La interacción entre el estrés oxidativo y el tabaquismo esasociado con un mayor riesgo de reumatoide

artritis: un estudio de casos y controles

ResumenObjetivo. Investigar la relación entre el estrés oxidativo y el tabaquismo y el desarrollo de la AR.Métodos. Un estudio de casos y controles se llevó a cabo en pacientes con AR de inicio temprano de tratamiento-naiv y saludable controles, emparejados por edad, sexo y el hábito de fumar actual. Hidroperóxidos de lípidos en plasma (LOOH), car- proteína carbonil (CP) y los niveles de malonildialdehído (MDA) se midieron para estimar el estrés oxidativo.Exposición de fumadores se cuantificó en paquetes-año. La presencia de una interacción entre oxidativo exposición al estrés y el tabaquismo se investigó mediante tres medidas de la interacción aditivo: relative exceso de riesgo debido a la interacción (ITCR), la proporción atribuible, debido a la interacción (AP) y la índice de sinergia (S).Resultados. Se incluyeron un total de 65 pacientes con AR y 65 controles sanos. Se observaron diferencias significativas en las variables relacionadas con la AR, la edad, índice de masa corporal y el tabaquismo de dosis entre los casos y controles.Los niveles plasmáticos de LOOH y CP se asociaron con riesgo RA, lo que era más importante para los niveles LOOH > 27.9mM [odds ratio (OR) 18.8] y CP niveles> 64,3 mM (OR 24,9). Se observó una asociación inversaentre los niveles de MDA y el riesgo de la AR, OR 6.4 para los niveles de MDA <8,5 mm. Tener> 20 paquetes-año mayor riesgopara la AR con una OR de 19,7. La interacción entre el tabaquismo y el estrés oxidativo aumenta riesgo RAsignificativamente, y ITCR entre LOOH, CP o MDA y la exposición al humo fueron 8.2, 5.0 y 51.5,respectivamente.Conclusión. Estos datos sugieren que la interacción entre el estrés oxidativo y aumenta fumadores Riesgo RA.

Palabras clave: estrés oxidativo, el fumar, la artritis reumatoide.

IntroducciónRA es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica queafecta $ 1% de la población en todo el mundo. Esto conduce a pro-destrucción progresiva de hueso y cartílago debido a la sinovialproliferación y también puede producir muchos extra-articularmanifestaciones [1 ]. Aunque el physiopathol- completagía proceso de la enfermedad es compleja y restosclaro [2 ], se ha establecido que muchos pro-señales inflamatorias así como los factores genéticos [ 3 ] yagentes ambientales [4 ] son los involucrados. La interacciónentre estos agentes ambientales y factores genéticosdesencadena eventos inmunológicos que eventualmente dan lugar a lasignos clínicos de la artritis [ 5] .Hoy en día, el riesgo ambiental más establecidofactor asociado con la AR es fumar cigarrillos [6 ] , peroel mecanismo que lo conecta al desarrollo de la enfermedadaún sigue siendo desconocido. Una hipótesis es que el fumarprovoca citrullination péptido, y en ciertos contextos de genética [7 ] [por ejemplo, la presencia de HLA-DR-epítopo compartido (SE) alelos] contribuye a la elicitaciónde la inmunidad a estos péptidos citrulinados y eventualmentea la aparición de la AR [ 8]. Los datos publicados indicaron que> 50%de RA casos se pueden atribuir al consumo de tabaco en los individuosllevar dos copias de los genes HLA-DRB1 SE [9 ] , peroel hecho de que no todos los fumadores individuos con EE positivadesarrollar AR y que el aumento de los niveles séricos de anti-CCPtambién se han detectado en ausencia de alelos SE de riesgo[ 10 ] ilustra la posibilidad de que otros factores pueden influirrencia el efecto del tabaco en estos individuos, por lo tantomodulando el desarrollo de la AR.Los radicales libres pueden ser producidos por el cuerpo humano, porinstancia por los neutrófilos, que producen oxígeno reactivoespecies de especies y de nitrógeno reactivo, con un alto oxidantepoder ing [ 11 ]. Una vez que se han producido, estosespecies oxidantes deben ser eliminadas por el cuerpo de anti-oxidantes [12 ]. Cuando se producen en exceso radicales libreso cuando se rompen las defensas antioxidantes, unaalteración del equilibrio entre los pro-oxidantes yantioxidantes llamados estrés oxidativo es el resultado. Laacumulación de radicales libres conduce a una oxidación alterada

