6. tumorile cerebrale la copii

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVI, NR. 4, AN 2007334

1. CLASIFICAREA TUMORILOR CEREBRALE

Progresele realizate în în¡elegerea bazelor mo-leculare ale dezvoltårii neoplazice pot conduce înviitor la diagnosticul molecular al tumorilor. În pre-zent, clasificarea descriptivå bazatå pe examenulhistopatologic råmâne elementul de bazå pentru ma-nagementul adecvat al tumorilor cerebrale la copil.În timp ce localizarea ¿i diferen¡ierea celularå re-prezintå baza sistemului de diagnostic, clasificareatumoralå a råmas „histogeneticå“. Ultima edi¡ie a“WHO Classification of tumours of the nervoussystem” prezintå 127 de entitå¡i, reflectând mareavarietate a constituen¡ilor celulari ai SNC. Teoretic,toate aceste tipuri de tumori se pot dezvolta la copil.Numårul tipurilor histologice de tumori cerebralecu importan¡å deosebitå la copil este totu¿i semni-ficativ mai mic (Tabelul 1).

Majoritate tumorilor SNC pediatrice pot fi clasi-ficate în cinci tipuri: meduloblastom, astrocitom

pilocitic, astrocitom difuz, ependimom ¿i craniofa-ringiom.

Tumorile SNC apårute în copilårie au carac-teristici importante care diferå de cele ale tumorilorcu alte localizåri ¿i care influen¡eazå profund com-portamentul lor:

– grad de invazivitate înalt, chiar când gradulhistologic de malignitate este scåzut

– structurå heterogenå cu zone tumorale mixtecu grad de malignitate diferit

– disemineazå frecvent pe calea LCR, indiferentde gradul de malignitate

– tumorile se pot transforma, trecând de la ungrad scåzut de malignitate la un grad înalt(ex.: astrocitomul difuz)

Comparativ cu tumorile adultului dominå locali-zårile la nivelul fosei posterioare: aproape jumåtatedintre tumorile pediatrice localizate la nivelul SNCapar la acest nivel.

6 REFERATE GENERALE

TUMORILE CEREBRALE LA COPII

Conf. Dr. Monica DragomirCatedra de Oncologie, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie „Carol Davila“,Bucure¿ti, ªef sec¡ie Oncopediatrie, Institutul Oncologic „Prof. Dr. Al. Trestioreanu“,Bucure¿ti

REZUMATTumorile sistemului nervos central (SNC) sunt cele mai frecvente tumori solide ale copilului (2,7 la 100.000 copii anual), ocupând omare parte din activitatea de asisten¡å medicalå a oncologului pediatru. Tumorile cerebrale sunt foarte diferite din punctul de vedereal ¡esutului de origine, localizårii, modului de diseminare, tabloului clinic, evolu¡iei naturale ¿i vârstei de debut (de la vârsta de nou-nåscut la adolescen¡å). S-au realizat progrese semnificative în diagnosticul ¿i tratamentul tumorilor cerebrale astfel încât în prezent,abordarea terapeuticå ¿i dispensarizarea acestora implicå o echipå multidisciplinarå de neuro-oncologie pediatricå formatå dinneurolog pediatru, oncopediatru, neurochirurg, radioterapeut, neuropatolog, neuroradiolog, psiholog.Decizia terapeuticå în tumorile cerebrale la copil trebuie så se bazeze pe evaluarea fåcutå de echipa multidisciplinarå, în care fiecaremembru trebuie så aibå o experien¡å bogatå în domeniu ¿i så fie la curent cu ultimele date din literaturå. Scopul tratamentului tumorilorcerebrale este ob¡inerea vindecårii evitând sechelele inacceptabile pe termen lung.Cuvinte cheie: tumori cerebrale; copil; tratament multimodal

ABSTRACTBrain tumors in children

Tumors of the central nervous system (CNS) constitute the most common solid tumor in children (2,7 per 100 000 children annually),and therefore contribute to a major part of daily practice in pediatric oncology. Brain tumors are very heterogeneous with regard totissue, location, pattern of spread, clinical picture, natural history, and age of occurrence from the neonatal period to the adolescence.As significant progress has been achieved and is developing in the different areas of diagnosis and treatment, adequate clinicalmanagement and follow up now involves as interdisciplinary pediatric neuro-oncology team (neuropediatrician, pediatric oncologist,neurosurgeon, radiotherapist, neuropathology’s, neuroradiologist and psychologist). Management decision for children brain tumorshould be based exclusively on such a team approach, in which the different members must be familiar with all the availableknowledge, experience, and developments in their respective fields. The goal of brain tumor therapy is to achieve cure while avoidingunacceptable long-term sequel.Key words: brain tumors; children; multimodal treatment

335REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVI, NR. 4, AN 2007

2. CONCEPTUL DE TUMORÅNEUROECTODERMALÅ PRIMITIVÅ

În clasificarea histologicå ini¡ialå se consideråcå morfologia tumoralå reflectå stadiile specificedezvoltårii normale a ¡esutului nervos. Recent a fostpropus conceptul unitar de „tumorå neuroectoder-malå primitivå“ (PNET) care reune¿te toate tipurilede neoplasme nervoase nediferen¡iate sau primitivecu celule mici cu poten¡ial multiplu de diferen¡iere:neuronalå, glialå, ependimalå, pinealå etc., fårå så¡inå cont de locul de origine al tumorii primare.Conceptul PNET a fost acceptat general ¿i este inclusîn prezent în clasificarea WHO a tumorilor embri-onare. Astfel, PNET poate fi utilizat ca termen ge-neral pentru toate tipurile de tumori neurale em-brionare.

3. BIOLOGIE MOLECULARÅ

În ultimele douå decenii, descoperirile în dome-niul neuro-oncologiei moleculare au permis desco-perirea ¿i analiza func¡ionalå a unora dintre genelespecifice implicate în procesul malign la nivelultumorilor SNC. Aceste descoperiri vor contribui laîn¡elegerea cåilor multiple ¿i complexe caredeterminå transformarea malignå ¿i progresiatumorii ceea ce va avea implica¡ii directe în stabi-lirea unor strategii terapeutice noi.

Cea mai comunå ¿i uneori singura anomalie cro-mozomialå observatå în meduloblastoame este pre-zen¡a isocromozomului 17q (i(17q)) întâlnit laaproximativ 50% dintre cazuri care implicå prezen¡aunei gene supresoare tumorale la nivelul 17p, genåcu rol important în dezvoltarea tumoralå. Ulteriorsunt eliminate unele gene de la nivelul 17p candidatela acest locus, inclusiv TP53. Recent, douå grupuriindependente de cercetåtori din Boston ¿i Phila-delphia au gåsit într-un studiu retrospectiv al me-duloblastoamelor cå expresivitatea înaltå a recep-torului neutropin TrcCmARN este un puternic factorde predic¡ie independent al evolu¡iei favorabile. Încompletare, studii independente realizate în Göttingen¿i Philadelphia au identificat cå expresivitatea scå-zutå a protooncogenei MYC (c-myc) mRNA estefactor de predic¡ie secundar, independent, al evolu-¡iei favorabile. S-a aråtat cå expresia MYCmRNA nuse coreleazå cu prezen¡a amplificårii genei MYC înliniile celulare ale meduloblastomului sau în tumorileprimare. Alt indicator biologic de prognostic estecre¿terea nivelului receptorilor ErbB2 ¿i Erb B4,pentru care s-a gåsit un grad înalt de corela¡ie cuevolu¡ia nefavorabilå. Pomeroy ¿i colab. au extinsaceste observa¡ii demonstrând cå profilele expresieigenice într-o microserie pot prezice evolu¡ia clinicåcu o mare semnifica¡ie stastisticå. Utilizând profilulexpresiei genice bazat pe microserii de nucleotide

Tabelul 1Tumori cerebrale cu importan¡å deosebitå pentru copii: cele mai frecvente localizåri, gradul de

malignitate conform WHO ¿i procentele aproximative pe care le reprezintå raportat la toate tumorile cere-brale la copii (modificat dupå Pollack)

336 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVI, NR. 4, AN 2007

pentru monitorizarea expresiei a peste 6800 geneîn meduloblastoame la copil, au fost gåsi¡i 5-20 defactori genici care au fost considera¡i predictorisiguri, mai semnificativi decât stadializarea clinicå.Alte studii au analizat rolul func¡ional al genelorimplicate în glioamele maligne ¿i au investigatmecanismele prin care ele genereazå fenotipulmalign. Aceste studii sugereazå cå sunt cel pu¡indouå cåi care conduc la glioblastom la adult. Primacale implicå progresia de la un astrocitom difuz laastrocitom anaplazic ¿i apoi la glioblastom multi-form. A doua cale sugereazå formarea de novo aglioblastomului mai degrabå decât progresia de lao tumorå de malignitate scåzutå. Studiile pe astro-citoame pediatrice sugereazå cå genele implicatesunt diferite. În contrast cu glioblastomul multiformal adultului, glioblastoamele pediatrice au o ampli-ficare reduså a genei EGFR, MDM2 ¿i/sau CDK4,iar dele¡ia cromozomului 10 este rarå. Toate acesteobserva¡ii conduc la urmåtoarea concluzie: cåilepatogene care conduc la dezvoltarea astrocitoamelormaligne la copil pot fi mult diferite de cele implicatela adult ¿i sunt un indicator prognostic ceva maibun al acestor leziuni la copil.

4. EPIDEMIOLOGIE

Tumorile SNC sunt cele mai frecvente tumorisolide ¿i se aflå pe locul doi ca frecven¡å în maligni-tå¡ile copiilor sub 16 ani. Rata inciden¡ei anualepentru toate tumorile SNC este de aproximativ 2,5cazuri/100.000 copii. Tumorile astrogliale reprezintå60,9%, iar tumorile neuroectodermale 23,9%.

