A PROPOS D’UN DIABETE A PROPOS D’UN DIABETE NEONATAL PERMANENT :NEONATAL PERMANENT :

DU MESNIL-ADELEE Aude (interne)DU MESNIL-ADELEE Aude (interne)

Avec la collaboration du Dr RIVIEREAvec la collaboration du Dr RIVIERE

4ème journée de périnatalité 4ème journée de périnatalité

21Novembre 200621Novembre 2006

Marie-MorganeMarie-MorganeNée le 9/08/2001Née le 9/08/2001A BourgesA BourgesAu terme de 35 SA +4 JoursAu terme de 35 SA +4 Jours

Antécédents familiaux : Antécédents familiaux :

Père : 1,75mPère : 1,75mMère :Mère :

1.50m1.50mG1P1G1P1Sérologies négativesSérologies négatives

Aucun antécédent de diabète dans la Aucun antécédent de diabète dans la famillefamille

La La grossessegrossesse : :

A 31 SA + 4 j : infléchissement isolé de la A 31 SA + 4 j : infléchissement isolé de la croissance fœtalecroissance fœtale

A 35 SA :A 35 SA : RCIU confirméRCIU confirmé LA d’abondance normaleLA d’abondance normale Poids estimé à 1400gPoids estimé à 1400g Aucune malformationAucune malformation

A 35 SA +4 j : cure de corticoides puis A 35 SA +4 j : cure de corticoides puis accouchement provoqué pour souffrance fœtale accouchement provoqué pour souffrance fœtale chroniquechronique

L’accouchement : L’accouchement :

Voie basse / présentation céphaliqueVoie basse / présentation céphalique Apgar 10/10Apgar 10/10 Aucune dysmorphieAucune dysmorphie PN : 1200g ( < 3ème percentile)PN : 1200g ( < 3ème percentile) TN : 39.5cm ( <3ème percentile)TN : 39.5cm ( <3ème percentile) PC : 27cm ( <3ème percentile)PC : 27cm ( <3ème percentile)

Aucun problème cardiorespiratoire initialAucun problème cardiorespiratoire initial Transfert en néonatalogieTransfert en néonatalogie

Hospitalisation au CH de Hospitalisation au CH de Bourges : Bourges :

A H8 :A H8 : hyperglycémie à 20mmol/L pour des apports de 6g/kg/j hyperglycémie à 20mmol/L pour des apports de 6g/kg/j

par cvopar cvo Glycosurie positiveGlycosurie positive Pas de cétonurie ni d’acidosePas de cétonurie ni d’acidose

Instauration d’insuline à 0.7UI/kg/j ivInstauration d’insuline à 0.7UI/kg/j iv Echographie abdominale ( dont pancréatique ) Echographie abdominale ( dont pancréatique )

normalenormale ETT : CIV-CIAETT : CIV-CIA

Mais mauvaise prise pondérale : 200g en 1 mois Mais mauvaise prise pondérale : 200g en 1 mois

Hospitalisation au CH Robert Hospitalisation au CH Robert Debré : Debré :

1) Bilan étiologique :1) Bilan étiologique :2ème écho abdominale le 24/10/01: pas

de visualisation de pancréas

TDM du 26/10/01 : pas de tissu pancréatique dans la loge pancréatique ( tube digestif accolé à face ant de Vx splénique)

Bilan étiologique suite :Bilan étiologique suite :

Elastase fécale <15yg/g (nl > 200)Elastase fécale <15yg/g (nl > 200) Activité chymotrypsique =0 (nl>6UI/g)Activité chymotrypsique =0 (nl>6UI/g)

Insuffisance pancréatique Insuffisance pancréatique exocrineexocrine

Pas d’anomalie du chromosome 6Pas d’anomalie du chromosome 6

2) diagnostic :2) diagnostic :Retard de croissance intra utérinDiabète néonatal très précoce Insuffisance pancréatique exocrine

associée

3) Traitement mis en place : 3) Traitement mis en place :

Dès 1 mois : augmentation des apports Dès 1 mois : augmentation des apports glucidiques et introduction d’ insuline par glucidiques et introduction d’ insuline par voie sous cutanéevoie sous cutanée

apport de 27g/kg/j et insuline à 1.6U/kg/j apport de 27g/kg/j et insuline à 1.6U/kg/j avec 40% de débit de baseavec 40% de débit de base