estado tiva que puede terminar en la oxidación y dañosde biomoléculas tales como lípidos, proteínas o ADN.Este daño se puede evaluar mediante la determinación de lípidoshidroperóxidos(LOOH),malonildialdehído(MDA)y 4-hidroxi-2nonenal de lípidos mientras que el análisis deproteínas carbonilo (CP) y 8-OH guanina se utiliza paramedir la proteína y el daño del ADN, respectivamente [1 3] .Estudios previos han comunicado el importante papelque el estrés oxidativo puede jugar dentro de la patogénesis de laRA [ 14, 15], así como la relación entre los niveles bajosde antioxidantes y el desarrollo de la AR en sanalos sujetos. De hecho, la asociación entre el oxidantedaño con el mantenimiento de la pro- inflamatoriaproceso en la AR, y el efecto antioxidante de algunas de lasDMARDs también se han reportado [1 6] . Estos observaciónlas abordan la importancia del proceso oxidativo enDesarrollo RA [1 7] aunque esta asociación también puedeser un resultado de la enfermedad.El humo del cigarrillo contiene cientos de potencialmente tóxicoscomponentes y, como una mezcla impura, tiene múltiples ac-ciones en el cuerpo humano. Ambas fases del humo del cigarrillo,partículas y gaseosa, contienen extremadamente alta concentracióntraciones de los radicales libres. Estas toxinas y los radicales libres puedeinteractuar con el ADN y podría causar mutaciones genéticas yla activación de genes responsables para el desarrollo de unaenfermedad autoinmune [1 8, 19].Con base en lo anterior, la hipótesis de que oxidativoel estrés se relaciona con el tabaco e influir en el riesgo deRA. Una mejor comprensión de la interacción de estosdos factores podrían ayudar a explicar cómo induce tabacoRA. Por lo tanto, el objetivo principal de nuestro estudio fue investi-gar el efecto conjunto de la exposición al tabaco y oxidativala tensión en el riesgo de desarrollar AR. Como el tabaquismo es un pre-factor de riesgo evitable y moléculas antioxidantes están siendodesarrollados, el aumento de nuestro conocimiento acerca de los eventosinvolucrado en el desarrollo de la RA debe permitir el diseño denuevas herramientas preventivas que podrían suprimir algunos de losmecanismos patogénicos antes de la aparición de la enfermedad.

Materiales y métodosUn estudio de casos y controles se llevó a cabo entre enero de2009 y febrero de 2011. Fue aprobado por el local,comité de ética (Comité de Ética de la UniversidadÁrea Virgen Macarena) y llevado a cabo de acuerdo con elregulaciones locales y la Declaración de Helsinki. Escritoel consentimiento informado se obtuvo antes de la inclusión detodos los inscritos tema.Pacientes y controlesLos pacientes fueron seleccionados de forma consecutiva desde la tempranaArthritis Clinic en el Departamento de Reumatología un ter-Hospital Universitario terciaria. Un reumatólogo con experienciaconfirmado los criterios de inclusión para todos los sujetos.Los criterios de inclusiónLos pacientes elegibles fueron 518 años de edad y tenía un diag-NOSIS de la AR (1987 reunió criterios ACR) y la relacionada con la enfermedadsíntomas duración <2 años. Los individuos sanos (en su mayoríacónyuges y amigos) que iban con los pacientes para laDepartamento de Reumatología y eran no-genética relacionadaa los pacientes se incluyeron en el grupo de control. Controlesfueron emparejados con los pacientes (1: 1) por edad (± 4 años),de género y el hábito de fumar actual, con el fin de evitar di-ferencias al inicio del estudio entre ambos grupos con respecto a estosposibles factores de confusión.Los criterios de exclusiónLos pacientes con DMARD o glucocorticoides anterior o actualtratamiento, y los pacientes que presentaron indiferenciadaSe excluyó la artritis. Los pacientes o los controles con dantestratamiento dante incluyendo la vitamina E, y con otra inflamaciónMatory, enfermedad autoinmune o infecciosa eran tambiénexcluidos.La recolección de datos y las medidas clínicasLos pacientes y los controles fueron evaluados en una visita dondeSe recogieron datos y muestras de sangre. Grabadovariables sociodemográficas: edad, sexo, altura,las variables de peso y las enfermedades relacionadas (sólo en los casos)incluyendo los síntomas y la duración de la enfermedad, el tratamiento,número de articulaciones dolorosas [recuento de articulaciones sensibles (TJC)] yhinchazón de las articulaciones [recuento de articulaciones inflamadas (SJC)] (de un total de 28articulaciones), la escala analógica visual de los pacientes (EVA) del dolor

(0-10 cm), y los pacientes y los médicos VAS (0-10 cm)de actividad de la enfermedad, y la enfermedad HAQ puntuación de actividad de cuatrovariables con CRP (DAS28-CRP).La información detallada acerca de la exposición al tabaco se observócontenida de cada individuo con el Nacional de 2005Instituto de Ciencias de la Salud Cuestionario (documento versiónfecha sión 30 de mayo 2006). Hábito de fumar fue clasificada comolos fumadores actuales, nunca fumadores o nunca fumadores.La exposición tiempo de vida de tabaco por paciente se estimómediante el cálculo del número de paquetes-año, que es una dasUre comúnmente usado para estimar la exposición acumulativa deel tabaco. Paquetes-año se calculan multiplicando fumaring duración con el consumo de tabaco al día (por ejemplo, lanúmero de cigarrillos por día). Un paquete-año es equiva-prestado a fumar un paquete (20 cigarrillos) al día durante1 año, y por lo tanto, 20 paquetes-año es equivalente a fumaring un paquete por día durante 20 años. Los individuos fueronclasificados de acuerdo con este índice en dos grupos, usandoun punto de corte de 520 años-paquete basado en el Mundial de la SaludOrganización (OMS) la definición de fumador empedernido.Las muestras y mediciones de laboratorioLas muestras de sangre fueron extraídas por punción venosa y se recogieronen tubos heparinizados y no heparinizados-. Muestrasse centrifugaron inmediatamente a 2.000 g, 4C durante 20 min,la obtención de suero y plasma. Un cóctel antioxidante [ 20 ](10% del volumen) se añadió a las muestras de plasma antes de almacenamientoing ellos para evitar la oxidación. Las muestras se almacenaron aA80C hasta el análisis.Se usaron muestras de plasma para determinar tres diferentesmarcadores de daño oxidativo, con el fin de evaluar oxidativoestrés entre pacientes y controles. MDA y LOOHse determinaron para evaluar el daño de lípidos, mientras que PC fuemedido para establecer el daño de proteínas. Las muestras de suerose utilizaron para llevar a cabo mediciones de laboratorio incluyendoRF, anti-CCP, SE, PCR, las lipoproteínas de alta densidad (HDL)y ácido úrico.Biomarcadores de daño oxidativoLOOH. LOOH se extrajeron a partir de plasma usando primero

cloroformo. Después, se hace reaccionar con LOOH ferrosohierros, y los iones férricos resultantes se cuantificaron (mm),utilizando tiocianato, por espectrofotometría [CaymanChemical Company, Ann Arbor, MI, EE.UU.; hidroperóxido lipídicoóxido (LPO) kit de ensayo] [ 21] .CP.CPniveles(MM)erandeterminadousoHidrazina 2,4-dinitrofenilo (DNPH) (Cayman ChemicalCompañía; Proteína de carbonilo kit de ensayo). Niveles de PC erancalculado como un resultado de la diferencia en la absorbancia a365 nm entre muestras DNPH tratados y tratados con HCllos controles [ 22] , con "370= 22.000 MA1cmA1.MDA. Los niveles plasmáticos de MDA (mm) fueron determinados porHPLCyerandetectadousounultravioletadetector (Chromsystem Instrumento y Química GmbhHeimbrugstrasse, Munich, Alemania). Las proteínas fueronprecipitó y después se añadió un cromógeno a lasobrenadante. El producto resultante se detectó por unadetector ultravioleta.

Biomarcadores antioxidantesEl ácido úrico (mg / dl) se determinó por inmunoturbidimetría,realizado de acuerdo con las instrucciones del fabricante(Bayer HealthCare, Nueva York, NY, EE.UU.). HDL (mg / dl)

se determinó por colorimetría, realizado de acuerdo conlas instrucciones del fabricante (Roche DiagnosticsGmbH, Mannheim, Alemania).

Mediciones con AREl anticuerpo anti-CCP se determinó por ELISA (InovaDiagnostics, Inc., San Diego, CA, USA), realizado de acuerdoing con las instrucciones del fabricante. RF y CRP erandeterminado por inmunoturbidimetría, realizado de acuerdoa las instrucciones del fabricante (Bayer HealthCare).HLA-DRB SE alelos de los controles y los pacientes fueroninvestigado utilizando un método basado en PCR. ADN eraextraído previamente a partir de muestras de sangre entera.HLA-DRB1 * 01 / * 04-QRRAA y -QKRAA alelos fuerondeterminada por la hibridación de la secuencia específica de oligo-nucleótidos (GenID GmbH, Strabberg, Alemania).El análisis estadísticoTodos los datos fueron analizados utilizando el programa SPSS, versión 17.0 (SPSSInc., Chicago, IL, EE.UU.). Para fines descriptivos, resultadosse presentaron como porcentaje de frecuencia relativa, la medianay el rango intercuartílico o media yS.D. según sea apropiado.LaWilcoxonacompañado de pares,-filas firmadosySe utilizaron las pruebas de McNemar para comparar continuay las variables dicotómicas entre caso y controlgrupos, respectivamente. Se seleccionó un punto de corte de 20para el paquete-año índice basado en la definición de la OMS para la pesadafumador, mientras que los valores medios fueron seleccionados como punto de cortepara LOOH, CP y MDA. El análisis de regresión condicionalcontrolado por posibles factores de confusión, como la edad (con-continua) y el IMC (continua), fue empleado para calcularrazón de probabilidad ajustada (OR) con IC del 95% para la asociación

de la exposición al tabaco (paquetes-año) y el estrés oxidativobiomarcadores con el riesgo de RA. A continuación, examinó los datosla presencia de una interacción causal entre el tabaquismoy biomarcadores de estrés oxidativo, utilizando tres medidasde la interacción aditivo, siguiendo el Fortalecimiento de laPresentación de informes de los estudios observacionales en Epidemiología(STROBE) declaración [23 ]: relativo exceso de riesgo debido a lainteracción (ITCR), la proporción atribuible, debido a la interacciónacción (AP) y el índice de sinergia (S).

ResultadosSesenta y cinco DMARD- y glucocorticoides naiv pacientes con ARy 65 controles sanos fueron incluidos en el estudio.Los pacientes fueron estadísticamente significativamente diferente decontroles en la edad, el IMC, los biomarcadores de estrés oxidativo,dosis de fumar (paquetes-año) y las variables relacionadas con la AR. Nodiferencias estadísticamente significativas entre los pacientes y loslos controles fueron encontrados con respecto a sexo, peso, altura ohábito de fumar (nunca, nunca o corriente) ( Tabla 1) .Actividad de la enfermedad y las características físicas de función[Media (S.D.)] De los pacientes con AR (datos disponibles, n = 57)fueron los siguientes: síntomas de duración 9,0 (4,6) meses;TJC 10,7 (7,4); SJC 8.8 (1.2); evaluación global de los pacientesde actividad de la enfermedad RA (VAS) 57,7 (25,2) mm; Physicians 'evaluación global de la actividad de la enfermedad (VAS) de 50,8 (22,9)mm; DAS28 4,8 (1,5); HAQ 1,4 (0,8).

Efecto de factores de riesgo individuales en RABiomarcadores de daño oxidativo (LOOH, CP y MDA)Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entrelos pacientes y los controles con respecto al daño oxidativolos niveles plasmáticos de biomarcadores. Los pacientes con AR presentaron significativamentecativamente mayor LOOH plasma y los niveles de CP cuando com-comparación con los controles sanos, mientras que los niveles plasmáticos de MDAfueron mayores en el grupo de control ( Tabla 1 ). En vista de

la edad y el IMC como posibles factores de confusión, las asociacionesentre cada biomarcador del daño oxidativo y la AR, yentre la dosis de fumar y el riesgo de RA fueron examinados.

OR ajustado por LOOH, CP, MDA y el paquete-año sonse muestra en la Tabla 2 . LOOH y los niveles plasmáticos CP igual osuperior a 27,9 mM y 64,3 mM, respectivamente, aumentóel riesgo de RA, mientras que se observó una asociación inversaentre los niveles de MDA igual o inferior a 8,5 mM y RA.

De fumarUn riesgo significativamente mayor para la AR también se observó paraaltos niveles de exposición al tabaco, especialmente para loslos pacientes con una exposición de 520 años-paquete, O 19.7(IC 95% 2,2, 174,9).

Los antioxidantesLos niveles de ácido úrico en suero y HDL se determinaron comobiomarcador antioxidante. Ambos biomarcadores fueron mayores en el

grupo de control en comparación con el grupo de pacientes, aunqueesta diferencia no alcanzó significación estadística en elácido úrico [4.4 (3.8 a 5.2) vs 4,8 (4,0-5,7) mg / dl, respectivamente;P> 0,05], pero fue significativa para el HDL [52 (41-61) vs 57(45-73) mg / dl, respectivamente; P = 0,004].

Efecto de la interacción entre el tabaquismo y oxidativatensión en RA

A continuación, el efecto de la interacción entre el tabaquismo yel estrés oxidativo en lo que respecta al riesgo de la AR se determinó.Se estudió la interacción entre los tres oxidativodaños biomarcadores por separado (LOOH, CP y MDA) yexposición de fumar. En todos los casos, los pacientes con riesgo tanto factorres ausentes fueron utilizados como grupo de referencia.

Interacción significativa entre los tres oxidativose observó marcadores de daño y la exposición de fumar.Resultados de la magnitud del efecto y las medidas de interacciónse muestran en la Tabla 3 . El efecto más destacado yse observaron los valores más altos para las medidas de interacciónpara la interacción entre la dosis de fumar y MDA [OR57,8 (95% CI 33.7, 99.2), ITCR 51,5 (IC 95% 22,9, 80,1)],

aunque también encontramos la interacción entre los otros dosmarcadores de daño oxidativo y la dosis de fumar o 16.8(IC 95% 9.8, 28.9) y OR 17,4 (IC 95%: 10,1, 29,9) yITCR 8,2 (IC 95% 1,8, 14,5) y ITCR 5,0 (IC 95% 1,4,11.3) para LOOH y CP, respectivamente. En todos los casos, lavalores de AP y S mostraron interacción entre el tabaquismomarcadores de dosis y el daño oxidativo debido a AP yS son mayores que 0 y 1, respectivamente.

DiscusiónEste estudio evalúa la asociación entre la inter-acción de fumar y el estrés oxidativo y el riesgo deRA. Una interacción entre la exposición al tabaquismo y oxidaciónse observó daño tiva con riesgo para la AR. La articulaciónefecto de los niveles de tabaquismo y LOOH plasma o CPmostraron una asociación directa con el aumento del riesgo de la AR,mientras que la interacción entre el tabaquismo y la MDAmostró una asociación inversa.Estudios previos han demostrado la independientepapel etiopatogénico de fumar [ 24 , 25] y oxidativaestrés [26 , 27] en el desarrollo de la AR, y el presenteestudio confirma la asociación entre ambos factores yRiesgo RA. En cuanto a la dosis de fumar, el riesgo observado aso-ciada con AR es similar a los datos publicados [ 28] , con elel riesgo de ser más alto para los fumadores pesados. Con respecto a la oxidasaestrés dativo, como se informó antes en la literatura [ 15] , un

relación entre biomarcadores de la peroxidación lipídica yel riesgo de la AR también se observó en el estudio actual.Esta asociación fue más directo para LOOH y el reverso paraMDA. Comparando este resultado con los datos existentes es difícildebido a las diferencias metodológicas de la estudiante publicadomuere. Si bien la mayoría de ellos informe aumentó los niveles de MDAentre los pacientes con AR [2 9- 32] un estudio transversal¿no [3 3]. El método más común para determinarMDA utilizado en estudios anteriores se basa en la interaccióncon ácido tiobarbitúrico, que tiene una baja especificidad [ 29 ]porque este método se basa en la transformación de todoácidos grasos oxidados en MDA y la posterior mediciónción de esta molécula. Se utilizó HPLC, que es másespecífico y recomendado por científica internacionalsociedades [3 4], ya que es una medida específica de la MDApresente en la muestra. Sorprendentemente, MDA y LOOHLas concentraciones plasmáticas fueron discrepantes en nuestros resultadosa pesar de que ambos representan daño lipídico. Una explicación por separadoación podría ser que hidroperóxidos de saturados yácidos grasos insaturados generar una variedad de relativamenteproductos finales estables, MDA es uno de ellos. MDApodría transformarse rápidamente por oxidación secundariavías y participa en varias reacciones secundariastales como CP, que son ampliamente utilizados como un marcador estable deoxidación proteica severa. Esto tendría sentido, como menorNiveles de MDA correlacionados con los niveles más altos de CP entrelos pacientes en este estudio. En resumen, el riesgo conferido porla asociación entre diferentes bio- daño oxidativomarcadores han demostrado ser más evidente que en anteriorestudios [ 15, 33, 35].En este sentido, existe evidencia sobre el potencial de reducción decapacidad de FARME en los niveles de biomarcadores de estrés oxidativodespués del tratamiento [ 36 ]. El hecho de que todos los pacientes incluidos eneste estudio fue en una etapa temprana de la AR y ninguno de elloshabía recibido ni DMARD ni el tratamiento con glucocorticoidesantes de la inscripción confiere fortaleza a nuestros resultados. Anteriorestudios, que reportaron una mayor LOOH [ 37] y CP [35]niveles en los pacientes con AR, no podían tener esto en cuenta.Además, este estudio por primera vez investigó elrelación entre el efecto conjunto de ambos factores de riesgoy el riesgo de RA. Una interacción entre el daño oxidativo