Încå nu au fost identifica¡i factori etiologici saufactori predispozan¡i pentru copiii cu tumori cere-brale. Într-un grup mic de copii apari¡ia tumorilorprimare la nivelul SNC este asociatå cu boli eredi-tare ¿i congenitale precum sindroamele neuro-cu-tanate ¿i sindromul Li-Fraumeni. Cea mai cunoscutådintre acestea este neurofibromatoza tip I careasociazå cu frecven¡å mai mare decât popula¡iageneralå glioame de tract optic ¿i alte tumori gliale.Scleroza tuberoaså asociazå tumori gliale. Lapacien¡ii cu sindrom von Hippel-Lindau s-au obser-vat frecvent hemangioblastoame cerebelare, feocro-mocitoame ¿i tumori retiniene. Meduloblastoamele¿i alte malignitå¡i pot apårea în asociere cu sindromulcarcinomului nevilor bazocelulari (sindromul Gorlin –Goltz) cu transmitere autozomal dominantå, precum¿i cu sindromul Turcot ¿i sindromul ataxie-tel-angiectazie. Astrocitomul este cea mai frecventåtumorå la pacien¡ii cu sindrom Li-Fraumeni.Pinealoblastomul poate fi observat în unele cazuride retinoblastom familial bilateral. Altå etiologie

confirmatå a tumorilor cerebrale la copil este ex-punerea la radia¡ii ionizante terapeutice.

5. SIMPTOMATOLOGIE

Semnele ¿i simptomele datorate tulburårilorneurologice la un copil cu tumorå cerebralå suntvariate ¿i depind de vârstå, nivelul dezvoltårii ante-rioare îmbolnåvirii ¿i localizarea tumorii. Tumorilecerebrale pot determina leziuni neurologice direct,prin infiltrarea sau compresia structurilor normaleale SNC sau indirect, prin obstruc¡ia fluxului LCR¿i cre¿terea presiunii intracraniene, ultima fiindresponsabilå de triada clasicå a hipertensiunii intra-craniene (HIC) – cefalee matinalå, vårsåturi ¿itulburåri vizuale. Prezen¡a acestor simptome suge-reazå o tumorå de linie medianå sau de foså poste-rioarå. Frecvent, semnele ini¡iale ale HIC sunt maisubtile, subacute, nespecifice ¿i nelocalizate. Lacopiii de vârstå ¿colarå dezvoltarea lentå a HIC sepoate asocia cu scåderea performan¡elor ¿colare,fatigabilitate, modificåri ale afectivitå¡ii, motiva¡iei,personalitå¡ii ¿i comportamentului înso¡ite decefalee u¿oarå, intermitentå. Frecvent, primelesemne ale HIC în primii ani de via¡å sunt iritabi-litatea, anorexia ¿i întârzierea în dezvoltare, urmatede regresia parametrilor intelectuali ¿i motori.

Tumorile infratentoriale (de trunchi cerebral ¿icerebeloase) prezintå caracteristici comune: tul-buråri de echilibru, disfunc¡ie de trunchi cerebral(instabilitate truncalå, tulburåri de coordonare aextremitå¡ilor, tulburåri de mers, disfunc¡ii de nervicranieni). Nistagmusul ¿i paralizia mi¿cårii de ridi-care a pleoapei superioare izolate sau, mai frecvent,asociate cu afectarea nervilor cranieni V, VII ¿i IXsugereazå invazia trunchiului cerebral. Torticolisulpoate fi un semn de debut în tumorile cerebrale.

Tumorile supratentoriale se pot manifesta printr-ovarietate de semne ¿i simptome în func¡ie de di-mensiunea ¿i localizarea tumorii. Cea mai frecventåacuzå la debut este cefaleea urmatå de convulsii.Semnele de neuron motor central (hemiparezå,hiperreflexie ¿i clonus) asociate cu pierdere de sensi-bilitate pot, de asemenea, så fie prezente.

Anorexia, bulimia, pierderea sau excesul pon-deral, somnolen¡a, mi¿carea ritmicå de balansare,cre¿terea ponderalå necorespunzåtoare, diabetulinsipid, pubertatea precoce sau întârziatå pot fisemne nespecifice sau pot sugera disfunc¡ia pitui-tarå sau hipotalamicå. Tumorile hipotalamice potcauza, de asemenea, pierderea vederii prin com-presia chiasmei optice sau a nervului optic.


6. DIAGNOSTIC ªI INVESTIGAºII

Apari¡ia examenului imagistic prin rezonan¡åmagneticå (IRM) a adus o îmbunåtå¡ire majorå înevaluarea pre- ¿i postoperatorie a copiilor cu tumoricerebrale. Imagistica multiplanå este extrem de utilåîn determinarea extensiei exacte a tumorii ¿i înevaluarea rela¡iilor tumorii cu structurile normaleînvecinate. Importan¡a tomografiei computerizate(CT) se reduce la a demonstra calcificårile ¿i distruc¡iaosoaså asociatå. Administrarea substan¡elor de con-trast paramagnetic în IRM ¿i a celor iodate în CT apermis identificarea cu mai multå precizie a tumo-rilor ¿i metastazelor la nivel cerebral ¿i medular.Spectroscopia prin rezonan¡å magneticå (MRS) s-adovedit utilå în dignosticul diferen¡ial, managemen-tul terapeutic ¿i prognosticul tumorilor cerebrale.Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) ¿i tomo-grafia computerizatå cu emisie de fotoni (SPECT)sunt tehnici imagistice func¡ionale utilizate din ceîn ce mai mult. Ultrasonogafia este de primå alegerela copiii care au încå fontanela deschiså. Angio-grafia este rareori necesarå, în cazurile în care sesuspecteazå o leziune vascularå sau când o malfor-ma¡ie vascularå nu poate fi demonstratå prin metodeneinvazive.

Metastazele leptomeningeale pot afecta întregnevraxul ¿i necesitå evaluare cerebralå ¿i medularå.IRM oferå rezultate superioare mielografiei ¿iexamenului CT al coloanei vertebrale ¿i a devenitinvestiga¡ia imagisticå de elec¡ie pentru evaluareametastazelor leptomeningeale. În cazul unei tumoricerebrale care poate disemina medular trebuieefectuat examenul IRM medular înaintea rezec¡ieitumorii primare, deoarece modificårile meningealepostoperatorii pot mima afectarea de tip tumoral.

7. TRATAMENT

Tratamentul multimodal al tumorilor cerebraleconstå în interven¡ie neurochirurgicalå, radioterapie¿i chimioterapie policitostaticå.

7.1. Tratamentul chirurgical

Interven¡ia chirurgicalå råmâne cea mai impor-tantå metodå de diagnostic ¿i tratament a tumorilorcerebrale primitive.

Scopul chirurgiei este multiplu:– stabilirea diagnosticului histologic– eliminarea sau reducerea volumului tumoral

¿i a efectului de maså– vindecare poten¡ialå a boliiGradul de complexitate al rezec¡iei tumorale este

cel mai important factor de prognostic. Încadrarea

tumorii într-o claså histologicå este esen¡ialå pentruplanificarea tratamentului ulterior ¿i pentru prog-nostic. Biopsia stereotacticå ghidatå IRM sau CT eutilå ca prim pas în anumite cazuri selec¡ionate detumori talamice ¿i ale nucleilor bazali, leziunimultifocale ¿i leziuni difuz infiltrative radiologic,fårå efect de maså semnificativ.

Majoritatea neurochirurgilor pediatri preferåbiopsia prin craniotomie deschiså în locul biopsieistereotactice, chiar ¿i în cazurile în care o rezec¡iesubtotalå este anticipatå preoperator. Când masatumoralå sau hidrocefalia rezultatå determinå hiper-tensiune intracranianå cu risc de herniere sub-tentorialå sau prin foramen magnum, citoreduc¡iarapidå a tumorii poate salva via¡a ¿i în situa¡iile încare tumora este rezecatå subtotal.

Dupå evaluarea imagisticå a tumorii cerebralecopilul este pregåtit pentru interven¡ia chirurgicalå,dar numai dupå administrarea tratamentului simpto-matic: steroizi pentru scåderea edemului cerebral,anticonvulsivante în tumorile cerebrale supra-tentoriale.

Siguran¡a ¿i eficien¡a interven¡iei chirurgicale aufost îmbunåtå¡ite datoritå progreselor realizate îndomeniul tehnicilor chirurgicale, a neuroimagisticii,a dezvoltårii neuroanesteziei ¿i terapiei intensivepediatrice. Agresivitatea interven¡iei chirurgicaleeste determinatå de localizarea anatomicå stabilitåprin examen IRM, cunoa¿terea posibilitå¡ilor detratament postoperator în func¡ie de tipul histological tumorii, vârsta pacientului, evaluarea intraopera-torie. Într-o måsurå din ce în ce mai mare chirurgiaca singur gest terapeutic este capabilå så vindeceunele tumori cerebrale pediatrice sau så le men¡inåîn remisiune prelungitå. Adesea, tumorile care in-vadeazå nucleii cenu¿ii profunzi precum hipo-talamusul, talamusul sau ganglionii bazali în emis-ferul dominant, tumorile din arii corticale importante¿i tumorile de trunchi cerebral nu pot fi rezecate întotalitate fårå risc crescut de sechele neurologicesevere.

