47005309 Thalassemia

Download 47005309 Thalassemia

Post on 14-Dec-2015

5 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

thalasemia

TRANSCRIPT

<p>THALASSEMIA</p> <p>1. DEFINISI (1)Thalassemia adalah sekelompok heterogen anemia hipokromik herediter dengan berbagai derajat keparahan. Defek genetik yang mendasari meliputi delesi total atau parsial gen globin dan substitusi, delesi, atau insersi nukleotida. Akibat dari berbagai perubahan ini adalah penurunan atau tidak adanya mRNA bagi satu atau lebih rantai globin atau pembentukan mRNA yang cacat secara fungsional. Akibatnya adalah penurunan dan supresi total sintesis rantai polipeptida Hb. Kira-kira 100 mutasi yang berbeda telah ditemukan mengakibatkan fenotip thalassemia; banyak di antara mutasi ini adalah unik untuk daerah geografi setempat. Pada umumnya, rantai globin yang disintesis dalam eritrosit thalassemia secara struktural adalah normal. Pada bentuk thalassemia- yang berat, terbentuk hemoglobin hemotetramer abnormal (4 atau 4) tetapi komponen polipeptida globin mempunyai struktur normal. Sebaliknya, sejumlah Hb abnormal juga menyebabkan perubahan hemotologi mirip thalassemia. </p> <p>2. EPIDEMIOLOGI Di seluruh dunia, 15 juta orang memiliki presentasi klinis dari thalassemia. Fakta ini mendukung thalassemia sebagai salah satu penyakit turunan yang terbanyak; menyerang hampir semua golongan etnik dan terdapat pada hampir seluruh negara di dunia.(2)Beberapa tipe thalassemia lebih umum terdapat pada area tertentu di dunia. Talasemia (o ditemukan terutama di Asia Tenggara dan kepulauan Mediterania, talasemia (+ tersebar di Afrika, Mediterania, Timor Tengah, India dan Asia Tenggara. Angka kariernya mencapai 40-80%.Thalassemia ( memiliki distribusi sama dengan thalassemia ( Dengan kekecualian di beberapa negara, frekuensinya rendah di Afrika, tinggi di mediterania dan bervariasi di Timor Tengah, India dan Asia Tenggara. HbE yang merupakan varian thalassemia sangat banyak dijumpai di India, Birma dan beberapa negara Asia Tenggara. Adanya interaksi HbE dan thalassemia ( ( menyebabkan thalassemia HbE sangat tinggi di wilayah ini.</p> <p>Yayasan Thalassemia Indonesia menyebutkan bahwa setidaknya 100.000 anak lahir di dunia dengan Thalassemia mayor. Di Indonesia sendiri, tidak kurang dari 1.000 anak kecil menderita penyakit ini. Sedang mereka yang tergolong thalassemia trait jumlahnya mencapai sekitar 200.000 orang.Di RSCM sampai dengan akhir tahun 2003 terdapat 1060 pasien thalassemia mayor yang berobat jalan di Pusat Thalassemia Departemen Anak FKUI-RSCM yang terdiri dari 52,5 % pasien thalassemia homozigot, 46,2 % pasien thalassemia HbE, serta thalassemia 1,3%. Sekitar 70-80 pasien baru, datang tiap tahunnya. (4)Mortalitas dan Morbiditas(2)</p> <p>Thalassemia- mayor adalah penyakit yang mematikan, dan semua janin yang terkena akan lahir dalam keadaan hydrops fetalis akibat anemia berat. Beberapa laporan pernah mendeskripsikan adanya neonatus dengan thalassemia- mayor yang bertahan setelah mendapat transfusi intrauterin. Penderita seperti ini membutuhkan perawatan medis yang ekstensif setelahnya, termasuk transfusi darah teratur dan terapi khelasi, sama dengan penderita thalassemia- mayor. Terdapat juga laporan kasus yang lebih jarang mengenai neonatus dengan thalassemia- mayor yang lahir tanpa hydrops fetalis yang bertahan tanpa transfusi intrauterin. Pada kasus ini, tingginya level Hb Portland, yang merupakan Hb fungsional embrionik, diperkirakan sebagai penyebab kondisi klinis yang jarang tersebut.</p> <p>Pada pasien dengan berbagai tipe thalassemia-, mortalitas dan morbiditas bervariasi sesuai tingkat keparahan dan kualitas perawatan. Thalassemia- mayor yang berat akan berakibat fatal bila tidak diterapi. Gagal jantung akibat anemia berat atau iron overload adalah penyebab tersering kematian pada penderita. Penyakit hati, infeksi fulminan, atau komplikasi lainnya yang dicetuskan oleh penyakit ini atau terapinya termasuk merupakan penyebab mortalitas dan morbiditas pada bentuk thalassemia yang berat.