Prof. Dr. Jan Derksen

www.jjlderksen.com

Structuurnaam 3 (5,6-dihydrobenzo [B] [1] benzazepin-11-yl) -N, n-dimethylpropan-1-Amine

CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂

Generieke naam imipramine

Merknaam Tofranil

Farmaco kinesie (absorptie, distributie, metabolisme, eliminatie)

Farmacodynamiek – interactie drug op receptor

Tolerantie en afhankelijkheid

Halfwaarde, accumulatie, steady state

Blood-brain barrier

Hebben effect op de hersenen en het gedrag

Ze bootsen na, versterken, ontregelen of blokkeren normale neuronale processen die samenhangen met neuronale functies of communicatie tussen neuronen

Neuronen laten specifieke chemische stoffen vrij: medicijnen interacteren met deze chemische substantie

Begon met: acetylcholine, norepinfrine

In de sixties: serotonine, dopamine, epinefrine, etc

Nu zijn er 100-en geïdentificeerd

Veel cellichamen zitten in de hersenstam afhankelijk waar de projecties komen in het brein, hebben ze invloed

Projecties op veel plaatsen in het brein; invloed op stemming, angst, slaap, seks lichaamstemperatuur.

Bijwerkingen hangen daarmee samen

Moduleert activiteiten in het dopamine circuit en heeft dus invloed op drugs

Specifieke receptoren voor serotonine zijn geïdentificeerd

In het brein komen ze bij neuronen die coördinatie van spierbeweging, beloning, cognitie, psychose en veel andere functies reguleren (ook stemming)

Ze hebben ook invloed op allerlei hormonale functies

Epinefrine (adrenaline) in het perifere zenuwstelsel

Het vrijkomen van norepinefrine produceert alertheid, focussing, gericht gedrag, positieve gevoelens van beloning en pijnvermindering, analgesie

Hangt ook samen met instinctief gedrag: honger, dorst, emoties, seks

Cholinergische neuronen

Tekorten zijn van oudsher in verband gebracht met Alzheimer

Stimulering en remming van ACH heeft effect op het geheugen, ook motorische coördinatie en REM slaap

Cognitive enhancers

Komt voort uit een klein gebied in de hypothalamus

Actie op de amygdala

Slaap-waak ritme, arousal

Gamma Aminoboterzuur: aminozuur die als neurotransmitter functioneert

Angstdempend, cederend, pijnstillend

Cafeïne meest gebruikte drug, zit in: koffie, thee, cola, chocola. Een effectief psychostimulantiumCNS-stimulant), allert en competent gevoel, minder moeheid, slaap wordt uitgesteld

In sport als stimulerend middel meest gebuikt, zit in ‘energy drinks’

Een kop koffie 100 mg cafeïne, in thee de helft. Cafeïne afhankelijkheid met 500 mg p.d.

Hoge dosis (1.5 gram): tremors, slapeloosheid, GI problemen, agitatie, paniek, tachycardie

Patiënten met deze klachten beter geen koffie drinken

Verstoring fijne motoriek, tijdsbewaking en rekenen negatief beïnvloed (al na 1 of 2 koppen)

Significant blood level in 30 – 45 minuten, piek na twee uur, zakt hierna

Halfwaarde varieert tussen 2.5 en 10 uur, langer bij sommigen (slow metaboliser), bij kinderen, zwangere vrouwen en ouderen

Dodelijke dosis 10 gram, 100 koppen

Gekookte en ongefilterde koffie wordt in verband gebracht met cholesterol verhoging en risico op CVD (stof: cafestol)

Cafeïne leidt tot stimulering van het hart, laat de contractie toenemen en dus de cardiac output verhogen

In de hersenen leidt cafeïne tot vaatvernauwing, vermindert de bloedstroom met 30%, druk vermindert. Dit vermindert hoofdpijn en migraine, voorts in de longen een antiastma effect, meer maagzuur en urine

Een van de drie meest gebruikte drugs

In de VS consumeren nicotine afhankelijke patiënten met een psychische stoornis 70% van alle sigaretten

Absorptie is traag maar begint met een sprongetje

Halfwaarde is ongeveer 2 uur

Begint met misselijkheid en braken vanwege stimulering van het braakcentrum in het brein, hier treedt snel tolerantie op.

