipersensibilidad inmediata gracias a citocinas).



Activación de los linfocitos B y cambios a IgE:


Pasos que tienen lugar en el desarrollo y las reacciones de hipersensibilidad inmediata: ◦ Unión de IgE a mastocitos y basófilos:

Los anticuerpos IgE se unen a un receptor de afinidad alta específico de las cadenas pesadas ᵋ, denominado FcᵋRI.Cada molécula de FcᵋRI está formada por:

Una cadena α que interviene en la unión al ligando. Una cadena β. La cadena β de FcᵋRI, cociene un inmunoreceptor (ITAM) inmunoreceptores basados en tirosina.Dos cadena γ.

Fosforilación de los ITAM transmisión de señales.Las IgE sirven de amplificaciónde estas reacciones.


Pasos que tienen lugar en el desarrollo y las reacciones de hipersensibilidad inmediata: ◦ Función de los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos en la

hipersensibilidad inmediata:Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos son las células efectoras de las reacciones de hipersensibilidad inmediata y de la enfermedad alérgica.Los tres:

Poseen gránulos citoplásmicos en los que hay mediadores importantes de las reacciones alérgicas.Sintetizan mediadores lipídicos y citocinas que desencadenan la inflamación.



hipersensibilidad inmediata:Propiedades de los mastocitos:

Todos los mastocitos proceden de progenitores localizados en la médula ósea. Los progenitores migran a los tejidos periféricos en forma de células inmaduras y se diferencian in situ. Los mastocitos maduros son los que se distribuyen por todo el organismo.

Existen dos subpoblaciones principales de mastocitos. Se diferencian por:

Su localización anatómica.El contenido de sus gránulos.Su actividad.



hipersensibilidad inmediata:Propiedades de los mastocitos:

Mastocitos de las mucosas: afectan a las vías respiratorias (asma bronquial, por ejemplo).Mastocitos del tejido conjuntivo: afectan la piel.



hipersensibilidad inmediata:Activación de los mastocitos:

Los mastocitos se activan por el entrecruzamiento de las moléculas de FcᵋRI.La activación de los mastocitos origina tres tipos de respuestas biológicas:1. Secreción del contenido

preformado de los gránulos mediante un proceso regulado de exocitosis.

2. Síntesis y secreción de mediadores lipídicos.

3. Síntesis y secreción de citocinas.



hipersensibilidad inmediata:Activación de los mastocitos:

Existen inhibidores de FcᵋRI FcγRIIb.Los mastocitos se pueden activar independientemente del entrecruzamiento de FcᵋRI Por quimioquinas o anafilotoxina.Las temperaturas frías y el ejercicio Desgranulación de los mastocitos.Se pueden desencadenar respuestas parciales.Se sabe que el sistema nervioso influye en las reacciones de hipersensibilidad inmediata, en las que pueden participar neuropéptidos. El eritema que aparece en el borde de los habones en las reacciones de hipersensibilidad inmediata se debe en parte al sistema nervioso.

MediadoresMediadoresLas funciones efectoras de los mastocistos y de los basófios dependen de la liberación de moléculas solubles a partir de las células cuando se activan. Se pueden dividirse en:Mediadores preformados

almacenados en los gránulos citoplásmicos (aminas biógenas, enzimas y proteoglianos)Mediadores lipidicos y citocinas

sintetizados de novo

Aminas biAminas bióógenasgenasSon compuestos de masa molecular baja y todas posen un grupo aminael principal mediador es la histamina. Esta actúa gracias a la unión a receptores especificos. Las acciones relacionadas son de corta duración y cuando la histamina se une a los receptores inicia una serie de acontecimientos intracelulares.En dependencia de el tejido se puede observar una diferente respuesta:◦ Union a el endotelio: contracción, aumento de la permeabilidad vascular,

filtración de plasma hacia los tejidos, estimulación de las células endoteliales (para sintetisis de relajantes musculares y vasodilatadores como prostaciclina (PGI2) o óxido nítrico) Esto se traduce en vasodilatación, habones y eritema.

