98

8

Drugs Used in Cardiac Arrhythmias

ศุภนิมิต ทีฆชุณหเถียร พ.บ., วท.ด. (เภสัชวิทยา) Cardiac Electrophysiology

Sinoatrial node (SA node) เป น primary pacemaker ของหัวใจ ทําหนาที่ควบคุมใหหัวใจเตนดวยจังหวะที่สมํ่าเสมอประมาณ 60-100 ครั้ง /นาที โดย action potential (AP) ที่สงออกมาจาก SA node จ ะ ก ร ะ จ า ย ไ ป ต า ม atrium เ ข า สู atrioventricular node (AV node) ซ่ึ งก ารนํ า AP ผ าน AV node น้ี จ ะ มี ก ารชลอสัญญาณ (delayed conduction) โดยตองใชเวลาประมาณ 0.2 วินาที หลังจากนั้น AP จึ งจะกระจายไปตาม His-Purkinje system และเขาสูทุกสวนของ ventricle AP ของเซลลกลามเนื้อหัวใจใน atrium กับ ventricle และ AP ของ Purkinje fiber สามารถแบงออกไดเปน 5 phases (รูปที่ 1) ดังตอไปน้ี Phase 0 = rapid depolarization Phase 1 = initial repolarization Phase 2 = AP plateau Phase 3 = final repolarization Phase 4 = diastolic potential แต AP ของ nodal tissues เช น SA หรือ AV node จะมีเฉพาะ phase 0, 3, แ ล ะ 4 เท านั้ น (รู ป ที่ 1) สํ าห รั บ ร ายละเอียดเกี่ยวกับการเกิด phases ตางๆ ของ AP อธิบายไดดังน้ี Phase 0 (Rapid Depolarization) Phase 0 ข อ ง AP ใ น atrium, ventricle และ Purkinje fiber เกิดจากการ

ที่เซลลถูกกระตุน ทําให transmembrane potential เปลี่ยนจากระยะพัก (ประมาณ -80 ถึง -90 mV) ไปถึงระดับ threshold ซ่ึงจะสงผลให Na+ channel เปดและเกิด Na+ influx ร ะ ย ะนี้ transmembrane potential จ ะ เ ป ลี่ ย น จ า ก threshold potential (ประมาณ -50 ถึง -60 mV) ไปเปน +30 mV โดยใช เวลาเพี ยง 1-2 milliseconds เท า นั้ น ซ่ึ ง amplitude แ ล ะ upstroke velocity ของ phase น้ีมีผลตอ conduction velocity เปนสําคัญ

อยางไรก็ตาม phase 0 ของ AP ใน SA และ AV node เกิดจากการที่ Ca2+ influx ผ าน Ca2+ channel ทํ าให trans-membrane potential คอยๆ เปลี่ยนจาก threshold potential (ป ระม าณ -50 mV) ไปเปน +10 ถึง +15 mV

ดวยเหตุน้ี จึงทําให Na+ channel มีชื่อเรียกอีกชื่อหน่ึงวา fast channel สวน Ca2+ channel มีชื่อเรียกอีกชื่อหน่ึงวา และ slow channel

Phase 1 (Initial Repolarization) เกิ ด จ าก inactivation ข อ ง Na+ inward current แ ต มี ก า ร เ ป ด ข อ ง “transient outward” K+ channel ใน ช ว งเวลาสั้นๆ ทําใหเกิด K+ efflux เหตุการณดั ง ก ล า ว ส ง ผ ล ใ ห transmembrane potential มีแนวโนมลดลง Phase 2 (Plateau of AP) เปนชวงที่สัมพันธกับ Ca2+ influx ผ านทาง Ca2+ channel ซ่ึ งการเป ดของ Ca2+ channel น้ีใชเวลาประมาณ 200-500

