A bikalutamid polimorf A bikalutamid polimorf mmódosulatváltozásainak ódosulatváltozásainak

vizsgálatavizsgálata

IV. Doktoráns KonferenciaIV. Doktoráns Konferencia

BME, BME, BudapestBudapest, 2007.02.07., 2007.02.07.

Német ZoltánNémet Zoltán

Témavezetők:Témavezetők:

Demeter ÁdámDemeter Ádám, Richter Gedeon nyrt, Hatóanyag , Richter Gedeon nyrt, Hatóanyag Morfológiai OsztályMorfológiai Osztály

Sztatisz JaniszSztatisz Janisz, BME, Szervetlen és Analitikai Kémia , BME, Szervetlen és Analitikai Kémia TanszékTanszék

PolimorfiaPolimorfia

amorf amorf

Az amorf forma jellemzőiAz amorf forma jellemzői• Jobb oldhatóság jobb biológiai

hasznosulás

kisebb dózis

DE• Rosszabb fizikai és kémiai stabilitás!

amorf kristályos

BikalutamidBikalutamid

I-es módosulat

II-es módosulat

D.R. Vega et. al, Int. J. Pharm., 328 (2007) 112-118

H. Tucker (Imperial Chemical Industries) US 4,636,505

R.J.H. Westheim (Synthon B.V.) US 2004/0063782

Az amorf bAz amorf bikalutamidikalutamid DSC DSC felvfelvéételetele

191.70°C

190.58°C96.5J/g

123.94°C

114.59°C77.5J/g

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

Hea

t Flo

w (

W/g

)

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

Temperature (°C)

Sample: Bicalutamide quench cooledSize: 2.2750 mgMethod: Ramp 10K/minComment: 10 K/min 50 ml/min N2 crimped

DSCFile: AAKO 11557 45014Operator: németRun Date: 16-Aug-2006 09:21Instrument: DSC Q1000 V9.4 Build 287

Exo Up Universal V4.3A TA Instruments

40 50 60 70 80

57.70°C(I)0.300J/(g·°C)

56.74°C

58.12°C

60.92°C

68.31°C4.0J/g

A bA bikalutamidikalutamid módosulatok módosulatok DSC felvDSC felvéételetele

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

Hea

t Flo

w (

W/g

)

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

Temperature (°C)

Bicalutamide quench cooledBicalutamide Form IIBicalutamide Form I

Exo Up Universal V4.3A TA Instruments

180 185 190 195 200180 185 190 195 200180 185 190 195 200

Az amorf bikalutamid DSC Az amorf bikalutamid DSC felvfelvéételeitelei

-11

-9

-7

-5

-3

-1

1

Hea

t Flo

w (

W/g

)

80 100 120 140 160 180 200

Temperature (°C)

Bicalutamide qc scratchedBicalutamide qc bulkBicalutamide qc bulk ground 1'

Exo Up Universal V4.3A TA Instruments

150 160 170 180 190 200

165.99°C

152.59°C7.8J/g

150 160 170 180 190 200150 160 170 180 190 200

AA porított porított II-es m II-es módosulat ódosulat DSC DSC felvfelvéételetele

-9

-7

-5

-3

-1

1

Hea

t Flo

w (

W/g

)

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

Temperature (°C)

Sample: Bicalutamide Form II ground 3'Size: 1.7080 mgMethod: Ramp 10 K/minComment: 10 K/min 50 ml/min N2 crimped

DSCFile: AAKO 11665 00316Operator: németRun Date: 18-Dec-2006 20:13Instrument: DSC Q1000 V9.7 Build 291

Exo Up Universal V4.3A TA Instruments

40 60 80 100 120 140 160 180

72.02°C

12.0J/g

176.45°C

153.42°C6.8J/g

AA porított II-es forma HS-XRPD porított II-es forma HS-XRPD felvfelvéételetele

10 15 20 25 30 352Theta (°)