</p> <p>Mortalitas dan morbiditas tidak terbatas hanya pada penderita yang tidak diterapi; mereka yang mendapat terapi yang dirancang dengan baik tetap berisiko mengalami bermacam-macam komplikasi. Kerusakan organ akibat iron overload, infeksi berat yang kronis yang dicetuskan transfusi darah, atau komplikasi dari terapi khelasi, seperti katarak, tuli, atau infeksi, merupakan komplikasi yang potensial.Ras (2)Meskipun thalassemia ditemukan pada semua ras dan etnik grup, ada beberapa tipe thalassemia yang sering ditemukan pada grup tertentu dibanding dengan yang lain. thalassemia biasa ditemukan di Eropa Selatan, Timur Tengah, India, dan Africa. thalassemia biasa ditemukan di Asia Tenggara; meskipun juga ditemukan di bagian dunia yang lain. Mutasi spesifik pada thalassemia sudah dapat discrenning dan didiagnostik kelainannya. thalassemia trait di Afrika is biasanya bukan dari cis-delesi dari kromosom 16, berbeda dengan di Asia Tenggara, dimana terjadi komplit absence dari gene pada salah satu chromosome. Pada kedua orang tua yang memiliki cis-delesi, bayinya bias saja mengalami hydrps fetalis. Karena alasan ini, hydops fetalis tidak beresiko tinggi oada rang Afrika tetapi beresiko tinggi pada Asia Tenggara.Sex (2)Baik pria maupun wanita,keduanya memiliki kemungkinan yang samaUsia (2)</p> <p>Meskipun thalassemia merupakan penyakit turunan (genetik), usia saat timbulnya gejala bervariasi secara signifikan. Dalam talasemia, kelainan klinis pada pasien dengan kasus-kasus yang parah dan temuan hematologik pada pembawa (carrier) tampak jelas pada saat lahir. Ditemukannya hipokromia dan mikrositosis yang tidak jelas penyebabnya pada neonatus, digambarkan di bawah ini, sangat mendukung diagnosis. </p> <p>Namun, pada thalassemia- berat, gejala mungkin tidak jelas sampai paruh kedua tahun pertama kehidupan; sampai waktu itu, produksi rantai globin dan penggabungannya ke Hb Fetal dapat menutupi gejala untuk sementara. </p> <p>Bentuk thalassemia ringan sering ditemukan secara kebetulan pada berbagai usia. Banyak pasien dengan kondisi thalassemia- homozigot yang jelas (yaitu, hipokromasia, mikrositosis, elektroforesis negatif untuk Hb A, bukti bahwa kedua orang tua terpengaruh) mungkin tidak menunjukkan gejala atau anemia yang signifikan selama beberapa tahun. Hampir semua pasien dengan kondisi tersebut dikategorikan sebagai thalassemia- intermedia. Situasi ini biasanya terjadi jika pasien mengalami mutasi yang lebih ringan, yaitu gabungan heterozygote for B+ dan B -0 thalssemia, atau gabungan dengan heterozygote yang lain.3. FISIOLOGI HEMATOPOESISMaximow (1924) mengemukakan suatu dalil bahwa sel darah berasal dari satu sel induk. Hal ini kemudian dikembangkan oleh Downey (1938) yang membuat hipotesa dengan konsep hirarki dari sel pluripoten dan selanjutnya Till dan Mc Culloch (1961) menyimpulkan bahwa satu sel induk merupakan koloni yang memperlihatkan diferensiasi multilineage atau pluripoten menjadi eritroid, mieloid serta megakariosit. Dari penelitian-penelitian tersebut ditetapkan bahwa sel stem ada pada hematopoisis. Sistem hematopoitik mempunyai karakteristik berupa pergantian sel yang konstan untuk mempertahankan populasi leukosit, trombosit dan eritrosit.