aat hemoderivados mayo2014

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Health & Medicine

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  • Dra. Esther RodrguezServicio de Neumologa Hospital Universitari Vall dHebronXVI I Curso de Introduccin a la Farmacoterapia con HemoderivadosBarcelona, 6 de Mayo 2014 DFICIT DE -1-ANTITRIPSINAAplicacin teraputica

    Ejemplo de una enfermedad en el que l nico tratamiento disponible es un hemoderivado que consiste en extraer purificada la proteina ( AAT) deficitaria procedente del plasma de donantes*

  • Caso clnicoHombre de 44 aos, fumador de 10 cig/da (13 aos)Trabaja en empresa de artes grficas (no vapores-humos)Sin antecedentes de inters.

    Motivo de consulta : disnea progresiva

  • Medicin de la funcin pulmonarEspirometra : Grave obstruccin al flujo areo

    *

  • NORMAL

    *

  • Determinacin de niveles de AAT

    Niveles de AAT 17 ( normales=120-200 mg/dl) Hombre joven, poco fumador con disnea, gran obstruccin y enfisema por TAC

  • qu tiene ?

  • Enfisema por dficit de -1-antitripsina

  • Trastorno hereditario descubierto hace unos 50 aos , 1955 un alemn aisl la proteina responsable de la actividad de la antiproteasa. LAS SERPINAS SON UNA FAMILIA INHIBIDORA DE LAS PROTEASAS.*

  • Culpable?

  • ALTERACION SINTESIS DE AAT

    LA FUNCIN DE UNA PROTEMA DEPENDE DE SU ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL QUE A SU VEZ DEPENDE DE LA SECUENCIA DE AMINOCIDOS. EL DEFECTO EN ESTA SECUENCIA DE AA PROVOCA UNA ALTERACIN EN EL PLEGAMIENTO DE La ESTRUCUTRA Y DA LUGAR A UNA NUEVA PROTENA QUE PUEDE TENER LAS FUNCIONES ALTERADAS.

    Serpinas son una familia de inhibidores de las proteasas, su forma tridimensional permite inhibir a las proteasas. *

  • Que funciones tiene ?

  • Sntesis en el hepatocito Tiene capacidad antioxidante y antiapopttica Inhibidor de proteasas (Pi) ms abundante (120-220 mg/dL): Inhibe a la tripsina y otras serinproteasas de los PMN .Diana especfica: elastasa

    Alfa-1-Antitripsina

    La AAT es el inhibidor de proteasas ms abundante en el suero humano (120-220 mg/dL), inhibe a la tripsina y a la mayora de las serinproteasas de los neutrfilos siendo la elastasa su diana especfica. Tiene capacidad antioxidante (9 radicales de metionina) y es una molcula antiinflamatoria natural de amplio espectro (neutraliza defensinas-, LTB-4 e IL-8 de los PMNN).*

  • Sntesis en los neutrfiloDegrada las fibras de ElastinaInactivada por AAT

    Elastasa

    *

  • Equilibrio elastasas/antielastasas

  • EPOC, una enfermedad inflamatoria?DPT. BIOLOGIA CELLULARUBSERVEI DE PNEUMOLOGIAHVH

    ELASTINA ES UNA PROTEINA CON FUNCIN ESTRUCTURAL QUE PROPORCIONA ELASTICIDAD A LOS TEJIDOS *

  • Que gen codifica la AAT?

  • Gen AAT (Serpin-A1) TRANSMISIN :autosmica codominante, mediante 2 alelos que se expresan de forma independiente en los hijos al 50%.El dficit severo del alelo Z esta producido por una mutacin de Glu a Lys en posicin 342.

    El GEN que codifica la AAT se denomina SERPINA1, y tiene su locus en un pequeo fragmento del brazo largo del cromosoma 14. Est constituido por 7 exones con 6 intrones intercalados entre ellos. En los 3 primeros exones (en negro) se realiza la transcripcin del mensaje gentico para la sntesis de la protena. En los exones II-V (en gris) se codifican las secuencias de los aminocidos y de las cadenas de carbohidratos de que consta la glucoprotena . s, y tambin en cantidades complementarias en clulas de la sangre (principalmente monocitos), pncreas, y clulas El gen de la AAT se expresa mayoritariamente en los hepatocitos epiteliales del pulmn y del colon.SERPINOPATAS : DAAT, DFICIT DE ANTITROMBINA III, DFCIT DE C1 INHIBIDOR, DFICIT DE ANTIQUIMIOTRIPSINA*

  • Se han identificado unas 100 variantesPiM: alelo normal (90% sujetos normales) Los alelos deficientes ms frecuentes son:Pi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AATPi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AATCodifican protenas anormales que polimerizan y son retenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% de AAT-S): riesgo de hepatopata

    Variantes allicas de la AAT

    30 variantes tiene significado clnicoLOS ALELOS NORMALES PRESENTES EN EL 85-90% DE LOS INDIVIDUOS SE DENOMINAN M LOS ALELOS DEFICIENTES MAS FRECUENTES SE DENOMINAN S Y Z SE ENCUENTRAN EN EL 10-2% DE LA POBLACION LA GRAN MAYORIA SON COMBINACIONES DE M S Y Z

    LA AAT SE PRESENTA EN SU ELECTROFORESIS EN GEL EN UNA BANDA POLIMORFA CON VARIOS PATRONES QUE SE PROPUSO IDENTIFICAR COMO SISTEMA Pi y se denominan estas varianes en orden alfabtico en funcin de su movilidad electrofortica

    La secunciacin del gen ha permitido identificar > 125 variante y se cambia el nombre a PI*ZZ( si tiene secunciado el gen)*

  • MSMMMS

  • Cmo se transmite?