◦ Union a el musculo liso bronquial e intestinal: contracción que provoca peristaltismo y branchiospasmos.

◦ Union a las terminación nervosas: estimulación que resulta en prurito y secreción de moco.

La serotonina también tiene un papel como mediador en la respuesta inmediata

ProteProteíínasnasSon proteasas neutras, como las triptasas y las quimasasAmbos son indicadores de la activación e/o de el tamaño de las subpoblaciones de los mastocitosLas funciones de estos enzimas no es conocido en vivo, pero en vitro están demostrados importantes efectos biológicos como:

Activación genes C3 formación de complementoInterrupción de conectores del tejido edema (lesión histicas en general).Activación de angiotensina vasocostrición y otros efectos.Activación of IL-1β infiamación.

ProteoglicanosProteoglicanosEstas moléculas son formadas por un nucleo polipetidico y múltiples cadenas laterales de glucosaminaglucanos no ramificados.Más importante: heparina y sulfato de condroitinaTienen una fuerte carga negativa y actúan como sistemas de autodefensa porque almacenan las aminas biogenas, las proteasa y otros mediadores de carga positiva. Normalmente las aminas biogenas se liberan con mayor rapidez que las triptasa o quimasa. Por lo tanto estas moléculas controlan la cinética de las reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Mediadores lipídicosDesde el ácido araquidónico a través de la ruta de la ciclooxigenasa: el más importante es la prostaglandina D2. Actúa como un vasodilatador y broncoconstrictorpromueve la quimiotaxis y la acumulación de neutrófilos en los sitios de inflamación.Desde el ácido araquidónico a través de la ruta de la lipoxigenasa: los leucotrienos, en particular LTC4 y su productos de degradación LTD4 y LTE4. provocar una broncoconstricción prolongada. papel importante en las reacciones de

habones y eritema en la piel.Il tercer tipo de mediador lipídico es el factor de activación de plaquetas(PAF), que tiene también efectos enla broncoconstricción

CitocinasCitocinasson muchas y diferentes, como: TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1α, MIP-1β y varios factores estimulantes de colonias. Son principalmente responsables de la fase tardía de la reacción. El TNF activa la expresión de moléculas de adhesión endoteliales y, junto con las quimioquinas, justifica la infiltración de neutrófilos y monocitos.

EEosinosinóófilosfilosTienen también un papel importante y son abundantes en la fase tardía.Las citocinas producidas por los linfocitos TH2 promover la activación y su reclutamiento: en particular, IL-5 es un fuerte activador y mejora la capacidad de los eosinófilos a liberar sus gránulos. La IL-5 también estimula la maduración de los eosinofilos a partir de sus precursores medulares. El contenido de los gránulos contienen proteínas hidrolasa (símiles a a las de otros granulocitos) y proteínas específicas. Producen mediadores lipídicos tales como PAF, prostaglandinas y leucotrienos y producen citochinas, pero no es claro el significado biológico de estas síntesis.

Reacciones de hipersensibilidad Reacciones de hipersensibilidad inmediatainmediata

Las reacción de hipersensibilidad inmediata mediadas por IgE y mastocitos constan de una reacción inmediata, en lo que predominan las respuestas de los vasos y el musculo liso a los mediadores, y una reacción tardía caracterizada por una migración de leucocitos y inflamación.

ReacciReaccióón inmediatan inmediataDespues de una inyección intradérmica de un antígeno se desarroyan una reacción inmediada que se completa en cinco o diez minutos y normalmente desaparece en menos de una horaEl sitio de entrada se convierte inmediatamente en rojo debido a los vasos sanguíneos dilatados y se hincha debido a la salida de plasma de las vénulas. El hinchazón se llama habónEsta respuesta es dependiente de IgE y de los mastocitos: de hecho los mastocitos presente en la zona han liberado sus mediadores preformados.