Stimulatie van de hypothalamus leidt tot retentie van vloeistof

Reduceert de afferente zenuwactiviteit die van de spieren komt, leidt relaxatie, reduceert eetlust

Stimuleert psychomotore acitiviteit, cognitief functioneren, aandacht, (werk)geheugen, bloedstroom naar CNS, antidepressief effect

Stoppen met roken reduceert cardiaal sterven

Sterk verslavend

Irritatie, angst, boosheid, moeite met concentratie, rusteloosheid, ongeduld, gewichtstoename door meer eetlust, slapeloosheid

Ze gaan vaak meer koffie drinken

Elke sigaret verkort het leven 14 minuten

Rook vermindert de zuurstof die het hart krijgt en nicotine laat het hart harder werken: atherosclerosis en trombose

Methylfenidaat (Ritalin, Concerta)

Remt dopamine heropname

Snelle werking 30- 45 minuten

Behandeling van ADHD

Geen misbruik

Kan comorbide klachten versterken, daarom eerst angst behandelen

Atomoxetine (Strattera) tweede keus minder ervaring mee

Invloed: depressie van het CNS, rust, ontspanning, slaperig, minder reactie op stimuli, depressie van cognitief functioneren (slaap, bewustzijnsverlies, anesthesie, amnesie, coma, dood door ademhalings en cardiac depressie)

Niet selectieve CNS depressants: alcohol, inhalants, barbituraten, anesthetica, anti-epileptica, benzodiazepines

Risico van fysiologische afhankelijkheid, psychologische afhankelijkheid en tolerantie

Na cafeïne de tweede meest gebruikte drug

Gemakkelijke absorptie, oplosbaar in vet en water

Vrouwen 50 % lagere gastric alcohol dehydrogenase enzym, dit zorgt voor 15% van het metabolisme, bloed alcohol concentratie verschil

Mannen spier-vet ratio is groter dan bij vrouwen, vet weinig opslag van bloed, meer ethanol in bloedbaan

Disulfiram, naltrexone, acamprosate, SSRI’s, buspirone, carbamazepine, etc.

Onttrekkingsverschijnselen- benzo, speciaal chlordiazepoxide (Librium) en diazepam, kortwerkend voor shock lorazepam

Introductie in de jaren 60 voor angst- en slaapstoornissen

Piek plasma concentratie in 1 uur

Benzo’s en ouderen, cognitief disfunctioneren, vallen, Seroquel en Risperdalnemen het over

Lage toxiciteit, depressie intensiveren zoals alcohol, disinhibitie mogelijk

Afhankelijkheid, cognitieve achteruitgang

Korte behandeling

Lang werkend (20-80 uur): diazepam(Valium), chlordiazepoxide (Librium), chlorazepate (Tranxene), flurazepam(Dalmodorm)

Kortwerkend (2-10 uur): oxazepam (Seresta), temazepam (Normizon), alprozolam (Xanax), midazolam (Dormicum).

Tussenin (15-30 uur): lorazepam (Temesta), clonazepam (Rivotril) deze kan als stemmingsstabilisator gebruikt worden

Zolpidem (Ambien, Stilnoct); inslapertje

Zopiclon (Imovane)

(Zaleplon (Sonata))

(Eszopilcone (Lunesta))

Benadryl

Melatonine (Circadin), slaap-waak ritme

Buspiron, non benzo maar helpt bij angst zonder te cederen of slaap op te wekken

Geen amnesie of verwarring of motorische stoornissen

Weinig kans op misbruik en afhankelijkheid

Naast angstremmend ook antidepressief effect

Geen onmiddellijk maar geleidelijk effect

Met grapefuit juice betere absorptie

Gabapentin (Neurotin)

Ook gebruikt als mood stabilizer

Effectief bij neuropathische pijn bv als gevolg van diabetes

1e generatie tricyclische AD en MAO remmers

2e generatie minder toxisch, beter verdragen

3e generatie SSRI’s en dual action AD: activering van immuunsysteem, celdood wordt voorkomen