99

milliseconds (แลวแตชนิดของเซลล) (รูปที่ 1) ในชวงเวลาเดียวกันนี้ จะมีการเปดของ “delayed rectifier” K+ channel ทํ าให เกิด K+ efflux ผลดังกลาวทํ าให เกิดสมดุลยระหวาง Ca2+ influx และ K+ efflux สงผลให transmembrane potential ในช วงนี้ มีการเปลี่ยนแปลงนอยมาก Phase 3 (Final Repolarization) เป น ช ว ง ที่ Ca2+ channel เกิ ด inactivation แตยั งคงเกิด K+ efflux ผานท า ง “delayed rectifier” K+ channel ไ ด ผ ล ดั ง ก ล า ว ทํ า ใ ห transmembrane potential ล ด ล ง สู diastolic potential

(phase 4) อน่ึง ระยะนี้มีผลตอความกวางข อ ง AP ซ่ึ ง มี ส ว น สั ม พั น ธ กั บ refractoriness ของเซลล กลาวคือ ถาระยะน้ี ย า ว น า น ขึ้ น จ ะ ทํ า ใ ห เ ซ ล ล มี refractoriness เพ่ิมขึ้น ในทางตรงกันขาม ห าก ระย ะนี้ สั้ น ล งก็ จ ะทํ า ให เซ ล ล มี refractoriness ลดลงดวย

Phase 4 (Diastolic Potential) Diastolic potential ของ nonpace-maker cells (เชน atrium และ ventricle) มีคาคงที่อยูที่ประมาณ -90 mV ทั้งนี้ เปนผลมาจากการทํางานของ Na+-K+ ATPase pump ซ่ึงมีหนาที่นํา 3 Na+ ออกจากเซลล

รูปท่ี 1 ความสัมพันธระหวาง AP ของ SA node, atrium, AV node, Purkinje fiber, ventricle กับ ECG ที่บันทึกจาก body surface ทั้งนี้ p wave เกิดจาก atrial depolarization, QRS complex เกิดจาก ventricular muscle depolarization สวน T wave เกิดจาก ventricular repolarization นอกจากนี้ PR interval ยังแสดงถึงระยะเวลาในการนําสัญญาณไฟฟาผานจาก atrium ไปยัง ventricle, QRS duration แสดงถึงระยะเวลาที่ใชในการนําสัญญาณผานทุกเซลลที่อยูใน ventricle (intraventricular conduction time) สวน QT interval แสดงถึงความกวางของ ventricular AP. [คัดลอกจาก Hondeghem LM, Roden DM.2]

100

เพ่ือแลกเอา 2 K+ เขาสูเซลล แตในเซลลที่มีคุณสมบัติ เปน pacemaker cells (เชน SA node, AV node, bundle of His, Purkinje fiber) พบวา phase 4 จะมีความชั น เ พ่ิ ม ขึ้ น (เ รี ย ก ว า spontaneous diastolic depolarization) จ น ถึ ง ร ะ ดั บ threshold และกอให เกิด AP ใหมได ซ่ึงคุณสมบัติดังกลาวเกิดดวยอัตราเร็วสูงสุดที่ SA node และชาที่สุดที่ purkeje fiber ดวยเหตุน้ี จึงทําให SA node มีคุณสมบัติเปน primary pacemaker แตห ากมี ความผิ ดปกติที่ทําให SA node หยุดทํางานหรือทํางานนอยลง pacemakers อ่ืนๆ ที่อยูถัดลงไป (เรียกวา latent pacemakers) ก็จะทํางานแทนโดยกอใหเกิด escape beat ได ดังน้ัน diastolic depolarization ใน phase น้ีจึงสัมพันธกับ autonomicity ของเนื้อเยื่อหัวใจ

Cardiac Arrhythmias Cardiac arrhythmias หรือ ภาวะหัวใจเตนผิดจังหวะ หมายถึง ภาวะที่การกําเนิด และ/หรือ การนํากระแสไฟฟาของหัวใจผิดไปจาก normal sinus rhythm กลไกการเกิด Arrhythmias ดั ง ได ก ล า วม าแล ว ว า cardiac arrhythmias เปนผลมาจากความผิดปกติของการกําเนิดและ/หรือการนําสัญญาณไฟฟา ยกตัวอยางเชน ภาวะที่ หัวใจสรางสัญญาณไฟฟาไดชาลง สงผลใหหัวใจเตนชา (bradyarrhythmias) หรือ ภาวะที่มีการขัดขวางการนําสัญญาณผานจาก atrium สู ventricle ทําใหเกิด heart block ซ่ึงมักจะสัมพันธกับความผิดปกติของ AV node หรือ His-Purkinje system ความผิดปกติเหลานี้อาจมีสาเหตุสืบเน่ืองมาจากการใชย า (เ ช น digoxin, verapamil, beta-blocker เปนตน) หรืออาจเปนผลมาจากความผิดปกติเชิงโครงสรางของหัวใจก็ได การรักษา bradyarrhythmias อาจพิจารณา

ใช ยาเร ง อัตราการเตนของหัวใจ เชน atropine (antimuscarinic drug) ห รื อ isoproterenol (beta1,2 agonist) หรืออาจจําเปนตองใชเครื่องกระตุนหัวใจ (cardiac pacing) นอกจากนี้ ยั งมี cardiac arrhyth-mias อีกลักษณะที่ หัวใจเตนเร็วผิดปกติ (tachyarrhythmias) หรือเตนกอนจังหวะ (premature contractions) ซ่ึงภาวะเหลานี้อาจมีสาเหตุมาจาก 1. การเพิ่ม Automaticity การเพิ่ม automaticity อาจเกิดขึ้นไดในเซลลที่ phase 4 ของ AP มีความชันอยูโดยธรรมชาติ (เรียกวา spontaneous diastolic depolarization) เ ช น SA node, AV node และ His-Purkinje system ดังไดก ล า ว แ ล ว ว า spontaneous diastolic depolarization มี ส ว น สั ม พั น ธ กั บ autonomicity ของหัวใจ ดังนั้นสาเหตุใดก็ตามที่มีผลเพิ่มความชันของ phase 4 (เชน hypokalemia, fiber stretch, การก ระตุ น beta receptor, acidosis) ย อม ล วน มี ผ ลเพ่ิม autonomicity ของหัวใจได อยางไรก็ตาม ในภาวะผิดปกติบางอยาง อาจพบ abnormal automaticity ในบางบริเวณของหัวใจ ยกตัวอยางเชน ภาวะขาดเลือดอาจทําให ventriclular cells (ซ่ึงโดยทั่วไปไมค ว ร มี spontaneous diastolic depolari-zation) เ กิ ด abnormal automaticity ไ ด เม่ือใดก็ตามที่สัญญาณไฟฟากระจายจากบริเวณที่มีการเพิ่ม automaticity (ไมวาจะเปน normal automaticity ที่ เพ่ิมขึ้น หรือ abnormal automaticity) และสัญญาณดังกลาวสามารถกระตุนหัวใจสวนอ่ืนได ยอมเหน่ียวนําใหเกิด cardiac arrhythmias ขึ้นได 2. Afterdepolarization และ Triggered Automaticity ในภาวะผิดปกติบางอยาง อาจพบ abnormal depolarization ซ่ึงเกิดตามหลัง AP ที่ มี normal depolarization ห รืออาจกลาวอีกนัยหน่ึงวา normal depolarization

101

เป น ตั ว เห น่ี ย ว นํ า (trigger) ใ ห เ กิ ด abnormal depolarization ตามมา ซ่ึงหาก abnormal depolarization ทํ า ใ ห trans-membrane potential เปลี่ยนแปลงจนถึงร ะ ดั บ threshold ก็ ย อ ม ก อ ใ ห เ กิ ด secondary upstroke ซ่ีงสามารถกระจายไปยังบริ เวณ อ่ืน และเหนี่ ยวนํ าให เกิด cardiac arrhythmias ได ความผิดปกติดังกลาวเรียกวา triggered rhythms (รูปที่ 2) ซึ่งแบงออกไดเปน 2 ชนิด ไดแก 2.1 Delayed afterdepolarization (DAD) หม ายถึ ง secondary upstroke ที่เกิดขึ้นหลังจาก AP (ปกติ) ที่นํามานั้นเกิด full repolarization แลว (รูปที่ 2 บน) ภาวะน้ีมักสัมพันธกับ intracellular Ca2+ overload (เ ช น myocardial ischemia, adrenergic stress และ digitalis intoxication เปนตน) และมักมีโอกาสเกิดในภาวะที่หัวใจเตนคอนขางเร็ว 2.2 Early afterdepolarization (EAD) หม ายถึ ง secondary upstroke ที่เกิดขึ้นในชวงที่ AP (ปกติ) ที่นํามานั้นยังอ ยู ใ น phase 3 repolarization (รู ป ที่ 2 ลาง) ปจจัยหลักที่ทําใหเกิด EAD คือ ภาวะที่ มี ก าร เพิ่ ม AP duration (ซ่ึ ง ECG จะแสดงใหเห็นถึง QT interval ที่ยาวนานกวา

