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Page 1: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36
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1999; Dr Kastner

Manifestaciones clínicas

Bases fisiopatológicas

Episodios febriles e inflamatorios recurrentes

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NO marcadores de respuesta

autoinmune:

• Autoanticuerpos

• LT específicos de Ag propios

Lighting the fires within: the cell biology of autoinflammatory diseases.Park H et al. Nat Rev Immunol. 2012 Jul 25;12(8):570-80. Review.

Autoinflamatorias

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Disregulación del proceso inflamatorio

Hereditarias patrón Mendeliano

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Horror autoinflammaticus: themolecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, SimonA, Aksentijevich I, Kastner DL.

IL-1βactivation disorders

NF-κβactivation disorders

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Periodicidad o persistencia

Síndromes hereditarios de fiebre periódica

Enfermedades autoinflamatoriaspersistentes

Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS)

Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS)

Artritis granulomatosas pediátricas (Sd. Blau / Sarcoidosis inicio precoz)

Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS)

Síndrome de artritis piogénica esteril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA)

Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA)

Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36 (Psoriasis Pustular

Generalizada)

Síndrome CANDLE

Enf. autoinflamatorias óseas (querubismo, CRMO)

Page 9: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36

Enfermedades raras <5 casos/10000 habitantes

Enfermedades hereditariasPresencia de antecedentes familiares ¿?

Marcadores de laboratorio

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Síndromes hereditarios de fiebre periódica

Enfermedades autoinflamatoriaspersistentes

Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS)

Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS)

Artritis granulomatosas pediátricas (Sd. Blau / Sarcoidosis inicio

precoz)

Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS)

Síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA)

Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA)

Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36 (Psoriasis

Pustular Generalizada)

Síndrome CANDLE

Enf. autoinflamatorias óseas (querubismo, CRMO)

80-85%

Page 12: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36

¿edad de inicio?

¿duración?

¿periodicidad?

¿manifestaciones clínicas?

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Más comúnPoblaciones mediterráneasComplicaciones de la enfermedadPatrón de herencia ¿?Base genética: 1997 MEFV (16p13; pirina o marenostrina)

Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu RevImmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.

Page 14: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36

Horror autoinflammaticus: themolecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, SimonA, Aksentijevich I, Kastner DL.

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EnfermedadParámetros temporales

Inicio Duración episodios Periodicidad

FMF 80% <20 años 1-3 días 1 ep / 3-4 semanas

TRAPS <10 años >7 días variable

HIDS 70% <1 año 3-7 días 1 ep /- 3-4 semanas

Enfermedad

Manifestaciones clínicas

Fiebre Digestivas Músculo-esqueléticas Cutáneas Oculares Linfadenopatías

FMF si90% peritonitis estéril; dolor

abdominal

artralgias y mono/oligo

artritis

eritema erisipeloide

poco frecuente poco frecuente

TRAPS si dolor abdominal y estreñimiento

artralgias, monoartritis e

intensas mialgias

exantema maculopapular

migratorio

conjuntivitis y edema

periorbitalocasionales

HIDS si dolor abdominal y diarrea

artralgias y oligoartritis

exantema maculopapular

poco frecuente

laterocervicalesbilaterales muy

frecuentes

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Primera descripción: 1982Patrón de herencia ADBase genética: 1999 TNFRSF1A (12p13.2)

Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27:621-68. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.

Page 17: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36

EnfermedadParámetros temporales

Inicio Duración episodios Periodicidad

FMF 80% <20 años 1-3 días 1 ep / 3-4 semanas

TRAPS <10 años >7 días variable

HIDS 70% <1 año 3-7 días 1 ep /- 3-4 semanas

Enfermedad

Manifestaciones clínicas

Fiebre Digestivas Músculo-esqueléticas Cutáneas Oculares Linfadenopatías

FMF si90% peritonitis estéril; dolor abdominal

artralgias y mono/oligo

artritis

eritema erisipeloide poco frecuente poco frecuente

TRAPS sidolor

abdominal y estreñimiento

artralgias, monoartritis e

intensas mialgias

exantema maculopapular

migratorio

conjuntivitis y edema

periorbitalocasionales

HIDS si dolor abdominal y diarrea

artralgias y oligoartritis

exantema maculopapular poco frecuente

laterocervicalesbilaterales muy

frecuentes

Page 18: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36

Primera descripción: 1984Patrón de herencia ARBase genética: 1999 MVK (12q24)

Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27:621-68. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.

Aciduria Mevalónica HIDS

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Horror autoinflammaticus: themolecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, SimonA, Aksentijevich I, Kastner DL.