Mijloacele tehnice complementare care permito rezec¡ie mai sigurå ¿i mai extinså printr-o definireradiologicå mai bunå a tumorilor includ ecografiaintraoperatorie, tehnici stereotactice frameless(frameless stereotactic techniques) care permit pro-ceduri ghidate prin imagini 3-D ¿i monitorizareaneurofiziologicå a func¡iilor corticale, subcorticale¿i a nervilor cranieni. Aspiratorul Cavitron cu ultra-sunete (CUSA) este capabil så îndepårteze tumorilesolide cu leziuni minime ale structurilor de vecinåtate.Endoscopia poate ajuta, de asemenea, procedurilemicrochirurgicale în evaluarea gradului de com-pletivitate al rezec¡iei ¿i oferå o alternativå pentru


biopsie sau chiar pentru rezec¡ie în cazul maselorintraventriculare.

7.2. Radioterapia

De¿i radioterapia este cunoscutå de secole cametodå eficientå de tratament a tumorilor cerebralepediatrice, având în vedere rezultatele terapeuticeactuale, este necesarå îmbunåtå¡irea semnificativåa controlului local al tumorii precum ¿i a supra-vie¡uirii, în special în tumorile agresive ¿i invazive.Pe de altå parte, efectele secundare tardive ale radio-terapiei au fost identificate mai bine o datå cu cre¿-terea numårului supravie¡uitorilor pe termen lung¿i îmbunåtå¡irea supravegherii acestora.

Strategiile terapeutice actuale, inclusiv radio-terapia, urmåresc cre¿terea ratei terapeutice prindiferite mijloace: minimizarea efectelor secundareprin limitarea indica¡iilor radioterapiei în tumorilecu prognostic bun (ex. astrocitoame de grad scåzutaccesibile prin tehnici neurochirurgicale moderne),amânarea sau evitarea radioterapiei la copiii foartemici (ex. ependimom, meduloblastom), reducereadozelor în tumorile radiosensibile (ex. radioterapiecraniospinalå în tumori cu celule germinale),reducerea volumului printr-o mai bunå adaptare avolumului cuprins în câmpul de iradiere la volumul¡intå, îmbunåtå¡irea controlului local prin îmbunå-tå¡irea calitå¡ii radioterapiei sau escaladarea dozelorutilizând tehnici moderne de radioterapie (ex. ira-diere stereotacticå, radioterapie cu intensitate mo-dulatå în cazul tumorilor mai pu¡in sensibile (ex.gliom de grad înalt, ependimom).

Reac¡iile secundare ale iradierii SNC sunt în ge-neral dependente de doza totalå de radia¡ii, frac¡io-narea dozei, volumul iradiat, zona SNC iradiatå ¿ivârsta copilului în momentul tratamentului. Cuavantajele imagisticii cerebrale ¿i biologice (IRMN,MRS, SPECT, PET) defini¡ia scopului radioterapieis-a îmbunåtå¡it sau se va îmbunåtå¡i considerabilîn aproape toate tumorile SNC. Cu ajutorul inte-grårii instrumentelor imagistice sec¡ionale, func¡io-nale ¿i biologice într-un plan de tratament 3-D ¿iprin tehnici de „radioterapie conforma¡ionalå“ vo-lumul iradiat poate fi mult mai bine „croit“ (indi-vidualizat) din volumul ¡intå. Astfel, faptul cå înradioterapia conforma¡ionalå, iradierea cu dozemari a ¡esutului cerebral normal poate fi reduså,fårå a influen¡a rezultatele tratamentului, de-monstreazå cå defini¡ia ¡intei a fost corectå. Tehni-cile radioterapiei conforma¡ionale bazate pe un plande tratament tridimensional au fost introduse înultimii ani în practica clinicå generalå, în specialpentru tumorile cerebrale, în sec¡iile de radioterapie

care dispun de dotåri moderne, inclusiv la InstitutulOncologic „Prof. Dr. Al. Trestioreanu“, Bucure¿ti¿i Institutul Oncologic „Prof. C. Chiricu¡å“, Cluj.

O condi¡ie necesarå pentru efectuarea unei radio-terapii atât de exacte este imobilizarea fermå apacientului, permi¡ând astfel numai varia¡ii minimeîn efectuarea planului de tratament ¿i în timpulefectuårii întregii radioterapii frac¡ionate. Sunt dis-ponibile mai multe dispozitive de imobilizare carese folosesc de rutinå în tratamentul tumorilor cere-brale la copil.

Una dintre cele mai dificile proceduri este ira-dierea cranio-spinalå (CSI), în care copilul estea¿ezat în decubit ventral utilizând un sistem de fixareindividualizat pentru cap ¿i coloana vertebralå (ex.dispozitive de imobilizare din ghips). Sunt necesaremåsuri de siguran¡å speciale care trebuie repetateperiodic (ex. såptåmânal) în timpul tratamentuluipentru a verifica exactitatea reglajelor efectuate.