Un mediador clave es la histamina, que se une a los receptores en las células endoteliales venulares que por eso sintetizan prostaglandinas, óxido nítrico y PAF causando la vasodilatación y la filtración de plasma. Parece que los mastocitos de la piel solo sintetizan pequeñas cantidades de mediatores de acción prolongada como los leucotrenos, por lo que la respuesta de habones y eritema típica cede en 15/20 minutos.

ReacciReaccióón tardn tardííaa• La reacción inmediata es seguida entre 2 y 4 horas después de la tardía que

consiste en la acumulación de leucocitos,(neutrófilos, eosinófilos, basófilos y células Th2).

La inflamación alcanza el punto máximo en 24 horas y luego disminuye.Los mastocitos producen

citocinas, entre los cuales el TNF, que pueden estimular la expresión de las moléculas endoteliales de adhesión de leucocitos, como la E-selectina e ICAM-1. (Esta fase de la reacción también puede ocurrir sin evidencia de una reacción inmediata, tales como hay el asma)

PredisposiciPredisposicióón genn genéética a la tica a la hipersensibilidad inmediata.hipersensibilidad inmediata.

La tendencia a producir IgE depende de la herencia de varios genes.Las concentraciones altas de IgE y la atopia asociada se concentran en familias.Hay una clara transmisión autosómica de la atopia.

Los análisis de ligamiento en todo el genoma han identificado varias regiones cromosómicas de importancia en la enfermedad alérgica.

Estos locus puede contener genes relacionados con las enfermedades:o Algunos genes regular la respuesta de los linfocitos TH2

y la síntesis de IgE.o Otros pueden influir de manera específica en el tejido.Uno de los locus de predisposición se encuentra en el cromosoma 5q. Esta región es muy importante debido a la conexión existente entre varios de los genes allí localizados y los mecanismos de regulación de la IgE y de crecimiento y diferenciación de los eosinófilos y mastocitos.

Además de estos estudios de ligamiento, mediante clonación posicional se han identificado genes individuales asociados al asma: ADAM33, DPP10 y PHF1I.

IgE mono y policlonales.IgE mono y policlonales.Se ha encontrado que los anticuerpos IgE afectan significativamente a la proliferación de los mastocitos y a la supervivencia de estos. Esto sugiere una función previamente no apreciada por los anticuerpos IgE en la regulación de la homeostasis de los mastocitos y, muy importante, que muestra que esta función de IgE era completamente independiente de la presencia del antígeno.Los experimentos realizados en células cultivadas, utilizando clones individuales de anticuerpos IgE monoclonales, pueden no recapitular plenamente los efectos de IgE policlonal de las células cebadas del tejido durante las respuestas inmunes fisiológicas. Por lo tanto, han comenzado recientemente a investigar los efectos inmunológicos de IgE policlonal y los efectos sobre las respuestas de IgE de los mastocitos durante la provocación con alérgeno in vivo.

Enfermedades alEnfermedades aléérgicas humanas: rgicas humanas: patogenia y tratamiento.patogenia y tratamiento.

La desgranulación de los mastocitos es un componente central de todas las enfermedades alérgicas.Las enfermedades atópicas más frecuentes son: rinitis alérgica, asma bronquial, dermatitis atópica y alergias alimentarias. oEl lugar de contacto con el alérgeno determina los

organos afectados, inhalado, ingerido, inyectado…

oLa gravedad depende de la concentración de mastocitos en el órgano diana.

Anafilaxia sistémica.Es una reacción de hipersensibilidad inmediata sistémica que se caracteriza por edema en muchos tejidos y un descenso de la tensión arterial debido a la vasodilatación.

Consecuencia de la presencia sistémica de un antígeno que se ha introducido mediante inyección, picadura de un mosquito o absorción a través de la piel o la mucosa digestiva.

Se activan los mastocitos de mucho tejidos, provocando una liberación de mediadores. La disminución del tono muscular y la extravasión del plasma pueden causar una disminución de la presión arterial, denominado shock anafiláctico.

Tratamiento:oEpinefrina sistémica.oAntihistamínicos.

Asma bronquial.Enfermedad inflamatoria producida por una hipersensibilidad inmediata repetida y por reacciones tardías pulmonares que dan lugar a tres procesos: oObstrucción intermitente y reversible de la vía

respiratoria.o Inflamación bronquial crónica con eosinofilos.oHipertrofia de las células musculares lisas

bronquiales con hiperreactividad a los broncoconstrictores.

Hipótesis de la higiene. La prevalencia del asma es mayor en países industrializados.

Secuencia fisiopatológica del asma atópica.

1. Activación de los mastocitos en respuesta al alérgeno que se une a la IgE, y por la reacción de linfocitos TH2.

2. Las citosinas producidas por los mastocitos y los linfocitos T atraen a eosinofilos, basófilos y más lifocitos TH2.

3. Los mastocitos, basófilos y eosinofilos producen mediadores que provocan una contracción del musculo liso de la vía respiratoria. Los mediadores más importantes son LTC4, LTD4, LTE4 y PAF.

4. La acción de las citocinas, sobre todo, IL-13, produce el aumento de la secreción de moco.

El tratamiento tiene dos objetivos:Prevención y regresión de la inflamación.Relajación del musculo liso de la vía respiratoria.

o Corticoesteroides.o Cromoglicato sódico.o Inhibidores de los leucotrienos.o Activadores de la adenilato ciclasa, como

adrenalina.o Teofilina.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata en las vías respiratorias superiores, el aparato digestivo y la piel.

Rinitis alérgica. Enfermedad alérgica más frecuente, se debe a

una reacción de hipersensibilidad inmediata en las vías respiratorias superiores ante alérgenos habituales como el polen o los ácaros del polvo, cuando se inhalan.Manifestaciones clínicas:◦ Edema de la mucosa, infiltración leucocítica con

abundantes eosinofilos, secreción de moco, tos, estornudo.

Tratamiento con antihistamínicos.

Alergias alimentarias. Reacciones de hipersensibilidad inmediata

frente alimentos ingeridos que provocan la liberación de mediadores.Manifestaciones clínicas: ◦ Aumento del peristaltismo, vómitos y diarrea. ◦ También es frecuente urticaria.

Las más frecuentes son las debidas a frutos secos y marisco.

IgE y alergias alimentarias.Aunque menos común que la rinitis alérgica, la dermatitis atópica

y el asma, la prevalencia de la alergia a los alimentos estáaumentando. No está claro si la producción local de IgE influye en el

reclutamiento, supervivencia y activación de los mastocitos intestinales, como hemos encontrado en otros tejidos. Cuando se produce IgE contra antígenos de los alimentos, CD23

media el transporte de antígeno-IgE. Las diferentes isoformas de CD23 probablemente regulen la

cinética de transporte de IgE libre. La activación de mastocitos de la mucosa por antígeno provoca la

liberación de IgE descomponiendo las proteínas de claudina y ocludina que forman las uniones estrechas, así como las citoquinas inflamatorias que alteran el transporte de iones y permeabilidad en el epitelio intestinal.IgE es un objetivo principal en el tratamiento de alergias. Las

células cebadas probablemente tienen funciones críticas en el mantenimiento de la inflamación crónica a través de la síntesis de citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13.

Alergias cutáneas:Urticaria.

Aparece en respuesta a un contacto directo con el alérgeno o cuando este penetra a través del digestivo o por inyección. Puede persistir varias horas debido a la permanencia de antígeno en plasma. Eccema crónico.Enfermedad cutánea frecuente debida a una

reacción tardía frente a un alérgeno.

BIBLIOGRAFBIBLIOGRAFÍÍAA

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