1

Conf. Dr. Adriana Colita

A N E M I I

2

DEFINITIE - FP → tulburare fundamentala: incapacitatea sangelui de a-si indeplini functia de transport a 02

- Laborator - scaderea Hb, Ht, NE sub valoarea normala pentru varsta si sexul respectiv

- Clinica - sindrom cu simptomatologie diversa care are la baza hipoxia

Tabloul clinic depinde de:

- modul de producere rapid sau lent al anemiei

- capacitatea de compensare a mecanismelor homeostaziei

- valoarea eritrocitara

ANEMIA = tulburare functionala a eritronului

ANEMIA

3

ANEMIA: SCADEREA PARAMETRILOR CARE APRECIAZA CANTITATEA DE ERITROCITE DIN CIRCULATIE

NUMARVOLUMUL / HEMATOCRITULCONTINUTUL IN HEMOGLOBINA

ANEMIA: SEMNAL PENTRU O BOALA / MECANISM DE BOALA

PROBLEME DE REZOLVAT- CARACTERELE MORFOLOGICE ALE ANEMIEI- MECANISMUL DE PRODUCERE AL ANEMIEI- BOALA (CAUZA) CARE A DECLANSAT ANEMIA- TRATAMENTUL

HEMOGRAMA – EXPLORARE PRIMARA OBLIGATORIE !

ANEMIA

4

I. Cantitatea de E existente in circulatie

Nr.E, Volumul E procentual = Ht,

Hb dintr-un decilitru de sange

II. Marimea E

VEM = volumul E mediu

III. Incarcarea cu Hb a E

HEM = hemoglobina E medie

CHEM = conc.medie a Hb din E

IV. Productia de E a M.O. = Reticulocitoza

V. Variatia dimensiunilor E: RDW

PARAMETRII ERITROCITARI

5 tipuri de date necesare clasificarii anemiilor

Formula de calcul a indicilor E

VEM = Ht% X 10NE (x 106/μL)

HEM = Hb (g/dL) X 10NE (x 106/μL)

CHEM = Hb (g/dL) X 100Ht

N

80 – 94 fl

25 – 33 pg

32 – 36 g/dL

5

LIMITELE VALORILOR ERITROCITARE NORMALE LA ADULTI *

36 - 4840 - 52HEMATOCRIT (%)

4,0 - 5,44,5 - 6,0ERITROCITE x 106/μL

12,0 - 16,013,5 - 17,5HEMOGLOBINA g/dL

FEMEIBARBATIPARAMETRIIERITROCITARI

* Cifrele din tabel reprezinta mediile ± 2 deviatii standard gasite la persoane sanatoase, de rasa alba, care au domiciliul la malul marii..Determinarile cu un analizor Coulter.• Parametrii eritrocitari sunt influentati de: sex, varsta, rasa, volum plasmatic (hemodilutie, hemoconcentratie), altitudine, fumat, obezitate, exercitiu fizic, stress.

6

PALOAREA NU ESTE UN SEMN FIDEL PENTRU ANEMIE

↓STARI INSOTITE DE CRESTEREA VOLUMULUI PLASMATIC:

- hiperhidratare

- hidremie de sarcina

- splenomegalie congestiva

- macroglobulinemie

ANEMII RELATIVE → PSEUDOANEMII

SEMNAL CLINIC PENTRU ANEMIE:PALOAREA TEGUMENTELOR SI MUCOASELOR

MET = N (♂ 36mL/kg;

♀ 32 mL/ kg)

APRECIEREA CANTITATIVA A ERITROCITELOR (E) DIN CIRCULATIE

- GRADUL ANEMIEI

- URMARIREA DINAMICA A EVOLUTIEI POSTTERAPEUTICE

7

GRAVITATEA ANEMIEI -

- CIFRA Hb - Hb 10 -12 g/dL: anemie usoara

- Hb 7 -10 g/dL: anemie moderata

- Hb < 7 g/dL: anemie severa

- INTENSITATEA EXPRIMARII CLINICE

- CARACTERELE BOLII DE BAZA

- SINDROM ANEMIC → RAPIDITATEA INSTALARII ANEMIEI

→ VARSTA PACIENTULUI

→ STAREA FUNCTIONALA A APARATULUI CARDIOVASCULAR

- INSTALAREA LENTA A ANEMIEI: ASIMPTOMATICA

• CORECTAREA PERMANENTA A VOL. SANGUIN TOTAL LA

VALORI NORMALE

• ADAPTARE LA HIPOXIE:

- AJUSTAREA CURBEI DE DISOCIERE A Hb.