Avantajul tehnic major al sistemelor de iradierefrac¡ionatå este introducerea radioterapiei stereo-tactice ¿i a radioterapiei cu intensitate modulatå.Avantajul acestor tehnici este scåderea dozei de ra-dia¡ii în toate direc¡iile în afara volumului tratat.Utilizând aceste tehnici, tumorile mari (>4 cmdiametru) situate în imediata vecinåtate a unorstructuri critice pot fi tratate cu doze mari de radia¡iicu reducerea efectelor secundare ale iradieii. Înviitor iradierea stereotacticå ¿i radioterapia cu in-tensitate modulatå în combina¡ie cu bio-imagisticapot permite o cre¿tere focalå mai mare a dozelor cuun control local mai bun. În unele centre specializates-a demonstrat eficien¡a radioterapiei conforma-¡ionale tridimensionale cu protoni cu scåderea mar-catå a dozelor în tumorile cu grad scåzut de malig-nitate. Odatå cu cre¿terea disponibilitå¡ii tratamen-tului cu protoni, aceastå tehnicå de radioterapieconforma¡ionalå va fi folositå din ce în ce mai multîn tumorile cerebrale pediatrice.

Radioterapia izotopicå (125-I, 192-Ir, 90Y, P)intersti¡ialå ¿i intracavitarå cerebralå cu doze mici,ghidatå stereotactic, se utilizeazå în unele centrespecializate ¿i poate fi indicatå în situa¡ii particulare(tumori bine delimitate, cu proliferare lentå). Oricum,este nevoie de multå experien¡å pentru a mânuiaceste tehnici, iar rezultatele la distan¡å nu sunt netsuperioare.

7.3 Chimioterapia policitostaticå

În chimioterapia tumorilor cerebrale s-au înre-gistrat mai pu¡ine progrese decât în alte tumori alecopilului, datoritå în parte problemelor speciale pecare le ridicå tratamentul tumorilor SNC.


7.3.1. Aspecte particulare ale tumorilor cerebrale

Una dintre cauzele ineficien¡ei agen¡ilor citostaticieste bariera hemato-encefalicå /bariera lichidianå(LCR). În timp ce rolul acestei bariere este discutabilîn unele tumori precum meduloblastomul, el parea fi mult mai important în glioamele infiltrative încare adesea este greu så se realizeze o concentra¡ieadecvatå a medicamentului la periferia tumorii. Unalt aspect este acela cå multe tumori cerebrale auun indice mitotic scåzut ¿i în consecin¡å au o sus-ceptibilitate reduså la citostaticele cu specificitatede ciclu celular. Un alt impediment al eficien¡eichimioterapiei este heterogenitatea tumorilor cere-brale. Fiecare entitate are propriile caracteristicibiologice, inclusiv mecanisme celulare intrinseciprin care tumora re¡ine agentul terapeutic sau princare reparå distruc¡iile produse de medicament. Oaltå problemå este tendin¡a tumorilor cerebralepediatrice de diseminare precoce la nivelul SNC.Este necesarå ob¡inerea de nivele citotoxice de me-dicament atât în ¡esutul tumoral cât ¿i în parenchimulcerebral ¿i LCR.

7.3.2. Rolul chimioterapiei în tumorile cerebrale

În ultimele decenii s-a demonstrat cå tratamentulpolicitostatic are beneficii clare în meduloblastom¿i gliomul de grad înalt ¿i faptul cå, la pacien¡ii careau primit chimioterapie asociatå cu interven¡iechirurgicalå ¿i radioterapie, s-a înregistrat o supra-vie¡uire mai bunå. În neuro-oncologia pediatricåutilizarea chimioterapiei nu este limitatå numai laîncercarea de a îmbunåtå¡i supravie¡uirea ci ¿i laîntârzierea/renun¡area la radioterapie, în scopul dea reduce sau elimina efectele pe termen lung aleradioterapiei la nivel cerebral sau medular. În prac-ticå, la unii pacien¡i, nu a mai fost nevoie de radio-terapie dupå ce s-a efectuat tratament citostatic. Înprezent, chimioterapia este utilizatå pe scarå largåla sugarii ¿i copiii mici cu tumori cerebrale maligne¿i la pacien¡ii cu tumori cu grad redus de malignitate,inoperabile.

7.3.3. Chimioterapice ¿i strategii de chimioterapie întumorile cerebrale

S-a raportat eficien¡a terapeuticå semnificativåpentru unii agen¡i citostatici printre care vincristin,procarbazinå, deriva¡ii de nitrozuree BCNU ¿iCCNU, etoposid, cisplatin, carboplatin, ciclofosfa-midå, ifosfamidå, methotrexat ¿i temozolomidå. Caîn majoritatea tumorilor maligne pediatrice ¿i întumorile cerebrale se utilizeazå o combina¡ie decitostatice pentru cre¿terea eficien¡ei ¿i pentru scå-derea riscului de rezisten¡å. O altå strategie pentrua îmbunåtå¡i rata de råspuns în tumorile cerebrale

este utilizarea chimioterapiei în doze mari înasociere cu reinfuzia de celule stem (ca suport altoxicitå¡ii hematologice). Rapoartele primelor studiiefectuate atât pentru tumori cerebrale primare cât¿i pentru recuren¡e au aråtat rezultate încurajatoarepentru unele subgrupe de pacien¡i. Noi trialuri seaflå în desfå¿urare în câteva centre oncologice dereferin¡å.

