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ACTIVACION DE LA CELULA T
INTRODUCCIÓN
La fase de activación y efectora de las respuestas adaptativas mediadas por linfocitos T, son desencadenadas por el reconocimiento del antígeno por el RLT.
Los linfocitos T vírgenes se alojan en algunas zonas de los ganglios linfáticos y entran en contacto con los antígenos presentados por las células dendríticas en unión con la MHC I o II.
Los antígenos que entran por las membranas epiteliales son captados por células dendríticas inmaduras siendo transportados por el sistema de relevo a los ganglios linfáticos.
En los ganglios la célula dendrítica madura y migra a las zonas de linfocitos T, expresando moléculas coestimuladoras que actúan como segundas señales.
Por otro lado los linfocitos T son atraídos vía quimiocinas reconocidas por CCR7.
Cuando un linfocito T virgen de la especificidad correcta reconoce al antígeno del complejo péptido-MHC, recibe señales vía B7 con receptores coestimuladores activándose.
Acto seguido se produce la secreción de citocinas como la IL-7 provocando la expansión clonal.
Algunos de estos linfocitos T activados se quedan en el órgano linfático interaccionando con el linfocito B para su diferenciación.
Otro grupo de linfocitos T sale a la circulación los cuales pueden apoyar las actividades fagocíticas de los macrófagos (CD4/Th1).
Otros se encargan de matar a las células infectadas y células tumorales que muestran antígenos asociados a MHC I (CD8).
Una ves que el antígeno ha sido eliminado, los linfocitos quedan privados de los estímulos de supervivencia de los coestimuladores y las citocinas muriendo por apoptosis.
Los CD4 y CD8 participan en los acontecimientos de transducción de señales que se producen después del reconocimiento de los complejos epitopo-MHC por parte del LRT vía señalización por tirocinocinasa.
Cuando un linfocito T reconoce al complejo epitopo-MHC la interacción simultanea CD4 CD8 con la molécula MHC fosforila las tirosinas de ITAM de las cadenas CD3 y ζ
COESTIMULADORES
Los linfocitos para su activación ocupan de dos señales extracelulares diferentes: Primera-unión antígeno al receptor
responsable de la especificidad inmunitaria.(peptido-MHC al RLT y correceptor CD4, CD8).
Segundo-señal de moléculas coestimuladoras B7-1,B7-2 (de células detríticas, macrófagos y linfocitos B).
ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS CD4
El inicio de las respuestas inmunitarias, precisa que los linfocitos T vírgenes y los antígenos estén presentes al mismo tiempo en un mismo tejido.
Las células presentadoras de antígenos presentan los peptidos derivados de los antígenos que previamente han endocitado, asociado a MHC II.
Estas acciones son mediadas por péptidos extracelulares.
CD4 se expresa como un monómero con cuatro dominios extracelulares similares a Ig, una región transmembranaria hidrófoba y una cola citoplasmática sumamente básica de 38 aminoácidos. Esta se une a través de los dominios N-terminal al dominio β2 no polimorfo de la molécula MHC II.
Las células efectoras se caracterizan por: la expresión de moléculas de superficie
que activan a otras células (linfocitos B, macrófagos, células dendríticas) CD40L
La secreción de citocinas que participan en las funciones de las mismas.
Cuando se ha eliminado el antígeno, muchos de los linfocitos T activados muere por apoptosis y algunos sobreviven como células de memoria.
Además de presentar los antígenos, las células dendríticas expresan una elevada cantidad de moléculas coestimuladoras como las B7-1 y B7-2 (segundas señales).
El linfocito T activados expresa receptores para citocinas que también producen, por vía parácrina.
La IL-12 y 7 son de las principales involucradas en la expansión clonal.
ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS T CD8
Los linfocitos T CD8 deben reconocer los antígenos peptidicos asociados a MHC I y establecer contacto con coestimuladosres de la CPA o señales producidas por los linfocitos Th.
Los compuestos proteicos se localizan en el citosol de las células.
Algunas células dendríticas especializadas, tienen la capacidad de captar e ingerir células infectadas por virus o células tumorales; siendo transportados sus componentes al citosol entrando en la vía de la clase I.
CD8 esta presente como heterodímero formados por dos cadena relacionadas CD8α CD8β, ambas con un unico dominio Ig extracelular, una región transmembranaria hidrófoba y una cola citoplasmatica sumamente básica de 25 aminoácidos. Esta se une al dominio α3 no polimorfo de las MHC I
Los linfocitos Th pueden dar segundas señales.
Si la CPA son infectadas directamente por el microorganismo o si la presentación antigénica es eficiente puede no ser necesaria la cooperación Th.
La cooperación se requiere en infecciones latentes víricas, trasplante de órganos, y tumores ya que provocan reacciones innatas débiles.
Los linfocitos Th secretan citocinas que estimulan la diferenciación a TCD8 +(IL-12,IL-15,IL-7).
La característica mas especifica de la diferenciación de LTC es la aparición de gránulos citoplasmáticos que contienen perforinas y granzimas que matan otras células, y secretan citocinas (IFN γ, linfotoxina y TNF) activando los fagocitos e induciendo la inflamación.