Respons AD 2/3 remissie

Respons placebo 1/3 remissie

Twee subgroepen, tertiar amine en secundair amine

Tertiar: amitriptyline (Tryptizol), clomipramine (anafranil), doxepine(Sinequan), imipramine

Secundair: nortriptyline (Notrilen), maprotiline

De tertiare hebben veel ernstige bijwerkingen: sedatie, anticholinergich, hypotensie, gewijzigd hartritme en snelheid

Nortriptyline (Notrilen) werd als gouden standaard gezien

Indien SSRI behandeling faalt komt dit middel in aanmerking

Voordeel: plasma niveau wordt bepaald

100-150 mg p.d. begin 50 dan om de dag 25 erbij, spiegel tussen de 50 en 150 µℊ/L

Een enzym dat de hoeveelheid neurotransmitters reguleert

Zeer effectief maar gevaarlijke bijwerkingen en interacties

Verhoogt dopamine, serotonine en norepinefrinetegelijkertijd

Gebruik; resistente depressies, atypische depressies, hypochondrie, gemaskeerde depressies, etc.

Dieet houden

Bij resistente depressies

Selegiline (Eldepryl) nieuw TDP

Verschil met anderen is minimaal, bijwerkingenprofiel is een indicatie

Sinds 1988 Weinig of geen anticholinergische effecten Langzaam begin net als alle SSRI’s 4-6 weken Behalve voor depressie ook voor dysthymie,

bulimia, alcohol withdrawal, allerlei angststoornissen

Halfwaarde van 2 tot 3 dagen Actieve metaboliet, Prozac weekly, inactief na

8 weken

Bijwerkingen: angst, agitatie, slaapstoornis, seksuele disfunctie (65%)

Onttrekkingsverschijnselen gering

Verhoogt niveau van cafeïne en van andere drugs

Serotonine syndroom: hoge dosis of combinatie leidt tot cognitieve stoornissen, desoriëntatie, verwarring, hypomanie, rusteloosheid, agitatie, transpiratie

Meer potent en meer selectief in het blokkeren van serotonine heropname

Kans op sterke bijwerkingen

Steady state na 4-7 dagen

Net als alle SSRI’s weinig anticholinergische, antihistamine en cardiovasculaire bijwerkingen, lage toxiciteit

Lichte dopamine boost geeft energie

Bekend is het toevoegen van bupropion (well-oft)

Halfwaarde 24 uur Steady state 7 dagen Meest geassocieerd met serotonine syndroom En met serotonine

onttrekkingsverschijnselen, duizeligheid, evenwichtsstoornissen, misselijkheid, braken diarree, tintelingen, schokken, slapeloosheid, levendige dromen

Behoorlijk cederend, minder activerend dan Prozac en Soloft

Gecontraïndiceerd tijdens zwangerschap

Structureel derivaat van fluoxetine

Goed beschreven eigenschappen, minder bijwerkingen dan het vergelijkbare imipramine (TCA)

Werkzaam bij praktische alle angststoornissen

Echter recent onderzoek geeft onverwacht hoge bloed spiegels; de dosis blijkt moeilijk te controleren

Begint sneller te werken dan fluoxetine Hele hoge dosis geen EEG afwijkingen Minder interacties, dus goed voor patiënten

met diverse medicatie Steady Sate een week Halfwaarde 33 uur Bij ouderen 33 – 50 %, metabolisme van

citalopram is hier verzwakt Reduceert alcohol gebruik Geen nare bijwerkingen als je ermee stopt

Twee keer zo potent dan citalopram

Goedgekeurd voor GAS

Weinig bijwerkingen

Meer precies afgestemd op de receptor

Blokkeren de presynaptische opname van serotonine en norepinefrine

Bijwerkingen door blokkering van histamine en acetylcholine receptoren

Effect op de hartslag door norepinefrine, dus bloeddruk bewaken

Effectief voor stemming en angststoornissen

Een hogere dosis remt ook de opname van norpinefrine en nog hogere die van dopamine