7.3.4. Strategii pentru depå¿irea problemelor ridicate debariera hemato-encefalicå/lichidianå (LCR)

Deoarece multe tumori cerebrale disemineazåpe calea LCR, se preconizeazå ca protocoalele detratament al tumorilor cerebrale så includå ad-ministrarea citostaticului direct în LCR. Calea intra-tecalå oferå avantaje terapeutice importante pentrumoleculele care sunt prea mari ca så poatå traversabariera hemato-encefalicå ¿i evita toxicitatea siste-micå a citostaticelor. Administrarea intratumoralåa agen¡ilor terapeutici este, de asemenea, investigatåca o modalitate nouå de cre¿tere a concentra¡ieiintratumorale a medicamentului.

Din moment ce interven¡ia chirurgicalå ¿i radio-terapia ca metode unice de tratament nu par såîmbunåtå¡eascå în viitor rata de curabilitate în tu-morile cerebrale, cercetårile sunt îndreptate cåtreidentificarea unor medicamente noi mai eficiente,¿i pentru descoperirea unor cåi de administrare cucomplian¡å mai bunå. Se sperå cå în¡elegerea maibunå a geneticii moleculare ¿i a biologiei tumorilorcerebrale se va materializa în tratamente noi, inclu-siv imunoterapia, terapia genicå ¿i utilizarea facto-rilor antiangiogenetici ¿i a inhibitorilor de mesagersecundar.

8. MANAGEMENTUL TUMORILOR CEREBRALELA COPIII FOARTE MICI

Tumorile cerebrale la sugari ¿i la copii foarte miciau caracteristici unice legate de simptomatologie,localizare anatomicå, histologie ¿i prognostic, ca-racteristici care le diferen¡iazå de tumorile cerebraleapårute la vârste mai mari. La diagnostic majoritateatumorilor la sugari au dimensiuni destul de mari.Întârzierea diagnosticului apare, în parte, datoritå„elasticitå¡ii“ craniului sugarului care î¿i poate cre¿tedimensiunile ca efect al cre¿terii presiunii intracra-niene, ceea ce mascheazå pentru un timp semnele¿i simptomele asociate unei tumori. Sugarii pot pre-zenta, pe lânga cre¿terea perimetrului cranian, cre¿-tere ponderalå necorespunzåtoare, tulburåri endo-crine, întârziere în dezvoltare, vårsåturi, scådereaacuitå¡ii vizuale ¿i nistagmus.

Din experien¡a acumulatå pânå în prezent, su-garii cu tumori cerebrale au cel mai nefavorabil


prognostic comparativ cu alte grupe de vârstå. Evo-lu¡ia nefavorabilå reflectå probabil limitele posi-bilitå¡ilor de tratament. Interven¡ia chirurgicalå estemult mai dificilå la copiii mici din cauza dimensi-unilor tumorii, fragilitå¡ii creierului imatur ¿i pro-blemelor ridicate de neuroanestezie. Este cunoscutfaptul cå radioterapia este foarte toxicå la acestågrupå de vârstå, de aceea doza este reduså cu celpu¡in 10-20%. Aceastå dozå reduså este probabilinsuficientå pentru controlul local al tumorii. Chiar¿i cu aceste doze mici de iradiere efectele adversemajore tardive sunt de a¿teptat la un numår semni-ficativ de pacien¡i: tulburåri de învå¡are, retard men-tal, tulburåri endocrine, leucoencefalopatie ¿i vas-culopatii. Din aceste motive este unanim acceptatåatitudinea terapeuticå de amânare sau renun¡are laradioterapie la copiii cu vârste sub 3 ani. În acestecazuri se utilizeazå ca tratament adjuvant chimio-terapia policitostaticå postoperator.

9. EFECTE TARDIVE LA COPIII TRATAºI PENTRUTUMORI CEREBRALE

Pe måsurå ce rata de supravie¡uire la 5 ¿i 10 ania copiilor cu tumori cerebrale a crescut, clinicieniis-au concentrat asupra efectelor tardive ale trata-mentului. Mul¡i supravie¡uitori pe termen lung audeficite intelectuale, endocrine ¿i neurologice caredeterminå un handicap social important precum ¿idiminuarea calitå¡ii vie¡ii. Un rol important în pato-geneza acestor efecte secundare o poate avea distru-gerea SNC de diferite cauze. Chimioterapia, înspecial combinatå cu radioterapia, poate induce

encefalopatie. Radioterapia este consideratå cauzaprincipalå a sechelelor pe termen lung, în particulara deteriorårii intelectuale. Copiii care au efectuatiradiere cerebralå totalå au diferite deficite cognitive:scåderea coeficientului de inteligen¡å, tulburåri vi-zuale/de percep¡ie, tulburåri de învå¡are ¿i tulburåriale comportamentului adaptativ. Riscul de dezvol-tare a deficitelor cognitive este legat de vârsta micåla diagnostic, radioterapie, administrarea de metho-trexat, localizarea tumorii. Vasculopatiile ¿i cavernoa-mele cerebrale multiple au fost descrise ca efectetardive importante ale radioterapiei.