Por otro lado los linfocitos Th expresan CD40L que se une al CD40 de las CPA para hacer que estas sean mas eficientes en el estimulo de la diferenciación de linfocitos TCD8+.
TRANSDUCCION DE SENALES POR EL COMPLEJO RLT
El reconocimiento del antigeno por el RLT en union con el MHC produce una secuencia de señales de segundos mensajeros que produce la activación transcripcional de genes particulares y la entrada de la célula al ciclo celular.
La activación supone la integración de señales provenientes de multiples receptores
La respuesta bioquimica inicial incluye el agrupamiento de los correceptores con el receptor del antigeno y la fosforilación de las ITAM
El RLT no tiene actividad enzimatica intrinseca pero esta asociado al complejo CD3 y ζ que se unen a enzimas y contienen ITAM.
Las señales procedentes del receptor antígeno activan de forma coordinada diversas vias bioquímicas de segundos mensajeros como : La via de las Ras-cinasas. La via de las MAP-cinasas. La via de la proteina cinasa C. La via de calcio-calcineurina.
Cuando los RLT se unen a complejos peptido-MHC,CD4 o CD8 se unen al mismo tiempo a regiones no polimorficas de la molecula MHC de las CPA. Una tirocinosinasa asociada a las colas de CD4 y CD8 se aproxima a las estructuras ITAM de CD3 y ζ fosforilandolas.
Tres factores de transcripción que son activados en los linfocitos T son criticos para la mayoria de sus respuestas: Factor Nuclear de los linfocitos T activados
(NFAT), que es necesario para la expresión de los genes de IL-2,IL-4.TNF y otras citocinas.
AP-1, necesario para la sintesis de proteinas y la fosforilación de proteinas preexistentes.
NF-kB, el cual es esencial para la sintesis de citocinas.
FUNCION DE LOS COESTIMULADORES La segunda señal para la activación
de los linfocitos T se denomina coestimulacion; en su ausencia los linfocitos T que entran en contacto con los complejos peptido-MHC mueren por apoptosis.
La vía coestimuladora mejor conocida implica la molécula de superficie CD28,que se une a las moléculas coestimuladoras B7-1 y B7-2 expresadas en las CPA activadas.
CD28 es un receptor para B7 que se expresa en el 90% de los linfocitos T CD4+ y 50% de los linfocitos TCD8+.
Es un homodímero unido por puentes disulfuro, cada subunidad contiene un único dominio Ig extracelular.
La unión de B7 con CD28 induce la expresión de proteínas antiapoptócicas, estimula la expresión de factores de crecimiento favoreciendo la proliferación y diferenciación del linfocito T.
CD28 proporciona: Señales que potencian la supervivencia
celular Producción de citocinas como la IL-2 La diferenciación de los linfocitos T
vírgenes en efectores y de memoria. La expresión de coestimuladores B7
se aumenta por productos microbianos que se unen a receptores tipo toll y por citocinas como el INF γ
Otra de las funciones esenciales de la via B7:CD28 consiste en la generacion de linfocitos T reguladores que son CD4/CD25+ que pueden suprimirla función de los linfocitos T efectores.
ATENUACIÓN DE LAS SEÑALES
La transmición de las señales inhibitorias en los linfocitos T esta mediada por diversos mecanismos que incluyen: La activación del receptor inhibitorio CTLA-
4 (CD152) ,el cual normalmente esta contenido en vesiculas intracelulares y es reclutado rápidamente hasta la sinapsis inmunitaria en el momento de la activación de los linfocitos T; pudiendo inhibir competitivamente la capacidad de CD28.
CTLA-4 pude tambien reclutar una fosfatasa bloqueando la fosforilación normal de las cadenas ζ.
Se desconoce como se elige entre CD28 y CD 152; una posibilidad es que la CD152 se une con más alta afinidad (50 veces) que la CD28; las CPA en reposo que expresan poco B7 acompañado de antigenos propios se unen a CD152 e inducen tolerancia inmunitaria.
Los linfocitos T virgenes utilizan CD28 en las respuestas iniciales pero en las fases posteriores expresan mas CD152 finalizando sus respuestas.
Otro receptor inhibitor es el PD-1 el cual es inducido en los linfocitos T, linfocitos B y monocitos despues de la activación celular.
PD-1 tiene dos ligandos PD-L1 y PD-L2 que son homologos a B7-1 y B7-2 inducidos por las células dendríticas activadas y monocitos.
La cola citoplasmatica de PD-1 contiene estructuras tirosinica inhibitorias incluyendo: Motivos inhibidores del inmunorreceptor basados
en tirosina (ITIM). Motivos de cambio de inmunorreceptor basados en
tirosina (ITSM).
Los cuales reclutan fosfatasa atenuando la transmisión de señales de los linfocitos T.
Otro mecanismo incluye la degradación por ubicuitina.Las porciones de ubicuitina unidas a proteinas
las marcan para su degradación.Las ubicuitina ligasas E3 son enzimas que unen
porciones de ubicuitina a proteinas dianas con actividad enzimatica como las Cbl-b que en ultimo termino las degradan finalizando las vias de señalización.
PRÓXIMA CLASE :DIFERENCIACIÓN Y MUERTE
DE LA CÉLULA T