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EnfermedadParámetros temporales

Inicio Duración episodios Periodicidad

FMF 80% <20 años 1-3 días 1 ep / 3-4 semanas

TRAPS <10 años >7 días variable

HIDS 70% <1 año 3-7 días 1 ep /- 3-4 semanas

Enfermedad

Manifestaciones clínicas

Fiebre Digestivas Músculo-esqueléticas Cutáneas Oculares Linfadenopatías

FMF si90% peritonitis estéril; dolor abdominal

artralgias y mono/oligo

artritis

eritema erisipeloide

poco frecuente poco frecuente

TRAPS si dolor abdominal y estreñimiento

artralgias, monoartritis e

intensas mialgias

exantema maculopapular

migratorio

conjuntivitis y edema

periorbitalocasionales

HIDS si dolor abdominal y diarrea

artralgias y oligoartritis

exantema maculopapular

poco frecuente

laterocervicalesbilaterales muy

frecuentes

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Síndromes hereditarios de fiebre periódica

Enfermedades autoinflamatoriaspersistentes

Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS)

Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS)

Artritis granulomatosas pediátricas (Sd. Blau / Sarcoidosis inicio precoz)

Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS)

Síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA)

Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA)

Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36 (DITRA; Psoriasis Pustular

Generalizada)

Síndrome CANDLE

Enf. autoinflamatorias óseas (querubismo, CRMO)

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Chronic infantile neurologiccutaneous and articular

syndrome, o neonatal onsetmultisystem inflammatory

disease

Síndromes urticariformes familiares

Patrón de herencia ADBase genética: 2001 CIAS1 (NLRP3; 1q44)

Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27:621-68. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.

CINCA-NOMID FCAS

Muckle-Wells

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Horror autoinflammaticus: themolecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, SimonA, Aksentijevich I, Kastner DL.

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CINCA-NOMID FCAS

Muckle-Wells

Debut tempranoExantema urticariforme

(frío)Febrícula

Molestias abdominalesConjuntivitisArtromialgias

Edad pediátricaExantema urticariforme

FiebreDolor abdominal

ConjuntivitisArtromialgias y artritis

Complicaciones: amiloidosis y sordera

neurosensorial progresiva

Periodo neonatalExantema urticariforme

FiebreDolor abdominal

ConjuntivitisImportante afectación

articularAfectación neurológica:

meningitis crónica aséptica, papiledema, sordera neurosensorial

Rasgos dismórficos

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CINCA-NOMID FCAS

Muckle-Wells

Aksentijevich I, et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340

Gattorno M, et al. Swiss MedWkly 2012; 19

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Sarcoidosis de inicio precozSíndrome de BlauHerencia ¿?Base genética: 2005 NOD2 (16p12; familia de receptores del sistema inmune innato)

Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27:621-68. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.

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Debut tempranoManifestaciones:

Exantema cutáneoPoliartritis crónica simétrica

Uveítis, fiebre, infiltración granulomatosa, adenopatías…

No afectación pulmonar

Stoevesandt J, et al. PedDermatol 2010; 27: 69

Cortesia Dr. RamosH. Central Asturias

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Horror autoinflammaticus: themolecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, SimonA, Aksentijevich I, Kastner DL.

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PAPA (Síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné)

ADBase genética: 2002 CD2BP1 (15q24-q25.1; PSTPIP1)

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Horror autoinflammaticus: themolecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, SimonA, Aksentijevich I, Kastner DL.

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DIRA (Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1)

ARBase genética: 2009 IL1RN (2q14)

DITRA (Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36; Psoriasis Pustular Generalizada)

ARBase genética: 2011 IL36RN (2q12.1)

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DIT

RAD

IRA

Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustularpsoriasis. N Engl J Med. 2011 Aug 18;365(7):620-8

An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med. 2009 Jun 4;360(23):2426-37

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Mutations in the IL1RN locus lead to autoinflammation Gabay, Nat Rev Rheum; 2009

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Sistema inmune innato

≠ Enfermedades autoinmunes

Sospecharlas en el diagnóstico diferencial

Importancia de las características clínicas

Factores temporales:

Edad de debut

Duración / Periodicidad

Diferentes tipos de mutaciones

No siempre historia familiar

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Annu Rev Immunol. 2009;27:621-68. Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease*

SMM

NLRP3 ex3

D303N / WT

JMY

NLRP3 ex3

WT

NMM

NLRP3 ex3

WT

CMC

NLRP3 ex3

WTExón 3: mutación D303N

en heterocigosis

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NLRP3 inflammasome activation: the convergence of multiple signalling pathways on ROS production? Tschopp et al; Nat Rev Imm; 2010: 10, 210-215

gain-of-function mutations

Incremento de IL-1β

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Respecto a las enfermedades autoinflamatorias:

Se caracterizan por presentar episodios inflamatorios recurrentes mediados por células y moléculas del sistema inmune adaptativoLas mutaciones genéticas causantes de las formas hereditarias, siempre disminuyen la función de la proteínaPara diagnosticar a un individuo de una enfermedad autoinflamatoria hereditaria ha de haber más de un miembro afecto en su familiaLos síndromes periódicos asociados a criopirina o CAPS incluyen la urticaria familiar inducida por frío, el síndrome de Muckle-Wells y el síndrome CINCA-NOMID, inicialmente descritas como entidades no relacionadasAdemás de encontrarse elevados los reactantes de fase aguda (PCR, VSG) también es frecuente encontrar elevados títulos de autoanticuerpos