A 3 mois : en raison d’une croissance A 3 mois : en raison d’une croissance satisfaisante mais non de rattrapage satisfaisante mais non de rattrapage rééquilibration des doses en fonction du rééquilibration des doses en fonction du nombre de biberons et nombre de biberons et

Introduction d’extraits pancréatiques Introduction d’extraits pancréatiques

4) Evolution :4) Evolution : Croissance staturopondérale satisfaisante Croissance staturopondérale satisfaisante

dès l’introduction des extraits dès l’introduction des extraits pancréatiquespancréatiques

A 8 mois :A 8 mois : croissance de rattrapagecroissance de rattrapageHbA1c : 6.5 %HbA1c : 6.5 %Pompe Minimed 508 : insuline diluée à Pompe Minimed 508 : insuline diluée à

0.62U/Kg/j dont 60% de débit de base0.62U/Kg/j dont 60% de débit de base

A 9 mois :A 9 mois : ETT : Sténose médioventriculaire pulmonaire ETT : Sténose médioventriculaire pulmonaire

sur valves dysplasiquessur valves dysplasiquesPsychomoteur : communique bien-observe-Psychomoteur : communique bien-observe-

tient assise-se retournetient assise-se retourneA 14 mois :A 14 mois :

hbA1c : 7.2 % hbA1c : 7.2 % 0.6 U/Kg/jour avec 45% de débit de base 0.6 U/Kg/jour avec 45% de débit de base

( 0.6U/H jour et 0.4U/H nuit)( 0.6U/H jour et 0.4U/H nuit)

A 17 moisA 17 mois : tient debout- pas de marche : tient debout- pas de marche seuleseule

A 2 ansA 2 ans : hbA1c à 6.8 % : hbA1c à 6.8 %A 3 ansA 3 ans : :

Marche seuleMarche seule2 selles normales par jour ( 1 creon par jour)2 selles normales par jour ( 1 creon par jour)Dilatation pulmonaire percutanéeDilatation pulmonaire percutanée

A 4 ans :A 4 ans : Passage à une pompe à insuline Animas avec Passage à une pompe à insuline Animas avec

insuline non diluéeinsuline non diluéeDébit de base diurne : 0.1U/HDébit de base diurne : 0.1U/HDébit de base nocturne : 0.075U/HDébit de base nocturne : 0.075U/HhbA1c : 7.6 %hbA1c : 7.6 %

5) Evolution cette année :5) Evolution cette année : MétaboliqueMétabolique : :

0.78U/Kg/j 0.78U/Kg/j Aucun incident sur pompeAucun incident sur pompe hba1c=7.1 %hba1c=7.1 %

Clinique :Clinique : pas de signe d’insuffisance pancréatique exocrinepas de signe d’insuffisance pancréatique exocrine Bilan ophtalmologique normalBilan ophtalmologique normal Souffle systolique 2/6 d’une sténose pulmonaire Souffle systolique 2/6 d’une sténose pulmonaire

résiduelle modéréerésiduelle modérée

Psychomotricité : Psychomotricité : Equilibre précaireEquilibre précaire Trait hésitant mais réalisation rapideTrait hésitant mais réalisation rapide Décalage entre la réalisation et la compréhension des Décalage entre la réalisation et la compréhension des

consignesconsignes Retard à la paroleRetard à la parole Réponse verbale adaptéeRéponse verbale adaptée SourianteSouriante Va au contact de l’autreVa au contact de l’autre

Le diabète néonatal : Le diabète néonatal :

DEFINITION : DEFINITION :

HyperglycémieHyperglycémie apparue pendant les 6 premières semaines apparue pendant les 6 premières semaines

de vie d’un nourrisson ( préma ou à terme)de vie d’un nourrisson ( préma ou à terme)Ayant duré au moins 2 semainesAyant duré au moins 2 semainesEt ayant nécessité une insulinothérapieEt ayant nécessité une insulinothérapie

On distingue deux types : On distingue deux types :

Diabète néonatal transitoire :Diabète néonatal transitoire : Arrêt de l’insuline avant 18 moisArrêt de l’insuline avant 18 mois1/3 de récidive à la puberté1/3 de récidive à la puberté70% des formes de diabète néonatal70% des formes de diabète néonatal

