BIOLOGA DEL ENVEJECIMIENTO RADICALES LIBRES

RADICALES LIBRES YESTRS OXIDATIVODra. Raquel Retana Ugalde

Unidad de Investigacin en GerontologaFES Zaragoza, UNAM2012Teoras celularesRadicales LibresIntroducida por Denham Harman en 1956.Propone que el envejecimiento normal es el resultado del dao a los tejidos producidos por los radicales libres generados en el metabolismo normal aerbico. Unidad de Inv. en Gerontologa

Estrs oxidativoEs el desequilibrio bioqumico propiciado por la produccin excesiva de radicales libres que producen dao oxidativo en las biomolculas y que no puede ser contrarrestado por los sistemas antioxidantes.

Denham Harman, 1982

Radicales libresDefinicinEspecies qumicas con un electrn no apareado que son altamente reactivas.Unidad de.Inv. en Gerontologa

Radicales libresFormacinLos radicales pueden ser formados por la prdida de un electrn de un no radical o por la ganancia de un electrn por un no radical.

Se forman fcilmente cuando se rompe un enlace covalente, si un electrn de cada par permanece con cada tomo (Fisin homoltica).AxxBAx+ BxAx= Radical-ABx= Radical-BUnidad de Inv. en GerontologaRadicales libresFormacin de radicales libres por activacin del oxgenoO2O2H2O2OHH2O1 e1 e1 e1 e2H+Ganancia de electrones4 eUnidad de Inv. en GerontologaRadicales libresPrincipales molculas de daoEspecies reactivas de oxgeno (EROs)In superxido (O2)Radical hidroxilo (OH)Perxido de hidrgeno (H2O2)Oxgeno singulete (1O2)Oxidantes secundariosRadical peroxilo (ROO)Radical tiol (RS)Radical peroxinitrilo (ONOO-)Unidad de Inv. en GerontologaRadicales libresPapel de metales de transicinLas sales de metales de transicin reducen el H2O2 en una reaccin de un electrn produciendo OH.Los metales involucrados son:Cu(I) - Co(II)Fe(II) - Ni(II)

Unidad de Inv. en GerontologaCadena respiratoriaFagocitosisSistema citocromo P-450Sntesis de prostaglandinasReacciones no enzimticas de oxgeno

Fuentes endgenas generadoras de RL Unidad de Inv. en GerontologaTabaquismoAlcoholismoRadiacin UVContaminacin ambiental Hbitos alimenticiosEjercicio en exceso extenuanteInsomnioEstrs psicolgico Ocupacin: lugares estresantes o en contacto con agentes oxidantes

Factores exgenos generadores de RL Unidad de Inv. en GerontologaRadicales libresDao celularUnidad de Inv. en Gerontologa

La oxidacin de los cidos grasos poliinsaturados es conocida como Lipoperoxidacin.Es una reaccin en cadena que comienza con la abstraccin de un hidrgeno (Iniciacin).Radicales libresOxidacin de lpidosUnidad de Inv. en Gerontologa

PropagacinRadicales libresOxidacin de lpidosUnidad de Inv. en GerontologaMecanismos de lipoperoxidacin de la membrana celular

Unidad de Inv. GerontologaLa lipoperoxidacin se ha asociado con:Prdida progresiva en la fluidez de la membrana.Reduccin del potencial de membrana.Incremento en la permeabilidad de la membrana a iones.Alteracin de la actividad de enzimas y receptores de la membrana.Muerte celular.Radicales libresOxidacin de lpidosUnidad de Inv. GerontologaSun y cols., Free Radic Biol Med 2002; 32: 314-318.Alteracin de la membrana celular por accin de radicales libres

Unidad de Inv. GerontologaAlteracin de la membrana celular por accin de radicales libresUnidad de Inv. Gerontologa

Radicales libresOxidacin de protenas e hidratos de carbonoLa oxidacin de protenas e hidratos de carbono puede provocar fragmentacin y entrecruzamientos, con la prdida de la funcin (va de Maillard).Los aminocidos aromticos, cistena, enlaces disulfuro y peptdico, son afectados por la oxidacin. Unidad de Inv. en GerontologaEntrecuzamiento de hidratos de carbono y protenasVa de MaillardIniciacinMonnier y cols. Gerontology 1991; 37: 152-165Unidad de Inv. en Gerontologa

PropagacinReactivos intermediariosEntrecuzamiento de hidratos de carbono y protenasVa de Maillard (2)Monnier y cols. Gerontology 1991; 37: 152-165Unidad de Inv. en GerontologaEntrecruzamiento de hidratos de carbono y protenasVa de Maillard (3)Productos finales de glicosilacin avanzada (AGEs)

Monnier y cols. Gerontology 1991; 37: 152-165Unidad de Inv. en Gerontologa

FinalizacinRadicales libresOxidacin de protenas

RadicaleslibresProtenasProtenasoxidadas, desnaturalizadashidrofbicasFragmentacin de protenasProteasas, peptidasasMacroxiproteinasaAminocidos parabiosntesisEntrecruzamiento deprotenasAgregados insolubles,cuerpos de inclusin,lipofucsinaPacifici, 1991Unidad de Inv. en GerontologaRadicales libresEfecto sobre protenasLa modificacin de los residuos de aminocidos por radicales libres es la formacin de protenas carboniladas.

Algunos estudios indican que hay una relacin directa entre la edad cronolgica y la cantidad de protenas carboniladas en cerebro humano, cristalino humano y hepatocitos de rata.Unidad de Inv. en GerontologaRadicales libresEfecto sobre el ADNBruce N. Ames ha estimado que el ADN en cada clula humana se expone a 10 000 impactos (hits) oxidativos, formando 10 000 radicales hidroxilo por da.Unidad de Inv. en GerontologaEl dao oxidativo en la molcula de ADN ocurre por medio de cuatro principales procesos endgenos, reacciones de oxidacin, metilacin, desaminacin y despurinizacin, que conllevan a la ruptura de hebras.Dao al ADNUnidad de Inv. en Gerontologa

Radicales libresEfecto mitocondrialLas mitocondrias son la fuente principal de radicales libres en el cuerpo, adems el ADN mitocondrial es particularmente sensible al dao oxidativo.La velocidad de oxidacin del ADN es mayor en la mitocondria que en el ncleo.Unidad de Inv. en GerontologaDao mitocondrial

MASRMitocondria sanaen clula jovenNUTRIENTESY OXIGENOMATRIZMembrana interna ADNMitocondrialComplejomolecularRADICAL LIBRERelativamente pocoataque de radicaleslibres a la clulaAbundante ATP poder de la actividad celularMAQUINARIAPRODUCTORADE ENERGIANUTRIENTESY OXIGENOMitocondria daada enuna clula vieja agotada Dao por radicales libres incrementado ATPproporcionado contradoUnidad de Inv. en GerontologaMecanismo de dao mitocondrial por radicales libres

Finkel y Holbrook, 2000.Unidad de Inv. en GerontologaRadicales LibresEfecto mitocondrialEl tiempo de vida mximo es determinado, aparentemente por la velocidad de envejecimiento de la mitocondria.

Los antioxidantes que disminuyen el envejecimiento mitocondrial con una depresin significativa de la funcin mitocondrial, pueden incrementar el tiempo de vida mximo.Harman D, 1992Unidad de Inv. en GerontologaConsecuencia de los radicales librescon la edad en las biomolculas principalesEnvejecimientoNivel de estrsoxidativoAcumulacinDe radicalesLpidosLipoperoxi-dacinProtenasADNEstado redoxComp. tiolProtenasoxidadas8-hidroxi-2-desoxi-guanosinaDisminucinGSH(Lipofucsina)Unidad de Inv. en GerontologaEstrs oxidativoDefinicinEs el desequilibrio bioqumico propiciado por la produccin excesiva de radicales libres que producen dao oxidativo en las biomolculas y que no puede ser contrarrestado por los sistemas antioxidantes.

Denham Harman, 1982Unidad de.Inv. en Gerontoloa

AntioxidantesCualquier sustancia que retrase, prevenga o elimine el dao oxidativo de una molcula blanco.Unidad de Inv. en Gerontologa

Sistema antioxidante y sus niveles de defensaFuentes endogenasMitocondriaPeroxisomasNADPH oxidasaDefensasAntioxidantesSOD, GPx, CATVitaminasFuentes exogenasLuz UVRadiacionesAmbienteEROsONOO-O2-ROH2O2NO2O2OHNOHomeostasisDefecto en la funcinfisiolgicaDefecto en la funcinfisiolgicaMenosMsMetabolismo yCrecimiento normalEnvejecimientoEnfermedadDefecto en el sistemade defensaFinkel y Holbrook, 2000Fuentes y respuesta celular a los EROsUnidad de Inv. en Gerontologa