FIZIOLOGIA

TRANSMITERII SINAPTICE

Etape & caractere ale transmiterii

Mecanismul eliberarii mediatorului

Tipuri de efecte post-sinaptice

Clase de neuromediatori

D. D. BRANISTEANU1938-2005

1972-1986 RENIN ANGIOTENSIN SYSTEM

1973-1994 PURINERGIC MEDIATION

1975-1992 DYNAMICS OF QUANTAL MEDIATOR RELEASE

1984-1992 SECOND MESSENGERS AND MEDIATOR RELEASE

1986-1998 SMOOTH MUSCLE CONTRACTION

1988-1998 INTRACELLULAR DRUG DELIVERY VIA LIPOSOMES

Asa-zisele sinapse electrice sunt de fapt bazate pe

jonctiunea celulara comunicanta (“nexus”, ”gap-

junction”), structura proteica transmembranara ce

delimiteaza un por care strabate doua membrane

adiacente. Ele permit difuzia ionilor de la o celula la

cealalta, asigurand propagarea potentialului de actiune.

Sinapsele chimice sunt structuri specializate ce

asigura transmiterea de mesaje intre celule invecinate

prin intermediul unei substante mesager de ordinul I.

• Sinapsa “chimica” presupune existenta unui

mediator chimic pentru semnalizarea intercelulara,

eliberat din teritoriul presinaptic* in spatiul sinaptic si

care actioneaza asupra unor receptori specifici din

membrana postsinaptica. *unidirectionalitate

• Componenta presinaptica este intotdeauna

terminatia unei prelungiri neuronale de tip axonic.

Daca celula receptoare este un neuron, sinapsa este

neuro-neuronala, iar daca apartine altui tip celular

sinapsa se numeste neuro-efectoare.

• Etapele transmiterii sinaptice reprezinta parcursul

moleculei semnal (eliberare, difuzie, actiune), la care

putem adauga etape premergatoare (sinteza,

transport, incarcare in vezicule, pregatire vezicule).

• Neuromediatorul este sintetizat la nivelul butonului terminal

sau in ribozomii corpului celular al neuronului. In al doilea caz

(neuropeptide), este transportat de-a lungul axonului cu

ajutorul microtubulilor (neurofilamente).

• In cele mai multe cazuri eliberarea mediatorului in

spatiul sinaptic se produce prin exocitoza, ceea ce

preupune prezenta sa la nivel presinaptic in vezicule.

• Aparitia unui potential de actiune la nivelul butonului

terminal (fiziologic prin propagare de-a lungul

membranei axonale) determina un influx de calciu

voltaj-dependent.

• Cresterea calciului citosolic la nivel submembranar

presinaptic initiaza fuziunea dintre membrana

presinaptica si membrana veziculelor cu mediator

(ancorate deja la nivelul situsurilor de eliberare), deci

exocitoza.

• eliberarea quantala a mediatorului =

• cantitati quasiconstante; incarcatura veziculelor

• evidentierea transmiterii sinaptice cu microelectrozi inserati

intracelular la nivel postsinaptic,

• modificari tranzitorii de potential =

• potentiale postsinaptice excitatorii sau inhibitorii

• Cuplarea cu receptori membranari postsinaptici

determina un raspuns excitator sau inhibitor.

• In termeni de potential electric transmembranar

excitatie = depolarizare, inhibitie = hiperpolarizare;

• Depolarizarea este de obicei rezultatul unui influx de

sodiu si / sau calciu, iar hiperpolarizarea poate fi

determinată de eflux de potasiu sau de influx de clor.

• Se produce cresterea sau scaderea probabilitatii de

aparitie a unui potential de actiune pe baza

fenomenului de sumatie spatio-temporala.

• In cazul jonctiunii nero-musculare din muschiul

striat frecventa potentialelor de actiune din fibra

motorie determina cantitatea de mediator

eliberata, deci gradul de ocupare a receptorilor

postsinaptici nicotinici si in final, datorita

sumatiei temporo-spatiale de la nivelul

membranei postsinaptice, conditionează

probabilitatea declansarii potentialelor de

actiune in fibra musculara, deci frecventa lor.

• In cazul sinapselor interneuronale mecanismul

integrativ este mult mai complex.

• Membrana corpului celular este in general

incapabila sa genereze potentiale de actiune.

• Ea reprezinta suportul sumatiei spatio-temporale

a tuturor efectelor postsinaptice excitatorii si

inhibitorii, conditionand frecventa de descarcare

a potentialelor de actiune la nivelul conului de

emergenta al axonului.

• In jonctiunile neuro-efectoare vegetative, laxe, nu

exista o specializare strict delimitata ca membrana

postsinaptica.

• Datorita spatiului larg de difuziune a mediatorului

intreaga membrana a celulei efectoare este sub

influenta neuromediatorilor proveniti din varicozitati

ale mai multor terminatii neuronale.

• In functie de echipamentul de canale ionice,

raspunsul ‘’postsinaptic’’ este modificarea globala a

potentialului membranar sau potentialul de actiune,

daca este atins pragul intr-o regiune membranara.

- difuzie extrasinaptica + captare extraneuronala

- inactivare enzimatica

- recaptare presinaptica + internalizare autoreceptori

- internalizare receptori postsinaptici

• Multe sinapse folosesc mai multi mediatori pentru

transmiterea & modularea semnalului (cotransmisie)

• Unul este de obicei neurotransmitatorul principal, iar

ceilalti sunt cotransmitatori, cu diverse efecte post- si

pre-sinaptice.