- CRESTE 2,3 DIFOSFOGLICERAT E ( ↑ 02 la tesuturi)

• CRESTE TRAVALIUL CARDIAC

• REDUCEREA VASCOZITATII SANGELUI (Ht. ↓ )

- SEMNE CARE EXPRIMA ATINGEREA LIMITELOR DE ADAPTABILITATE A CORDULUI:

PALPITATII, DISPNEE DE EFFORT

- SUFERINTA CEREBRALA SECUNDARA ANOXIEI: AMETELI, CEFALEE, ACUFENE

8

Nr, Er (x 106/mmc) 4,3 – 5,5 3,7 – 4,9Ht (%) 40,5 – 52,5 36 – 46Hb (gr./dL) 13 – 17 11 – 14,6

VEM (fl)* 80 – 94 (Ht/Er x 10)HEM (pg)** 25 – 33 (Hb/Er x 10)CHEM (g/dL) 32 – 36 (Hb/Ht x 100)

Ret (%) 0.5 – 2 RDW (red cell distribution width): 12,5 ± 1 * fl = 10 -15 l

** pg = 10 -12 g

PARAMETRII ERITROCITARI NORMALI

♂ ♀

Ex.: 3.0 x 1012 /L (nr.Er.) - - - - - > 3 x 3 = 9

9.2g/dL (Hb) - - - - - > 3 x 9.2 = 27.6

26% (Ht)

Ecuatiile de baza: 3 x Nr.Er = Hb

3 x Hb = Ht ± 3

9

CLASIFICAREA ANEMIILOR

CONCENTRATIA Hb.

INDICI ERITROCITARI

MORFOLOGICA

FUNCTIONALA

PATOGENICA

SCADEREA

PRODUCTIEI

DE ERITROCITE sau

A SINTEZEI DE Hb.

DISTRUCTIE

CRESCUTA sau

PIERDERE DE

ERITROCITE

APRECIEREA

PRODUCTIEI

DE ERITROCITE

A M.O.

RETICULOCITOZA - PROCENTE

- CANTITATIV

APRECIEREA MARIMII

FORMEI E

INCARCARII CU Hb.

FROTIUL DE SANGE

sau

10

Clasificarea anemiei dupa VEM si HEM

• Anemie normocitara (VEM 80 – 100 fl) normocroma

(HEM > 27 pg)

5) Anemia secundara unor antimetabolite (e.g. : hidroxiuree)

4) Displazie medulara si insuficienta medulara inclusiv anemia aplastica

3) Boala hepatica1) Anemie macrocitara (VEM > 100 fl)

2) Anemie hemolitica

1) Deficit de folati sau de B12

1) Sangerare recenta2) Anemia din bolile cronice3) Cele mai multe din deficitele nonhematinice4) Deficit combinat (Fe + B12 /folati)

1) Anemie prin deficit de fier (Fe)2) Talasemiile (α si β)3) Anemia din bolile cronice

1) Anemie microcitara (VEM < 80 fl) hipocroma (HEM < 27 pg)

11

CLASIFICAREA MORFOLOGICA A ANEMIILOR

1. Normocitara 80 – 93 Normocroma 32 – 36

VEM (fl) CHEM (g/dl)

Insuf. med., sangerare acuta,

hemoliza, IRC, leucemii, tumori

solide

Anemii megaloblastice carentiale

si noncarentiale, anemii

macrocitare nonmegaloblastice

(boala cronica de ficat, sindrom

mielodisplazic, mixedem)

Carenta de Fe, Anemia cronica

simpla (inflamatii cronice, infectii

cronice, neoplasme), talasemii,

anemii sideroblastice, unele

hemoglobinopatii.

2. Macrocitara > 94 Normocroma 32 – 36

3. Microcitara < 80 Hipocroma < 30

Sugestii etiopatogenice

12

Morfologia eritrocitelor la normali si in diferite tipuri de anemie

Insuficienta renala (uremie)Echinocit

HepatopatieAbetalipoproteinemie

Acantocit

Stomatocitoza ereditaraStomatocit

Hemoliza microangiopatica / mecanicaEritrocit fragmentat

MielofibrozaTalasemie majora

Eritrocit in picatura

Hemoglobina SS, SCS – talasemie

Eritrocit in secera

Hemoglobina C, SCTalasemie, hepatopatie

Eritrocit in tinta

Eliptocitoza ereditaraEliptocit

Sferocitoza ereditaraHemoliza autoimuna

Microsferocit

Anemie megaloblasticaMacroovalocit

Deficit de fierTalasemie

Microcit hipocrom

NormaliDisc biconcav

La normali si in diferite tipuri de anemieMorfologia eritrocitelor

13

ASPECTE ERITROCITARE CARE ORIENTEAZA DIAGNOSTICUL UNOR ANEMII

HEMOLITICE (AH) (1)

AH corpusculare

(endoeritrocitare)

AH extracorpusculare

(extraeritrocitare)

Sferocitoza ereditara

Unele enzimopatii, dupa stresuri

oxidante

Imune (allo- sau autoanticorpi)

Medicamente (Aldomet)

Septicemia cu Clostridium welchii

Hipersplenism

Arsuri severe

Muscaturi de paianjeni, albine, serpi veninosi

Hipofosfatemie

Sferocite

Eliptocitoza ereditara

Talasemii

Carenta de catalizatori

(macroovalocite)

Eliptocite (ovalocite)

Poikilocite

Forma neonatala cu picnocitoza a

eliptocitozei ereditare

Piropoikilocitoza ereditara

AH micro- si macroangiopatice

Coagulare intravasculara diseminata

Purpura trombotica trombocitopenica

Proteze valvulare

Hemoglobinuire de mars

14

Talasemii

Hemoglobinoze

S, C, D, E

Eritrocite in semn de tras la tinta

Siclemie

(drepanocitoza)

Drepanocitoze

Talasemii

Hemoglobinopatii cu hemoglobine

instabile

Eritrocite cu punctatii bazofile

Stomacitoza ereditara

Eliptocitoza cu stomatocitoza

Stomacite

Saturnism

Incluzii si paraziti

Malarie

Bartoneloza

ASPECTE ERITROCITARE CARE ORIENTEAZA DIAGNOSTICUL UNOR ANEMII

HEMOLITICE (AH) (2)

15

ERITROPOIEZA

Precursorii neidentificabili • Recrutare, diferentiere,

maturatiePrecursorii identificabili • Maturatie + multiplicare

• Maturatie

• Pierdere nc. + maturatie (3 zile) • Diabaza

M.O.

Sg.

C. Stem

PEB

↓

Ebl. Bazofil

↓

Ebl. Policromatofil

↓

Ebl. Oxifil

↓

Retic. ↓ 2 zile

Retic. 1 zi

↓

Eritrocite (120 zile)

* 1 PEB → 16 Er.

~ 5 zile

16

ERITROPOIEZA

17

Reticulocitul (Ret): E tinere

Ø > E adult

In citoplasma: ribozomi, ARNm

- Coloratii supravitale

- Coloratie panoptica: macrocite policromatofile

Productia normala: 90 x 106 Ret/L → 24 h

0,5 -1,5% din E circulante

"D.v. a Ret" : 3 - 3,5 zile → 1 zi in sange

Ht real

Indicele Ret = % x

Ht ideal

Ht real

% Ret x

Indicele de Ht ideal

productie Ret =

T. de maturatie in sange

Ret expulzate mai rapid in sange in anemii.Ret "imature" Ret de "stress"

Mai mariMai policromatofileVolum mai mare; Hb ↑

18

Fig.1: Reticulocyte maturation according to the five stages proposed by Heilmeyer. O, nucleated red cell within marrow space; I, dense reticulum in the most immature nonnucleated cell; II, more extensive but looser reticulum; III, residual reticulum network; IV, scattered granules of reticulum.

This last stage proves to be the most difficult to consistently identify.

Reprinted with permission from Friedman EW: Reticulocyte counts: How to use them, what they mean. Diagnostic Medicine 1984; July: 29-33.

19

Corectia nr. Reticulocitelor in anemii Ht real

1. % Ret x ( IR ) Ht ideal (45%)

2. Indicele de productie ( IPR ): 2-3Ht real

%Ret x Ht ideal

T. de maturatie

Ht (%) T. maturatie (zile) 45 1.0 sange 35 1.5 25 2.0 15 2.5

• IPR < 2 • defect de productie

• tulb de maturatie

> 3 • hemoliza

• sangerare

20

Corectia “shift” a reticulocitelor

Hamatocrit (%)

45

35

25

15

1.03.5

1.53.0

2.02.5

2.51.5

Factorul de corectie

“SHIFT”

Reticulocitele

din sangele periferic

(zile)

Reticulocitele

M.O

(zile)

21

APRECIEREA EFICIENTEI ERITROPOIEZEI

INEFICIENTA

(Liza intramedulara a precursoirilor)

EFICIENTA

EFORT DE REGENERARE

(Status post hemoragie hemoliza)

EritropoiezaRaport G/E

(Maduva)

% Ret.

(Sange)

N → Raportul G/E in M.O. = 3/1 – 4/1

22

Hiperplozie

eritroida

medulara

G/E ↓

Ret. ↓

Ret. ↑ Eritropoieza eficienta• hemoliza• stare posthemoragica

Eritropoieza ineficienta• carenta de catalizatori• talasemii• diseritropoieza

N → G/E: 4/1 – 3/1

23

CLASIFICAREA FUNCTIONALA A ANEMIILOR

APRECIEREA PRODUCTIEI DE ERITROCITE DIN M.O. → Ret.

ANEMII

REGENERATIVE → Ret. ↑

AREGENERATIVE → Ret. ↓HIPOREGENERATIVE

ANEMIA + Ret. ↓ → MECANISM CENTRAL SCADERE PRODUCTIE

ERITROPOIEZA INEFICIENTA

EX. M.O. OBLIGATORIU

ANEMIA + Ret. ↑ → MECANISM PERIFERIC

SANGERARE

HEMOLIZA

IPR > 3 MECANISM HIPERREGENERATIV

IPR < 2 MECANISM HIPOREGENERATIV

24

ANEMIE + HIPERRETICULOCITOZA

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

REGENERARE ACTIVAStare posthemoragie acutaRefacere dupa tratament adecvat

HEMOLIZA↓

2 grupe principalede markeri

• BIOCHIMICI – hiperdistructia E

a) BILIRUBINA INDIRECTA ↑

(markerul degradarii protoporfinei)

b) Urobilinogen in urina +

• MORFOLOGICI – Hiperregenerare compensatorie

a) Hiperplazie eritroida medulara; b) Hiperreticulocitoza

• ALTI MARKERI: a) LDH; b) Consumarea haptoglobinei libere din plasma

DOUA MECANISME DE HEMOLIZA:

EXTRAVASCULAR INTRAVASCULAR

HemoglobinemieHemoglobinurieHemosiderinurie

25

INDICELE DISTRIBUTIEI ERITROCITARE (IDE)(Red cell ditribution width = RDW)

• Parametru determinat electronic• Distributia la normali a volumelor E conform legii lui Gauss• Distributia E → 2 parametrii statistici:

- media aritemtica a volumelor globulare- DS fata de medie

DS• RDW (IDE) = x 100 = 11,9 – 14,6 %

VEM

Un RDW anormal → > 14,6%

RDW anormal → heterogenitatea volumelor E (ANIZOCITOZA) → dubla populatie E

RDW ↑ “izolat” - anemia feripriva (timpuriu, inainte de scaderea VEM)- anemii megaloblastice (deficit de catalizatori, SMD timpuriu)

Curba binodala → raspuns reticulocitar dupa tratament in anemiile carentiale

Anemia feripriva: RDW↑ VEM↓RDW si VEM

Talasemia heterozigota: RDW = N VEM↓

Deficit combinat Fe + catalizatori: RDW↑ VEM↓

26

INSTITUTUL CLINIC FUNDENIHEMATOLOGIE

OPEN VIAL Data: 05/01/04 Secv.nr.

Imp: 10:57 Ani: Sex: Do

RBC 3.701 x10^6/μL 3.500 - 6.000 FHgb 11.94 L g/dl 12.00 - 18.00 PHct 33.75 L % 36.00 - 54.00 FMCV 91.19 fl 80.00 -100.00 F MCH 32.25 pg 27.00 - 34.00MCHC 35.37 H g/dl 33.00 - 35.00 RDW 14.60 H % 11.50 - 14.50R VSH

VEMSuspect:

NORMAL RBC DISTRIBUTIONRBC

27

CLASIFICAREA ANEMIILOR

1. Prin productia scazuta de eritrocite (IPR ↓)• defect in sinteza Hb. (anemii hipocrome)

A. feripriva, A. cronica simpla, A. sideroblasticeα si β talasemii

• defect in sinteza ADN (anemii megaloblastice) AM carentiale si noncarentiale

• tulburari ale celulelor stem (anemii aplastice)• infiltrarea M.O.: cancere, leucemii, limfoame…

2. Prin consum exagerat de eritrocite (IPR ↑)• sangerari acute• hemoliza (anemii hemolitice). 2.1. De cauza eritrocitara

membranopatii: Sf.E., EE, PPK, HPNenzimopatii: ↓G6PD, ↓PK …Hb – patii: cantitative – talasemii

calitative: S, C, D, E, M … 2.2. De cauza extraeritrocitara

Atc.: allo - , auto - medicamente

infectii (Clostridium, plasmodium…)ag. fizicitraume mecanicehipersplenism

28

• Nr.L (x 103/ μL): 4 – 9 (M: 6.9)FL: N ~ 3% Sg.n. ~ 57% ~ 4000 / mmc e ~ 2,7 % ~ 200 / mmc

b ~ 0.5 % ~ 50 / mmc L ~ 33% ~ 2000 / mmc M ~ 5% ~ 400 / mmc

! Prezenta elem. imature (deviatia la stga) = stare anormalaR.L.

• Nr.Tr. (x 103/ μL) = 150 – 400 VPM ~ 9.4 fl.PDW ~ 16.

29

ANAMNEZA “TINTITA”

• VECHIMEA ANEMIEI

• PROFESIA (FACTORI DE RISC OCUPATIONALI)

• OBICEIURI ALIMENTARE (VEGETARIENI, ABUZ DE ALCOOL)

• COEXISTENTA UNOR BOLT CRONICE SI TRATAMENTUL ACESTORA

• TRATAMENTE PREALABILE ANTIANEMICE

• EXISTENTA DE PIERDERE DE SANGE (LA FEMEI: MENSTRE

ABUNDENTE, AVORTURI, SARCINI, PERIOADA DE ALAPTARE; LA

BARBATI : PIERDERI DIGESTIVE)

• TULBURARI SUGESTIVE DE MALABSORBTIE

• SITUATIA CONSANGUINILOR (ANEMIE ± ICTER, CRIZE BILIARE)

30

EXAMINAREA M.O. → OBLIGATORIE INURMATOARELE CAZURI :

• Reactie leuco-eritroblastica (sugestie pentru invazie neoplazica a M.O.)

• Dispunere a eritrocitelor in rulouri (sugestie de gamapatie monoclonala)

• Pancitopenie cu reticulocitopenie (sugestie pentru aplazie medulara,

ineficienta de productie, leucemie acuta aleucemica)

• Anemie hipocroma impune analiza fierului medular cu repartitia

acestuia intre sectorul de utilizare si sectorul de depozit (macrofage)

• Prezenta in sange a unui numar mic de mieloblasti (examenul M.O.

permite diagnosticul diferential intre o leucemie acuta subleucemica si

sindrom mielodisplazic).

• Reactie leuco-eritroblastica (sugestie pentru invazie neoplazica a M.O.)

• Dispunere a eritrocitelor in rulouri (sugestie de gamapatie monoclonala)

• Pancitopenie cu reticulocitopenie (sugestie pentru aplazie medulara,

ineficienta de productie, leucemie acuta aleucemica)

• Anemie hipocroma impune analiza fierului medular cu repartitia

acestuia intre sectorul de utilizare si sectorul de depozit (macrofage)

• Prezenta in sange a unui numar mic de mieloblasti (examenul M.O.

permite diagnosticul diferential intre o leucemie acuta subleucemica si

sindrom mielodisplazic).

31

Is anemia associated with otherhematologic abnormalies?

Is there an appropiate reticulocyte response to anemia?

NOYES

Bone marrow examination

to assess for:

Leukemia

Aplastic anemia

Myelodysplasia

Myelofibrosis

Myelophthisis

Megaloblastic anemia

YES

Is there evidence of hemolysis?↑ bilirubin, ↑ lactic dehydrogenase,↓ haptoglobin, hemosiderin in urine

NO

What are the red blood cell indices?

YES NO

Evaluate for cause of hemolysis

Evaluate for hemorhagic causes of anemia

Evaluate for macrocytic anemia

MCV > 100 MCV 80- 100 MCV < 80

Evaluate for normocytic anemia

Evaluate for microcytic anemia

Question to ask in the initial evaluation of anemia. MCV, mean corpuscular volume (fl); ↑, increased; ↓, decreased.

32

Primele sugestii

Ret. ↓

ANEMIE

Nr. Er. ↓; Hb ↓ Ht ↓

• Inspectia

frotiului de

sange

• Ret.

• VEM; CHEM

Analize aditionale

VEM ↓ CHEM ↑

• feripriva• cronica simpla• sideroblastica• tara talasemica

VEM ↑ CHEM = N

• megaloblastica - carentiala - noncarentiala• nonmegaloblastica - boala cronica de ficat - hipotiroidie

VEM = N CHEM = N

• aplazie medulara• dislocare medulara(neoplazie, fibroza,scleroza)

VEM, CHEM = variabile

• hemolize• sechestraresplenica• stare post-hemoragie acuta

1. Bilantul fierului - compartimentul circulant: sideremie, CTLF - compartimentul de utilizare: feritinemia, hemosiderina medulara, sideroblastii inelari2. Electroforeza hematoglobinei

1. Examenul maduvei osoase2. Bilantul catalizatorilor: cobalaminemia, folatemia + folatul eritrocitar3. Testul Schiling, aciditatea gastrica dupa stimulare chimica

1. Punctie-biopsie medulara2. Bilantul fierului3. Dozarea eritropoietinei circulante4. Culturi medulare5. Examen citogenetic

1. Teste de hemoliza2. Frotiul medular3. Teste pentru hemolize imune: test Coombs, aglutenine la rece, hemolizine bifazice4. Fragilitatea osmotica; autohemoliza5. Testul Ham6. Testul de siclizare7. Electroforeza hemoglobinei

Ret. ↑

33

CATEGORII DE MEDICAMENTE (M) CARE POT GENERA ANEMIE

1. Medicamente care pot provoca sangerari digestive oculte:

aspirina, prednisonul, antiinflamatoare nesteroide

2. Medicamente care pot diminua productia medulara:

cloramfenicolul, citostaticele, fenitoina

3. Medicamente care pot produce megaloblastoza:

trimetoprin, izoniazida, methotrexate

4. Medicamente care pot produce hemoliza:

penicilina, cefalosporine, stibophen, sulfone, acid nalidixic,

nitrofurantoina, primachina, acetanilida, alfa-metil-dopa

34

Schema de investigatie a anemiei

35

Mecanismele de producere a anemiilor si incidenta lor

36

DS

• RDW: anizocitoza = x 100 = 11.9 – 14%

VEM

↑ a. feripriva (indicator precoce)

N: talasemia minora, a. cr. simpla

RDW VEM

A.F. ↑ ↓

Tal N ↓

Carenta ↑ ↓

Fe + cataliz.