    *

  • MZZZTX HEPTICOMZMZ MZ??ZZENFISEMAHERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

    EL GEN SE TRANSMITE DE PADRES A HIJOS POR HERENCIA AUTOSMICA Y CODOMINANTE *

  • Que problemas origina?

  • Colstasis infantilCirrosis infanto-juvenilCirrosis adultos Hepatocarcinoma adultos Enfisema Paniculitis Vasculitis

    Vasculitis: asociacin entre Wegener y frecuencias elevadas de alelos ZPaniculitis: asociacin 50 casos descritos *

  • Cmo se diagnostica?

  • Sospecha clnica Funcin respiratoria (FEV1, VR, Difusin) TAC torcico y bioqumicaAAT en suero (nefelometra)Fenotipo (isoelectroenfoque)Genotipo (estudio ADN)Estudio consanguneos Diagnstico de Dficit AAT

  • 1) CUANTIFICACIN AAT :
  • Quienes seran candidatos a determinar niveles de AAT?

  • EPOC Familiares consanguneos de enfermos con dficit conocido de AATHepatopata de causa desconocidaPaniculitis o vasculitis de causa desconocida

    Candidatos determinar niveles de AAT

    Normativa SEPAR, 2006

    Enfisema precoz y/o de rpida evolucin, independien-temente del hbito tabquicoEPOCAdultos con bronquiectasiasAsma del adulto parcialmente reversibleFamiliares consanguneos de enfermos con dficit conocido de AATClnica de disnea y tos crnica en muchos miembros de una familiaHepatopata de causa desconocidaAusencia del pico de alfa-1 en el proteinogramaPaniculitis necrotizante, granulomatosis de Wegener C-Anca+ o vasculitis de causa desconocida

    *

  • Por qu es importante el diagnstico?

  • PoblacinInicio clnicaDescenso FEV1Fumadores AAT40 aos320 ml/aoNo fumadores AAT53 aos 90 ml/aoPoblacin normal --- 30 ml/ao Tabaco/prdida de FEV1/DAAT

    Seersholm et al 1995

  • Tabaco y mortalidad en DAAT

    Thorax 1994 Nov;49(11):1184. Survival of patients with severe alpha 1-antitrypsin deficiency with special reference to non-index cases. Seersholm N, Kok-Jensen A, Dirksen A.BACKGROUND--Previous estimates of the survival times of patients with alpha 1-antitrypsin deficiency have been based on selected patients. METHODS--The survival times of 397 patients with severe alpha 1-antitrypsin deficiency identified by pulmonary impairment (index cases) or through family studies (non-index cases) were compared. RESULTS--The overall median survival time was 54.5 years with no significant difference between men and women. Survival for index cases was less than for the non-index cases regardless of smoking history (49.4 years and 69.3 years respectively). When index and non-index cases were analysed separately there was no difference between the survival of smokers and never smokers in the index group. In the non-index group smokers had a shorter survival time than never smokers. The survival time of never smokers was similar to that of the normal Danish population. CONCLUSIONS--The prognosis of severe alpha 1-antitrypsin deficiency is better than previously assumed and, although smoking is a major risk factor, the development of emphysema in patients with severe alpha 1-antitrypsin deficiency is multifactorial.

    Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1922-5. Decline in FEV1 among patients with severe hereditary alpha 1-antitrypsin deficiency type PiZ. Seersholm N, Kok-Jensen A, Dirksen A.Severe alpha 1-antitrypsin (alpha 1-AT) deficiency is characterized by a decrease in serum alpha 1-AT to values < 20% of normal. Severe airflow obstruction, most commonly due to pulmonary emphysema secondary to the destruction of pulmonary elastic tissue, may develop at an early age in persons with alpha 1-AT deficiency. The purpose of this study was to estimate the annual decline in FEV1 (delta FEV1) in alpha 1-AT-deficient patients, to compare delta FEV1 in a referral population (index cases) with subjects found through family studies (nonindex cases), and to evaluate the role of smoking cessation on delta FEV1. One hundred and sixty-one subjects from the Danish alpha 1-AT-deficiency study who were older than 25 yr and who had a recorded smoking history and at least two spirometric examinations 1 yr apart were studied. The delta FEV1 for each individual was determined by regression analysis of FEV1 on follow-up time. The overall mean delta FEV1 was 81 ml/yr. There was no significant difference in delta FEV1 between 113 index cases and 48 nonindex cases even after controlling for age, initial FEV1, sex, and lifetime tobacco consumption. One hundred of the subjects were ex-smokers, 18 had never smoked, and 43 were current smokers. The mean delta FEV1 among the current smokers was 132 ml/yr, versus 52 ml/yr among the ex-smokers (p < 0.001). For the never-smokers, the mean delta FEV1 was 86 ml/yr.*

  • Modificacin estilo de vida (tabaco, etc.)Consejo genticoMejor pronstico funcional y vitalPosibilidad de iniciar a tiempo tratamientos actuales y futurosEstudios familiares

    Importancia del diagnstico

  • Cual es la situacin actual en el DAAT?