(3)Sistem hematopoitik dibagi menjadi 3, yaitu:1. Sel Stem (progenitor awal) yang menyokong hematopoiesis.2. Colony forming unit (CFU) sebagai pelopor yang selanjutnya berkembang dan berdiferensiasi dalam memproduksi sel.3. Faktor regulator yang mengatur agar Sistem berlangsung beraturan.Sel Stem merupakan satu sel induk (klonal) yang mempunyai kemampuan berdiferensiasi menjadi beberapa turunan, membelah diri dan memperbaharui populasi sel stem sendiri di bawah pengaruh faktor pertumbuhan hematopoitik.Hematopoitik membutuhkan perangsang untuk pertumbuhan koloni granulosit dan makrofag yang disebut "Colony Stimulating Factor" (CSF) yang merupakan glikoprotein.Dalam proses selanjutnya diketahui regulasi hematopoisis sangat kompleks dan factor pertumbuhan yang berfungsi tumpang tindih serta banyak tempat untuk memproduksi factor-faktor tersebut, termasuk organ hematopoitik. (3)Dikenal sejumlah sitokin yang mempunyai peranan dalam meningkatkan aktifitas hematopoitik (Tabel 1.1 Faktor pertumbuhan hematopoiesis serta karakterisitiknya)FaktorSel StimulasiSumber ProduksiLokasi Kromosom</p> <p>CS1 (M-CSF)MonositSel endotel, monosit, fibroblast5q33-1</p> <p>GM-CSFGranulosit, megakariosit eritrosit,sel stem, blas leukemikSel T, sel endotel, fibroblast5q23-31</p> <p>G-CSFGranulosit, makrofag, sel endotelial, fibroblas, blas leukemiaSel endotel, plasenta, monosit17q11-22</p> <p>IL-3Granulosit, sel eritroid progenitor, multipoten, blas leukemiaSel T5q23-31</p> <p>IL-4Sel B, TSel T5q31</p> <p>IL-5Sel B, CFU-EoSel T5q31</p> <p>IL-6Sel B, CFU-GEMM, CFU GM, BFU-E, makrofag, sel sel saraf, hepatositFibroblas, leukosit, sel epitel7p15</p> <p>IL-7Sel BLeukosit8q-12-13</p> <p>IL-8Sel T, neutrofilLeukosit4</p> <p>IL-9BFU-E, CFU-GEMMLimfosit5q31</p> <p>IL=11Sel B, T, CFU-GEMM,</p> <p>MakrofagMakrofag7q11-22</p> <p>EritropoietinCFU-E, BFU-EGinjal, hepar7q11-22</p> <p>c-kit figand "stem cell factor"Progenitor primitifNINI</p> <p>GM-CSF = granulocyte macrophage colony stimulating factor, G-CSF= granulocyte colony stimulating factor, IL=interleukin, BFU-E=burst forming unit erithrocyte, CFU -E= colony forming unit erythrocyte, CFU-GEMM= colony forming unit granulocyte, erythrocyte, macrophage monocyte, CFU-GM= colony forming unit netrophil-macrophage(3)Pembentukan dan asal darah (3)Perkembangan sistem vaskuler dan hematopoisis dimulai pada awal kehidupan embrio dan berlangsung secara paralel / bersamaan sampai masa dewasa mempunyai hubungan dengan lokasi anatomi yang menyokong hematopoisis tersebut. Secara garis besar perkembangan hematopoisis dibagi dalam 3 periode: </p> <p>1. Hematopoisis yolk sac (mesoblastik atau primitif )2. Hematopoisis hati (definitif )3. Hematopoisis medular</p> <p>Gambar 3. Hematopoiesis prenatal dan postnatal (dikutip dari Hasan R,1985)Hematopoisis Yolk Sac (mesoblastik atau primitif)</p> <p>Sel darah dibuat dari jaringan mesenkim 2-3 minggu selelah fertilisasi. Mula-mula terbentuk dalam blood island yang merupakan pelopor dari sistem vaskuler dan hematopoisis. Selanjutnya eritrosit dan megakariosit dapat diidentifikasi dalam yolk sac pada masa gestasi 16 hari.Sel induk primitif hematopoisis berasal dari mesoderm mempunyai respons terhadap faktor pertumbuhan antara lain eritropoetin, IL-3, IL-6 dan faktor sel stem. Sel induk hematopoisis mulai berkelompok dalam hati janin pada masa gestasi 5-6 minggu dan pada masa gestasi 8 minggu blood island mengalami regresi. (3)Hematopoisis hati (Definitif)</p> <p>Hematopoisis hati berasal dari sel stem pluripoten yang berpindah dari yolk sac. Perubahan empat hematopoisis dari yolk sac ke hati dan kemudian sumsum tulang mempunyai hubungan dengan regulasi perkembangan oleh lingkungan mikro, produksi sitokin dan komponen merangsang adhesi dari matrik ekstraseluler dan ekspresi pada reseptor.