Geen anticholinergische en antihistamine bijeffecten

Wel meer seksuele bijwerkingen Let op bloeddruk verhogingen Overdosis meer toxisch dan geldt voor de

andere SSRI’s Halfwaarde 5 uur, pas op bij afbouwen, sterke

reactie, lijkt goed ter preventie van terugval Voor CFS

Blokkeert heropname norepinefrine en serotonine

Geproduceerd door de Prozac fabrikant

Voor depressie, angst en pijn (hoofd, spieren gewrichten, rug en schouder, neuropathischepijn), incontinentie voor urine

Halfwaarde 12 uur

Geen gewichtstoename en seksuele stoornissen

Voor CFS

Niet de bijwerkingen van de meeste SSRI’szoals angst, slapeloosheid, agitatie, misselijkheid en seksuele functiestoornissen

Produceert wel slaperigheid, voor de nacht innemen

Toename eetlust en gewicht

Kan voor ouderen die mager zijn en slaapproblemen hebben helpen

Maar sterk cederend, dus oudjes vallen ‘s nachts

Uniek AD door deze twee functies

Geen effect serotonine receptoren en dus niet die bijwerkingen

Door dopamine effect enig effect op ADHD

Additief bij patiënt die ten dele reageren op een SSRI en bij bipolaire beelden

Verhoogt de seksuele functies eerder dan ze te remmen

Reduceert vermoeidheid die bij depressie hoort

Halfwaarde 21 uur

Leidt bij kort gebruik tot gewichtsverlies

Als anticraving drug gebruikt onder de naam Zyban, nicotine replacement therapie

Niet effectief bij behandeling van paniekstoornis

Zelfde actie als cocaine: blokkade van dopamine heropname

Wordt het beste verdragen

Lage dosis bij ADD

Methylfenidaat (Ritalin), bij ouderen

Modafinil (Modiodal) nonstimulant stimuleert wakker zijn, vermindert vermoeidheid en verbetert concentratie

Lamotrigine (Lamictal), stemmingsstabilistor

Quetiapine (Seroquel), atipischantipsychoticum

Omega-3 vetzuren, 1gram per dag, hart, autisme

Bupropion toevoegen voor seks bijwerkingen

Duloxetine (Cimbalta)

Venlafaxine (Efexor)

Amitriptiline (Tryptisol); TCA’s, lage dosis, bloedspiegel, bloeddruk, QT prolongatie, dosis afhankelijk

Milde MAO-remmer

Wash out 2 weken, dan pas overschakelen anders kans op serotonine syndroom

Stimuleert SSRI’s

Effect op milde depressies

Dosis is niet te controleren

Veel effecten op andere middelen bv anticonceptie

AD kunnen een manische episode uitlokken (bipolar III)

Stemmingsstabilisator zoals lithium,

Anticonvulsieve medicatie (neuromodulators) en 2e generatie antipsychotica, dieet supplementen, omega-3 vetzuren

Onderzoek geeft aan dat maar ruim 50% redelijk herstelt.

Vroeger (jaren 50) een zoutsubstituut voor hartpatiënten, leidde tot doden door toxiciteit

Klassieke stemmingsstabilisator

Vooral effectief bij acute manische symptomen en als onderhoudsbehandeling

Vermindert het voorkomen van manische en depressieve episodes

Vaak terugval omdat patiënten niet therapietrouw zijn

Piek bloedbeeld 3 uur na inname

Overschrijdt de blood-brain barrier langzaam en incompleet

Metaboliseert niet, eliminatie onveranderd via nieren

Halfwaarde 18-24 uur

Steady state na 2 weken

Smal therapeutisch spectrum 0.8 – 1.2 mml/L voor acute behandeling 0.6 – 0.8 voor onderhoud

Boven 1.5 veel bijwerkingen en dus noncompliance

Boven 2.0 potentieel dodelijk door aritmieën, nierfalen (geen antistof)

Lijkt op tafelzout, zweten of minder zoutinname lithium bloed level stijgt

Gewichtstoename, misselijkheid, braken diarree, buikpijnen, dorst, meer drinken, meer plassen, tremor, lethargie, verzwakte concentratie, duizeligheid, bij langdurig gebruik schildklier vergroting

Niet gebruiken in eerste trimester van zwangerschap, lamotrigine is beter

Beter therapeutisch effect in combinatie met een anti-epileptisch (Lamictal) of antipsychotisch medicament

De therapeutische dosis voor epilepsie en bipolaire stoornis is ongeveer gelijk (1200 mg p.d.)