• Transmitatorul principal poate actiona pe receptori

presinaptici, de obicei in sens auto-inhibitor.

• Datorita vitezei relativ mici a etapelor componente,

transmiterea sinaptica presupune o intarziere,

determinata mai ales de difuzia mediatorului.

CONTRACTIA

MUSCHIULUI SCHELETIC

Mecanismul molecular al contractiei

Cuplarea excitatie-contractie

Aspecte mecanice ale contractiei

Placa motorie & unitatea motorie

• Scurtarea muşchiului striat

este rezultatul scurtării sarcomerelor (~1 m),

cu menţinerea constantă a lungimii benzilor A,

fapt datorat alunecării reciproce

a filamentelor de actină şi miozină.

• Aceasta este rezultatul

ataşării şi detaşării ciclice a punţilor transversale,

prin legarea reversibilă a capetelor miozinei

pe situsuri active succesive de pe filamentul de actină.

• Fixarea Ca++ pe troponina C

→ descoperirea zonelor active de pe actina

→ fixarea capului polar al miozinei

→ prin activarea ATP-azei miozinice se modifica incarcarea

capului polar care, atras de corpul filamentului de miozina,

determina flexia puntii transversale spre interiorul discului

intunecat.

• Actina aluneca spre mijlocul sarcomerului,

care astfel se va scurta = mecanism glisant

• Desfacerea puntii transversale duce la revenirea in pozitie

perpendiculara pe directia filamentului de miozina, refacand o

noua legatura cu locusul urmator de pe actina.

• Procesul inceteaza si are loc relaxarea fibrei musculare cand

scade concentratia calciului citosolic liber la nivelul de repaus.

PA…senzor voltaj (DHPR)…CICR

↑Ca++ citosolic indeparteaza efectul inhibitor al complexului troponina-tropomiozina asupra interactiunii actina-miozina.

• Relaxarea se datoreaza

revenirii Ca++ citosolic la valorile de repaus,

deoarece repolarizarea sarcolemei

intrerupe CICR, permitand

expulzarea din citosol a calciului suplimentar,

prin activitatea pompelor de calciu.

• Functiile musculaturii scheletice cuprind deplasarea corpului si

segmentelor sale in cadrul unor activitati motorii reflexe si

voluntare (inclusiv acte comportamentale complexe ca

gestualitatea, mimica si vorbirea), precum si participarea la

functii vegetative (respiratie, prin realizarea ventilatiei

pulmonare de catre muschii respiratori; digestie si excretie prin

sfincterele striate, aflate sub control somatic, voluntar).

• Proprietatile muschilor sunt comune cu alte tesuturi vii

(excitabilitate, elasticitate) si specifice (contractilitate,

tonicitate).

• Potentialul membranar de repaus este cuprins intre -70 si -90 mV.

• Stimulul fiziologic este impulsul nervos din motoneuronii de tip din

coarnele anterioare ale substantei cenusii a maduvei spinarii si din nucleii

somatomotori ai nervilor cranieni.

• Unitatea motorie este formata dintr-un astfel de motoneuron si toate fibrele

musculare scheletice pe care le inerveaza.

• Mediatorul chimic ce asigura transmiterea sinaptica in jonctiunea

neuromusculara (placa motorie) din muschiul striat scheletic este

acetilcolina (ACh).

• ACh actioneaza la nivelul membranei postsinaptice prin receptori colinergici

nicotinici (N); contin un canal de sodiu, care se deschide prin legarea ACh.

• Influxul de sodiu determina depolarizare locala (potential postsinaptic

excitator), care prin sumatie spatio-temporala poate duce la deschiderea

canalelor de sodiu voltaj dependente din sarcolema obisnuita invecinata, cu

declansarea unui potential de actiune (PA).

• ACh este inactivata prin scindare de catre acetilcolinesteraza si

colinesteraze nespecifice.

• Un singur potential de actiune are ca efect eliberarea calciului suficient

pentru declasarea mecanismului contractil, dar acesta este foarte rapid

pompat inapoi in reticul, inainte ca muschiul sa dezvolte forta maxima.

• Secusa este contractia tranzitorie submaximala ca raspuns la un singur

potential de actiune.

• Potentialele de actiune repetitive produc sumatie temporala, conducand la

tetanos partial sau complet; contractiile succesive fuzioneaza si nu se mai

disting ca secuse; concentratia citosolica a calciului se mentine deasupra

nivelului necesar cuplarii EC. Dupa atingerea frecventei critice de stimulare

necesara tetanizarii, orice crestere ulterioara a acesteia nu este urmata

decat de cresteri neinsemnate ale fortei de contractie.

• Contractia musculara fiziologica este tetanosul.

• Legea “tot sau nimic”este valabila pentru o singura unitate motorie sau fibra

musculara. Muschiul fiind format din mai multe unitati motorii, are o

excitabilitate heterogena. Exista astfel posibilitatea de gradare a efectului

mecanic la cresterea intensitatii de stimulare, datorita recrutarii progresive a

unitatilor motorii.

• Forta dezvoltata de muschi este proportionala cu rata

ciclarii puntilor transversale.

• Forta generata de un muschi depinde de lungimea

musculara.

• Dupa conditiile mecanice contractiile musculare sunt:

– izotonice; cu realizare de lucru mecanic si

deplasarea segmentelor corporale, caracteristice

pentru majoritatea activitatilor motorii (mers,

alergare, ridicari de greutati)

– izometrice; lungime constanta deci mobilitate nula,

caracteristice pentru activitatea musculara

posturala.