y se observó fumar en riesgo RA. Por lo tanto, lariesgo conferido por uno de los factores se aumentala presencia de la otra en etapas muy tempranas de laenfermedad. Dado que el tabaco es una fuente bien conocida de oxidacióntiva estrés, y el segundo se ha demostrado queestar ya presente en primeras etapas de proceso inflamatorio,proponemos que una alternativa y complementariamecanismo involucrado en cómo el fumar estimula RA desarrollodesa- podría ser a través de aumentar el nivel de oxidativoestrés. En este sentido, la interacción entre genes y medio ambienteentre el HLA-DRB1 SE y cigarrillos induce fumadorescitrullination de las proteínas en los pulmones [38 ]. Por lo tanto, oxi-dativo estrés podría desempeñar un papel crucial en la inmunidad a estosdespués de la traducción de proteínas modificado y en la migraciónde monocitos y linfocitos en la sinovial RAmediada por la inducción anormal de señalización sensible a redoxvías ling [ 12] .Este estudio tiene limitaciones potenciales. Una limitación es quelos pacientes incluidos en el estudio ya fueron diagnosticadoscon la AR, y mediante el uso de un caso-control diseñar un temporalrelación entre el daño del estrés oxidativo o el tabacola exposición y el desarrollo RA no se pudo determinar.Además, dado que el daño oxidativo puede ser una causade la inflamación, así como una consecuencia de ello, seríahaber sido interesante estudiar la influencia de la inflamaciónción de los resultados. El hecho de que sólo las personas sanassin enfermedad inflamatoria se incluyeron como el controlgrupo y la mayoría de los pacientes con AR no eran incluidos enremisión completa, así como el diseño del estudio, hizono nos permite investigar la posible influencia de la inflamaciónEstado mación en los resultados del estudio. Por otra parte, a pesar dejuego, edades fueron significativamente diferentes en los dosgrupos, aunque los valores medios eran los mismos. Ena fin de evitar el efecto de la edad en el riesgo de la enfermedad,se analizó el efecto de los factores de riesgo ajustado por esteposible factor de confusión. Otra posible limitaciónde este estudio fue medir sólo el ácido úrico y colesterol HDL comobiomarcadores antioxidantes. Ambos niveles de los marcadores en los pacientesresultaron ser más bajos en los pacientes en comparacióncon los controles sanos, aunque la diferencia fue estadísticamenteticamente significativa sólo para el HDL.

El mecanismo por el cual conduce a fumar cigarrillosun mayor riesgo de RA no está claro. Parece que este pro-proceso podría estar influenciada por muchos factores y diferentevías, algunos de los cuales pueden operar de forma sinérgica.La comprensión de las complejas interacciones involucradas enestas vías pueden permitir el desarrollo de la novelaestrategias terapéuticas para la AR. Los resultados de la presenteestudio sugiere un mecanismo diferente y complementaria,en el que el estrés oxidativo puede ser uno de los factores explaining cómo el fumar se asocia con un mayor riesgode la AR.Reumatología mensajes clave.Una interacción entre la exposición al tabaquismo yse observa el daño oxidativo con el riesgo para la AR..La interacción entre el tabaco y LOOH oCP mostró una asociación directa con el riesgo de ARdesarrollo..El efecto conjunto de fumar y MDA mostró unaasociación inversa con el desarrollo de riesgo RA.