Diabète néonatal permanent :Diabète néonatal permanent :Pas d’arrêt de l’insulinePas d’arrêt de l’insuline30% des cas30% des cas

Diagnostics différentiels :Diagnostics différentiels :

Hyperglycémies néonatales secondairesHyperglycémies néonatales secondaires : :Par deshydratation aiguePar deshydratation aiguePar souffrance fœtale aiguePar souffrance fœtale aiguePar infections néonatalesPar infections néonatalesPar iatrogéniePar iatrogéniePar maladies métaboliquesPar maladies métaboliques

Diabète autoimmun acquisDiabète autoimmun acquis

SEMIOLOGIE :SEMIOLOGIE :

RCIURCIUPolyuriePolyuriePolydipsiePolydipsiePleurs calmés par des biberonsPleurs calmés par des biberonsChanges trop fréquentsChanges trop fréquentsSignes d’insuffisance exocrine :Signes d’insuffisance exocrine :

Selles molles pâteusesSelles molles pâteusesVomissementVomissementAnorexieAnorexieAbdomen ballonnéAbdomen ballonné

BIOLOGIE :BIOLOGIE :

Glycémie :Glycémie :Glycémie veineuse > à 7mmol/L soit 1.26g/LGlycémie veineuse > à 7mmol/L soit 1.26g/L

Glycosurie Glycosurie Cétonurie et acidose métaboliqueCétonurie et acidose métabolique Insulinémie et peptide CInsulinémie et peptide CGlucagonémieGlucagonémieAnticorps anti ilots Anticorps anti ilots

BIOLOGIE suite :BIOLOGIE suite :

Stéathorrhée et créatorrhéeStéathorrhée et créatorrhéeActivité chymotrypsique fécaleActivité chymotrypsique fécaleDosage de l’élastase fécaleDosage de l’élastase fécaleEnzymes pancréatiques plasmatiquesEnzymes pancréatiques plasmatiquesTubage pancréatiqueTubage pancréatique

Examens génétiques Examens génétiques (dont chromosome 6)(dont chromosome 6)

EXAMENS EXAMENS MORPHOLOGIQUES :MORPHOLOGIQUES :

Echographie pancréatique :Echographie pancréatique :Examen de choix pour évaluation initialeExamen de choix pour évaluation initialeSimple, non invasifSimple, non invasifDifficile d’affirmer une agénésie pancréatiqueDifficile d’affirmer une agénésie pancréatiqueCherche des malformations associéesCherche des malformations associées

TDM pancréatique :TDM pancréatique : Indispensable dans les cas difficilesIndispensable dans les cas difficiles

Distinction entre DNT et DNP :Distinction entre DNT et DNP :

DifficileDifficileSignes associés : macroglossie- hernie Signes associés : macroglossie- hernie

ombilicaleombilicaleAnomalie du chromosome 6Anomalie du chromosome 6

ETIOLOGIES DU DNP :ETIOLOGIES DU DNP :

Agénésie du pancréasAgénésie du pancréasDéficit complet de l’ activité de la Déficit complet de l’ activité de la

glucokinaseglucokinaseSD de Wolcott-RallisonSD de Wolcott-Rallison Ipex SyndromeIpex SyndromeAutres Autres

Cas particulier de l’agénésie du Cas particulier de l’agénésie du pancréas :pancréas :

1) Clinique :1) Clinique :RareRareComplète ou partielleComplète ou partielleDiabète familialDiabète familialRCIU sévèreRCIU sévèreDiabète débutant dans les 48 1ères heuresDiabète débutant dans les 48 1ères heures IP exocrine dans un 2ème tempsIP exocrine dans un 2ème temps

2) Biologie :2) Biologie :

Hyperglycémie et glycosurieHyperglycémie et glycosuriePas de cétose ni d’acidose métaboliquePas de cétose ni d’acidose métabolique Insulinémie effondréeInsulinémie effondréestéatorrhéestéatorrhée

3) Malformations associées :3) Malformations associées :Digestives :Digestives :

Agénésie des voies biliairesAgénésie des voies biliairesSténose du cholédoqueSténose du cholédoqueHypoplasie de la vésicule biliaireHypoplasie de la vésicule biliaire

Cardiaques :Cardiaques :CIV/CIACIV/CIATronc artériel communTronc artériel communCA persistantCA persistant

Thymiques Thymiques

4) Evolution :4) Evolution :Nombreux décèsNombreux décèsMauvais développement staturopondéralMauvais développement staturopondéralNécessité d’une prise en charge spécialisée Nécessité d’une prise en charge spécialisée

rapiderapide

THERAPEUTIQUE :THERAPEUTIQUE :

Objectifs :Objectifs :

Contrôler la glycémieContrôler la glycémieCorriger le RCIUCorriger le RCIUTraitement éventuel d’une insuffisance Traitement éventuel d’une insuffisance

pancréatique exocrinepancréatique exocrine

1)Insulinothérapie :1)Insulinothérapie :Objectifs de glycémie entre 0.6 et 2g/LObjectifs de glycémie entre 0.6 et 2g/LRisques d’hypoglycémie et de mauvaise prise Risques d’hypoglycémie et de mauvaise prise

pondérale si glycémie trop élevéepondérale si glycémie trop élevéePompe à infusion continue sous cutanée Pompe à infusion continue sous cutanée

d’ insuline d’ insuline Poso initiale :0.5 à 1.5U/Kg/jPoso initiale :0.5 à 1.5U/Kg/j30 à 50% pour débit de base30 à 50% pour débit de base

2) Diététique :2) Diététique :Ration calorique autour de 160-190Kcal/Kg/J Ration calorique autour de 160-190Kcal/Kg/J 50-60% de glucides50-60% de glucides

3) traitement de l’ IP exocrine :3) traitement de l’ IP exocrine :Extraits pancréatiquesExtraits pancréatiquesVitamines A,D,E,KVitamines A,D,E,K

DANS L’AVENIR :DANS L’AVENIR :

Identification récente par une équipe Identification récente par une équipe francoaméricaine des mutations au niveau francoaméricaine des mutations au niveau du gène des récepteurs des sulfamidesdu gène des récepteurs des sulfamides

ABCC8/ SUR1ABCC8/ SUR1Thérapeutique dans l’avenir par les Thérapeutique dans l’avenir par les

sulfamides et la thérapie génique…sulfamides et la thérapie génique…

BIBLIOGRAPHIE :BIBLIOGRAPHIE : Diabete congénital à révélation néonataleDiabete congénital à révélation néonatale

Guerin-Moustey B Guerin-Moustey B Mémoire DIU endocrinopédiatrieMémoire DIU endocrinopédiatrie

Activating Mutation in ABCC8 cause Neonatal Diabetes MellitusActivating Mutation in ABCC8 cause Neonatal Diabetes Mellitus Babenki AP/ Polak M/ Cave H/ Busiah K/ Czernichow P/ Sharfmann R/ Bryan J/ Babenki AP/ Polak M/ Cave H/ Busiah K/ Czernichow P/ Sharfmann R/ Bryan J/

Aguilar-Bryan L/ Vaxillaire M/ Froguel PN/Aguilar-Bryan L/ Vaxillaire M/ Froguel PN/ Engl J Med 2006Engl J Med 2006

Treatment with CSII in two infants with Neonatal diabetes mellitusTreatment with CSII in two infants with Neonatal diabetes mellitus Olinder AL/ Kernell A/ Smide BOlinder AL/ Kernell A/ Smide B Pediatr Diabetes Oct 2006Pediatr Diabetes Oct 2006

Kir 6-2 mutations causing neonatal diabetes prevent endocytosis of ATP sensitive Kir 6-2 mutations causing neonatal diabetes prevent endocytosis of ATP sensitive potassium channelspotassium channels Mankouri J/ Toneja TK/ Smith AJ/ Ponnambalom S/ Sivaprasadarao AMankouri J/ Toneja TK/ Smith AJ/ Ponnambalom S/ Sivaprasadarao A Embo J sept 2006Embo J sept 2006

ABCC8 and ABCC9 : ABC transporters that regulate k+ channelsABCC8 and ABCC9 : ABC transporters that regulate k+ channels Bryan J/ Munoz A/ Zhang X/ Dufer M/ Drews G/ krippat-Drews G/ Aguilar-Bryan Bryan J/ Munoz A/ Zhang X/ Dufer M/ Drews G/ krippat-Drews G/ Aguilar-Bryan Plfluggers Arch Aug 2006Plfluggers Arch Aug 2006