</p> <p>Pada masa gestasi 9 minggu, hematopoisis sudah terbentuk dalam hati. Hematopoisis dalam hati yang terutama adalah eritropoisis, walaupun masih ditemukan sirkulasi granulosit dan trombosit. Hematopoisis hati mencapai puncaknya pada masa gestasi 4-5 bulan kemudian mengalami regresi perlahan-lahan. Pada masa pertengahan kehamilan, tampak pelopor hematopoetik terdapat di limpa, thymus, kelenjar limfe dan ginjal. (3)</p> <p>Perkembangan embrional dan fetal serta ontogeni hematopoesis</p> <p>( dikutip dari Hasan, 1985)Hematopoisis medular</p> <p>Merupakan periode terakhir pembentukan sistem hematopoisis dan dimulai sejak masa gestasi ulan. Ruang medular terbentuk dalam tulang rawan dan tulang panjang dengan proses reabsorpsi.Pada masa gestasi 32 minggu sampai lahir, semua rongga sumsum tulang diisi jaringan hematopoitik yang aktif dan sumsum tulang penuh berisi sel darah. Dalam perkembangan selanjutnya fungsi pembuatan sel darah diambil alih oleh sumsum tulang, sedangkan hepar tidak berfungsi membuat sel darah lagi. (3)Sel mesenkim yang mempunyai kemampuan untuk membentuk sel darah menjadi kurang, tetapi tetap ada dalam sumsum tulang, hati, limpa, kelenjar getah bening dan dinding sus, dikenal sebagai sistem retikuloendotelial.</p> <p>Pada bayi dan anak, hematopoisis yang aktif terutama pada sumsum tulang termasuk bagian distal tulang panjang. Hal ini berbeda dengan dewasa normal di mana hematopoisis terbatas pada vertebra (tulang belakang), tulang iga, tulang dada (sternum), pelvis, skapula, skull (tulang tengkorak kepala) dan jarang yang berlokasi pada humerus dan femur.</p> <p>Selama masa intra uterin, hematopoisis terdapat pada tulang (skeletal) dan ekstraskeletal dan pada waktu lahir hematopoisis terutama pada skeletal. Secara umum hematopoisis ekstra medular terutama pada organ perut, terjadi akibat penyakit yang menyebabkan gangguan produksi satu atau lebih tipe sel darah, seperti eritroblastosis fetalis, anemia pernisiosa, talasemia, nickel cell anemia, sferositosis herediter dan variasi leukemia.</p> <p>Perpindahan lokasi anatomi hematopoisis disertai perpindahan populasi sel sampai ini belum dapat diketahui mekanismenya. (3)Hemoglobin(4)Merupakan kompleks protein yang terdiri dari heme yang mengandung besi dan globin dengan interaksi dianatar heme dan globin menyebabkan hemoglobin (Hb) merupakan perangkat yang ireversibel untuk mengangkut oksigen. Sesuai dengan rangkaian hematopoisis yang dimulai dari yolk sac, limpa, hati dan sumsum tulang diikuti juga dengan variasi sintesis hemoglobin. Sejak masa embrio, janin, anak dan dewasa sel darah merah mempunyai 6 hemoglobin antara lain: </p> <p>Hemoglobin embrional : Gower-1, Gower-2, Portland</p> <p>Hemoglobin fetal : Hb-F</p> <p>Hemoglobin dewasa : Hb-A1 dan Hb-A2Hemoglobin embrional(4)Selama masa gestasi 2 minggu pertama, eritroblas priomitif dalam yolk sac membentuk rantai globin-epsilon (() dan zeta (Z) yang akan membentuk hemoglobin primitive Gower-1 (Z2(2). Selanjutnya mulai sintesis rantai mengganti rantai zeta; rantai mengganti rantai ( di yolk sac, yang akan membentuk Hb-Portland (Z22) dan Gower-2 (2(2)</p> <p>Hemoglobin yang ditemukan terutama pada masa gestasi 4-8 minggu adalah Hb-Gower-1 dan Gower-2 yaitu kira-kira 75% dan merupakan hemoglobin yang disintesis di yolk sac, tetapi akan menghilang pada masa gestasi 3 bulan.</p> <p>Hemoglobin fetal(4)</p> <p>Migrasi pluripoten stem cell dari yolk sac ke hati, diikuti dengan sintesis hemoglobin fetal dan awal sintesis rantai . Setelah masa gestasi 8 minggu Hb-F paling dominan dan setelah janin berusai 6 bulan merupakan 90% dari keseluruhan hemoglobin, kemudian berkurang bertahap dan pada saat lahir ditemukan kira-kira 70% Hb-F. sintesis Hb-F menuurun secara cepat setelah bayi lahir dan setelah usia 6-12 bulan hanya sedikit ditemukan.</p> <p>Hemoglobin dewasa(4)</p> <p>Pada masa embrio telah dapat dideteksi HbA (22) karena telah terjadi perubahan sintesis rantai menjadi dan selanjutnya globin meningkat pada ,masa gestasi 6 bulan ditemukan 5-10% HbA, pada waktu lahir mencapai 30% dan pada usia 6-12 bulan sudah memperlihatkan gambaran hemoglobin dewasa. </p> <p>Hemoglobin dewasa minor (HbA2) ditemukan kira-kira 1% pada saat lahir dan pada usia 12 bulan mencapai 2-3,4%, dengan rasio normal...</p>