Studii amånun¡ite au eviden¡iat o varietate marede disfunc¡ii endocrine apårute dupå iradierea cere-bralå care a inclus regiunea hipotalamo-pituitarå.Cea mai frecventå tulburare este hipostatura, con-secin¡å a deficitului de hormon de cre¿tere. Un altfactor care contribuie la deficitul de cre¿tere esteiradierea coloanei vertebrale: cu cât copiii sunt maimici în momentul iradierii, cu atât va fi mai severretardul de cre¿tere a corpurilor vertebrale. Deasemenea, poate apårea hipotiroidismul care, dacånu este corectat, poate accentua deficitul cre¿-terii liniare, determinå tulburåri de învå¡are ¿i letar-gie; diagnosticul precoce se face prin evaluareatiroxinei ¿i a TSH. Radioterapia la nivelul sacruluiprecum ¿i unii agen¡i citostatici, în particular agen¡iialchilan¡i, sunt asocia¡i cu afectare gonadalå carepoate determina insuficien¡å ovarianå, oligospermie¿i azoospermie. Copiii cu neoplazii trebuie dispen-sariza¡i timp îndelungat, astfel încât aceste problemeså poatå fi anticipate ¿i tratamentul instituit cât mairapid.

BIBLIOGRAFIE

1. Cohen ME, Duffner PK (eds) – Brain Tumours in Children.Principles of Diagnosis and Treatment (2nd edn) New York: RavenPress, 1994, 127-46,177-201, 219-39, 445-481

2. Freemen CR, Taylor RE, Kortmann RD, Carrie C – Radiotherapyfor medulloblastoma in children: a perspective on current internationalclinical research efforts. Med Pedatr Oncol, 2002, 39, 99-108

3. Kleihues P, Cavenee WK (eds) – Pathology and genetics of tumoursof the Nervous System. Lyon: IARC (2000).

4. Gotzer MA, Janss AJ, Fung KM et al – TrkC expression predictsgood clinical outcome in primitive neuroectodermal brain tumours. JClin Oncol, 2000, 18, 1027-1035.

5. Herms J, Neidt I, Luscher B et al – c-myc expression inmeduloblastoma and his prognostic value. Int J Cancer, 2000, 395-402

6. Pomeroy SL, Tamayo P, Gaasenbeck M et al – Prediction ofcentral nervous system embrional tumour outcome based on geneexpression. Nature, 2002, 415, 436-442.

7. Michaelis J, Kaletsch U, Kaatsch P – Epidemiology of childhoodbrain tumour. Zentralbl Neurochir, 2000, 61, 80-87.

8. Blaney SM, Larry EK, Hunter J et al – Tumours of the centralnervous system. In: Pizzo PA, Poplack DG (eds) Principles and practiceof Paediatric Oncology (5 th edn) Philadelphia, PA: JB Lippincott, 786-864, 2006.

9. Kortmann RD, Kuhl J, Timmermann B et al – Current and futuresstrategies in interdisciplinary treatment of medulloblastoma,supratentorial PNET (primitive neuroectoderman tumours) andintracranial germ cell tumours in childhood. Strahlenther Onkol, 2001,177, 447-461.

10. Dufner PK, Korowitz ME, Krischer JP et al – The treatmentof malignant brain tumours in infants and very young children: anupdate of the Pediatric Oncology Group experience. Neuro-oncology, 1999, 1, 152-161.

11. Radcliffe J, Bunin GR, Sutton LN et al – Cognitive deficits in longterm survivors of childhood medulloblastoma and other non-corticaltumours: age dependent effects of whole brain irradiation. Int J DevNeurosci, 1994, 12, 327-334

12. Mulhern RK, Reddick, WE, Palmer SL et al – Neurocognitivedeficits in medulloblastoma survivors and white matter loss. AnnNeurol, 1999, 46, 834-841.

13. Siffert J, Allen JK – Late effects of therapy of thalamic andhypothalamic tumours in childhood: vascular, neurobehavioural andneoplastic. Pediatr Neurosurg, 2000, 33, 105-111.

14. Heckl, Aschoff A, Kunze S – Radiation-induced cavernoushemangiomas of the brain: a late effect predominantly in children.Cancer, 2002, 94, 3285-3291.

6. tumorile cerebrale la copii

Documents