Blood level moet wel goed zijn

Betere keuze voor episodes gemengde manieën en rapid cycling

Bijwerkingen GI upset, cedatie, dermatologische reacties

Oxcarbazepine veiliger niet in NL

Effectief bij acute manieën, gemengde beelden, schizoaffectieve stoornissen, en rapid cycling bipolar (eerste keus)

Effectief bij lithium resistente bipolars, beiden gecombineerd extra effectief

Hoeft nu niet meer meerdere malen per dag te worden geslikt maar eenmaal voor het slapen

Kan lever hepatotoxiciteit en pancreatitisveroorzaken

Niet geschikt tijdens zwangerschap wel tijdens borstvoeding

Derde generatie anticonvulsiva

Monotherapie bij acute bipolar depressie en rapid cycling en preventie van bipolardepressie

Met name effectief voor terugval in depressie

Werkt niet bij acute manie

Snelle absorptie, piek plasma 1-5 uur, halfwaarde 26 uur

Bijwerkingen: duizeligheid, tremor, hoofdpijn, misselijk rash, slaperigheid

Gabapentin (Neurotin) al eerder genoemd

Topiramaat (Topamax)

Omega-3 vetzuren al eerder genoemd

Fenothiazines: eerste generatie, werden vroeger overal voor gebruikt; misselijkheid braken, cedatie, uistel van ejaculatie, jeuk etc.

Absorpie via GI tract onvoorspelbaar en onregelmatig, injecteren intramusculair is effectiever

Halfwaarden tussen 24 en 48 uur, langzaam metabolisme via de lever

Klinisch effect in elk geval 24 uur Voor de nacht innemen ivm bijwerkingen

Perfenazine, flufenazine (Anatensol), pimozide (Orap) (high potency), haloperidol(Haldol) (alternatief, nonfenothiazine)

Chloorprotixeen (Trulax), flufenazine(Anatensol) (medium potency)

Chloorpromazine, thioridazine (Melleril) (low potency)

Dopamine theorie voor psychosen: dysreguleringen dus overactiviteit van dopamine

Itt parkinson een tekort aan dopamine

Dopamine receptor antagonist

Fenothiazines blokkeren ook acetylcholine(Mucarine) histamine en norepinefrine receptoren

Veel cholinergisch bijwerkingen droge mond, wijde pupillen, slecht visus, cognitieve stoornissen, constipatie, urine retentie, tachycardie

QT prolongatie

Metabool syndroom

Gewichtstoename

Diabetes

Cedering

Orthostatische hypotensie

Anti-cholinergisch

Acute dystonie, spasme van tongspier, gezicht, nek, rug

Akathesia, motorische rusteloosheid

Parkinsonisme, bradykinesie, rigiditeit, tremoren, gezichtstrekken

Neuroleptisch malignant syndrome, catonie, stupor, koorts, instabiele bloeddruk

Tardieve dyskenisie, mond en gezichtsbewegingen

Clozapine (Leponex) low potency, Olanzapine (Zyprexa) high potency Quetiapine (Seroquel) low potency Risperidon (Risperdal) high potency Nadeel, gwichtstoename, metabool

syndroom, diabetes Bijwerkingen vaak niet dosisafhankelijk Clozapine ook cederend en anticholinergisch Vaak wel effect op het hart QT interval

aritmieën

Aripiprazole (Abilify)

Nieuw werkingsmechanisme en sterk antidepressief effect

Weinig cederend, weinig orthostatischehypotensie, weinig anti-cholinergisch

Meer compliance

Bij biolaire stoornis zijn ze goedgekeurd, verder veel off label toepassingen:

Unipolaire depressie, OCS, angststoornissen, PTSS, dementie, ontwikkelingsstoornissen (autisme, pervasieve ontwikkelingsstoornis), agitatie, agressie, borderlinepersoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis