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  • A PROPOS DUN CAS DE SYNDROME DACTIVATION LYMPHOHISTIOCYTAIRE ASSOCIE A UNE INFECTION A BURKHOLDERIA CEPACIA COMPLEX CHEZ UN NOURRISSON REVELANT UNE GRANULOMATOSE SEPTIQUE CHRONIQUE ET UNE INTEGRATION GENOMIQUE DU VIRUS HHV-6.

    Alexandre ARAUJO

    Interne de pdiatrie de Grenoble

    Mmoire de DES de Pdiatrie

    08/10/2010

  • INTRODUCTION

    Granulomatose septique chronique. Dficit immunitaire primitif de la phagocytose.

    Anomalie du mtabolisme oxydatif par dysfonction de la NADPH oxydase.

    Infections fongiques et bactriennes rptes, granulomes tissulaires dissmins.

    Champignons: Aspergillus (33% des infections).

    Bactries: SA, enterobactries dont Salmonelles.

    Pneumopathies, abcs et adnites surinfectes, sepsis

    Prvalence 1/200000 naissances. des cas rvls avant 5 ans,14% aprs 10 ans. Winkelstein JA et al. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000; 79:15569.

    Diagnostic: - Test au NBT

    - Gntique: 4 formes connues.

    Lie lX: mutation du gne CYBB codant pour sous unit gp91phox (ou Nox2): 50% des cas, forme grave.

    AR: 3 formes plus frustres, autres sous-units.

    Traitement: - prophylaxie antibiotique et antifongique.

    - greffe de moelle osseuse discuter.

  • TEST AU NBT

    Dpartement Biologie et Pathologie de la Cellule/Ple BiologieLaboratoire agre pour le diagnostic de la CGD , CHU GRENOBLE

  • INTRODUCTION

    Syndrome dactivation lymphohistiocytaire. Orage cytokinique avec activation et prolifration non

    contrle de LT et macrophages.

    Clinique non spcifique: fivre, HSPM, ADP, ruption, neuro

    Biologie vocatrice: bi/pancytopnie, LDH, ferritine, cytolyse hpatique, triglycrides, fibrinogne.

    Cyto/histologie: mylogramme, LCR, ponction ggl Erythrophagocytose, infiltration histiocytaire/macrophagique.

    SALH primitifs: maladies gntiques: lymphohistiocytose familiale, maladie de Chediak-Higashi, maladie de Griscelli et maladie de Purtilo.

    SALH secondaires: infections (EBV+++, CMV, virus, bactries, parasites, champignons), maladies chroniques=hmopathie maligne (lymphome+++), une maladie auto-immune (lupus), rarement une tumeur solide.

    Traitement: corticodes, immunosuppresseurs, Ig polyvalente, +- greffe de moelle.

  • INTRODUCTION

    Karras A, Hermine O. Syndrome dactivation macrophagique. Rev Med Int 2002; 23:76878

  • INTRODUCTION

    Virus HHV-6: Famille des herpesvirus.

    Virus ADN double brin, ubiquitaire.

    Sroprvalence=90% chez adulte.

    2 variants A et B:

    Variant B: asymptomatique, exanthme subit+++, infection prcoce ( 6 log10 copies/ml, charge virale LCR leve.

    Prvalence 1%, Variant A+++.

  • CAS CLINIQUE

    Nourrisson de 10 mois. Famille caucasienne, pas de consanguinit.

    2 ains sans atcd.

    Atcd 4 mois dabcs cutan de la face Serratia.

    Hospitalis pour GEA fbrile depuis 10 jours. Examen clinique: masse inguinale droite et adenopathies

    rgionales.

    Echo: lsions hypochognes, htrognes inguinale et paravsicale droites et adenopathies abdominales.

    Bio initiale: syndrome inflammatoire avec CRP=250mg/l, GB=17,3G/l dont 9,3 PNN et cytolyse hpatique: TGO=250, TGP=120UI/l.

  • EVOLUTION PEJORATIVE RAPIDE

    Hpatosplnomgalie et insuffisance hpato-cellulaire (TP=44% et FV=56%). Mutation en ranimation pd, substitution transfusionnelle et

    ATB probabiliste (ceftazidime, amikacine).

    Leucopnie=2,1G/l,thrombopnie=84G/l,LDH=2940UI/l,

    ferritine=16800g/l.

    Mylogramme: aspect de SALH, pas daccumulation blastique. LCR: pas de signes SALH, strile.

    Corticothrapie IV (4mg/kg/j puis 2 puis 1mg/kg/j) et largissement ATB: ciprofloxacine, tazo/pipe, cotrimoxazole.

    Aggravation constante: Insuffisance hpatique (TP=15%, FV=16%).

    Dfaillance multiviscrale: insuffisance rnale, convulsions gnralises, troubles de la conscience.

    Mutation centre spcialis,

  • TEMPS DIAGNOSTIQUES

    Bodyscanner: abcs multiples crbraux, hpatiques, splniques, inguinaux et paravsicaux.

    Hmocultures positives Burkholderia cepacia complex.

    Granulomatose septique chronique, confirme par test au NBT et gntique molculaire: mutation gne CYBB en faveur dune forme lie lX.

    Transfusions leucocytaires x5.

    Poursuite ATB et fluconazole.

    PCR sanguine HHV-6 fortement positives chez lenfant

    (6,7 log copies/ml) et la mre.

    Intgration gnomique de HHV-6. Infection HHV-6 infirme par stabilit PCR sous ganciclovir

    et amlioration clinico-biologique aprs contrle septicmie.

  • EVOLUTION

    Favorable court terme et moyen terme: Contrle septicmie BCC, rgression des abcs. Rgression du SALH. Pas de squelles et en particulier neurologiques.

    A long terme: Pas de nouvel pisode dinfection bactrienne sous

    ciprofloxacine et cotrimoxazole. Dcouverte de macronodules pulmonaires asymptomatiques. Pas de germe sur le LBA ni sur ponction transparitale. Exrse chirurgicale: champignon filamenteux au direct,

    culture fongique et PCR panfongiques non contributives. Rgression sans disparition complte sous voriconazole puis

    posaconazole.

    Projet thrapeutique: Infections svres. Donneur de moelle intrafamilial HLA-identique potentiel. Allogreffe de moelle osseuse gno-identique.

  • EVOLUTION

    Greffe ralise 12 mois post diagnostic. Conditionnement dimmuno-chimiothrapie par busulfan,

    cyclophosphamide et alemtuzumab. Suites de greffe simples:

    Sortie daplasie J+19. Pas de GVH sous prophylaxie par ciclosporine et

    mycophnolate mofetil Virmie transitoire et asymptomatique adnovirus traite

    par cidofovir. Septicmie E.Coli J+70, simple.

    A 18 mois post-greffe: Prise de greffe satisfaisante: chimrisme 100% donneur. Immunit: tests au NBT normaux, pas dinfections notables. Stabilit radiologique des nodules pulmonaires malgr larrt

    de la prophylaxie antifongique 6 mois post-greffe. Va bien.

  • DISCUSSION

    Fait clinique singulier. Association GSC/SALH rare.

    Cas dcrits mais pas de srie .

    Pas de donnes sur incidence.

    SALH rarement observ dans la GSC.

    Infection svre Burkholderia cepacia.

    Intgration gnomique de HHV-6.

    Un lien vident? Burkholderia cepacia complex: BGN, complexe de 9 espces, pathognes opportunistes.

    Mucoviscidose+++.

    GSC: mergence de BCC dans lcologie des infections bactriennes. Infections redoutables: 20% des dcs sur sepsis/PPT, 2me cause aprs Aspergillus.

    Cause infectieuse connue mais rare de SALH.

  • DISCUSSION

    Cascade dvnements. La GSC favorise linfection BCC.

    Linfection BCC provoque le SALH:

    Incapacit phagocyter et dtruire le BCC entraine une prolifration de macrophages et une stimulation de lactivit phagocytaire.

    Le syndrome de rponse inflammatoire systmique provoque un tat dhypercytokinmie (TNF, IL-1, IL-6) qui favorise lactivation hmophagocytaire.

    Littrature: 2 case-report sur association GSC/SALH/BCC:

    Cas adulte, GSC par mutation gne CYBA (p22phox).

    Cas pdiatrique: test au NBT concluant, pas de gntique.

    Pas de corrlation gnotypique GSC et risque survenue SALH.

  • DISCUSSION

    Virus HHV-6 et SALH. Virus dcouvert en 1986.

    1er cas de SALH associ au HHV-6 rapport en 1990. Huang LM. Human herpesvirus-6 associated with fatal haemophagocytic syndrome. Lancet 1990; 336(8706):60-1.

    Moins frquents que dautres herpesvirus (EBV+++).

    Description surtout chez sujets immunodprims+++ (greffes).

    Intgration gnomique et pathologie? Infections congnitales HHV-6: intgration gnomique

    parentale >transmission transplacentaire.

    Prolifration cellulaire maligne? Sd lymphoprolifratifs?

    Pas de donnes dans la littrature sur lien avec SALH, pas de cas cliniques comparables rapports.

    Chez notre patient, pas de rcidive distance du SALH malgr PCR HHV-6 sanguines qui restent fortement positives.

    Pas darguments pour relation entre HHV-6 et SALH chez cet enfant.

  • CONCLUSION

    Situation clinique complexe: Prsentation brutale et svre, dfaillances dorganes

    graves, dmarche diagnostique complique.

    Association rare de diagnostics rares.

    Dcouverte fortuite de lintgration gnomique de HHV-6.

    Enjeu fondamental des travaux sur HHV-6.

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