2000

4000

6000

8000

10000

12000

Inte

nsi

ty (

cou

nts

)

25 oC Form II

25 oC

90 oC

140 oC

150 oC

160 oC

170 oC

180 oC

Form I

AA mmódosulat-keverékek ódosulat-keverékek DSC DSC felvfelvéételeteleii

-18

-13

-8

-3

2

Hea

t Flo

w (

W/g

)

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

Temperature (°C)

Form II+ 10% I 50 K/minForm II+ 10% I 20 K/minForm II+ 10% I 2 K/min

Exo Up Universal V4.3A TA Instruments

180 185 190 195 200180 185 190 195 200180 185 190 195 200

25 oC 140 oC 160 oC

AA porított II-es forma fűthető porított II-es forma fűthető tárgyasztalú mikroszkópostárgyasztalú mikroszkópos

felvfelvéételeteleii

170 oC 180 oC 188 oC

190 oC 193 oC 195 oC

AAz amorf stabilitását mutató z amorf stabilitását mutató mikroszkóposmikroszkópos felv felvéételetelekk

4 nap 19 nap

1 nap 19 nap

két üveglap között

üveglap felszínén

39 nap

AA hűtőben tárolt amorf DSC hűtőben tárolt amorf DSC felvfelvéételtelee

108.76°C

99.04°C67.3J/g

194.37°C

193.10°C111.7J/g

108.51°C

97.96°C72.4J/g

194.17°C

193.09°C113.0J/g

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

Hea

t Flo

w (

W/g

)

10 60 110 160 210

Temperature (°C)

Bicalutamide qc bulkBicalutamide qc bulk 6 weeks

Exo Up Universal V4.3A TA Instruments

160 170 180 190 200

191.13°C

160 170 180 190 200

191.09°C

Az átalakulás Az átalakulás mechanizmusamechanizmusa

Bikalutamid

I-es módosulat

amorf

Bikalutamid

Bikalutamid

II-es módosulat

100

o C5oC szárazon > 6 hét

25oC szárazon > 4 nap

25oC 60% RH 12 óra

mechanikai

aktiválás

mechanikai

aktiválás

(gócképzés)

kristálynövekedés olvadékból

ÖsszefoglalásÖsszefoglalás• Rosszul oldódó hatóanyag amorf formájának Rosszul oldódó hatóanyag amorf formájának fejlesztése előnyös lehetfejlesztése előnyös lehet

• Az Az amorf bikalutamidamorf bikalutamid rendkívül instabil, könnyen rendkívül instabil, könnyen kristályosodikkristályosodik

• Mechanikai behatásra a metastabil Mechanikai behatásra a metastabil II-es II-es módosulatmódosulat amorfizálódhat, majd ezt követően a amorfizálódhat, majd ezt követően a stabil stabil I-es módosulatI-es módosulattá átalakulhattá átalakulhat

• Az átalakulást a kísérleti körülmények alapvetően Az átalakulást a kísérleti körülmények alapvetően befolyásoljákbefolyásolják

• Az amorf fizikai és kémiai stabilitásának ismerete Az amorf fizikai és kémiai stabilitásának ismerete alapvető a fejlesztést megelőzően!alapvető a fejlesztést megelőzően!

KöszönetnyilvánításKöszönetnyilvánítás

Richter Gedeon Nyrt., Hatóanyag Morfológiai OsztályRichter Gedeon Nyrt., Hatóanyag Morfológiai Osztály

Kazsu ZoltánKazsu Zoltán

Varga ZoltánVarga Zoltán

Dr. Hegedűs BélaDr. Hegedűs Béla

BME Szervetlen és Analitikai Kémia TanszékBME Szervetlen és Analitikai Kémia Tanszék

Dr. Pokol GyörgyDr. Pokol György

Tóth LászlónéTóth Lászlóné

SSági Kiss Virágági Kiss Virág

Köszönöm a Köszönöm a figyelmet!figyelmet!

háttér Yves Klein: Kék