ป ก ติ ) cardiac arrhythmias ที่ เกิ ด จ า ก EAD เป น แ บ บ polymorphic ventricular tachycardia with a long QT interval หรือเรียกว า “torsade de pointes syndrome” (รูปที่ 3)

EAD มี โอกาสเหนี่ ยวนํ าให เกิด cardiac arrhythmias เม่ือ 1) หัวใจเตนชา, 2) hypokalemia หรือ 3) สัมพันธกับใชยาบางชนิด (antiarrhythmics และยาอื่น) ที่มีผลเพิ่ม AP duration อยางไรก็ตาม ยังไมเปนที่แนชัดวา การเกิด EAD น้ันสัมพันธกับ ion channel(s) ชนิดใดบาง แตเชื่อวาอาจเกิดจาก inward current ที่สัมพันธกับ Na+ หรือ Ca2+ channels 3. Reentry กลไกการเกิด reentry แสดงไวในรูปที่ 4 อยางไรก็ตาม จะเห็นวา reentry จะเกิดขึ้นไดหรือไมน้ัน ขึ้นอยูกับปจจัยสําคัญดังน้ี 1. ตองมีทางแยกซึ่งไฟฟาสามารถวิ่งวนเปนวงจร (circuit) ได 2. ตองมีการปดกั้นไฟฟาแบบทิศทางเดียว (unidirectional block) ในบางตําแหนงของวงจร ซึ่งอาจเปนผลมาจากการบาดเจ็บ หรือภาวะขาดเลือดของเน้ือเยื่อบริเวณนั้น

รูปท่ี 2 Afterdepolarization และ triggered activity. [หมายเหต: ลูกศร หมายถึง triggered upstroke ที่สงผลใหเกิด triggered beat(s)] [คัดลอกจาก Roden DM.5]

102

3. การนําไฟฟาในวงจรตองลาชา (delayed conduction time) พอที่จะกอใหเกิดการกระตุนวงจรซ้ําอีกครั้ง เม่ือพนผาน effective refractory peroid (ERP) ข อ งการวิ่งวนครั้งกอนแลว Reentry อ า จ เกิ ด ไ ด ทั้ ง ร ะ ดั บ ventricle และเหนือตอ ventricle โดยความผิดปกติของจังหวะการเตนของหัวใจนั้น ขึ้นอยูกับจํานวนรอบของการเกิด reentry กลาวคือ ในกรณีที่ reentry เกิดเปนครั้งคราว อาจเกิดการเตนผิดจังหวะเพียงจังหวะเดียวหรือเพียงไมกี่จังหวะ (ยกตัวอ ย า ง เช น atrial, junctional, ventricular premature contractions เปนตน) แตหาก reentry เกิดอยางตอเน่ืองและยาวนาน อาจนําไปสู sustained tachyarrhythmias (ยกตัวอยางเชน supraventricular tachycardia, atrial flutter, ventricular tachycardia เปนตน)

ANTIARRHYTHMICS กลไกการออกฤทธิ์ ในบทนี้จะขออธิบายถึงกลไกการอ อ ก ฤ ท ธิ์ ข อ ง ย าที่ ใ ช แ ก ไ ข cardiac arrhythmia (ยาตานหัวใจเตนผิดจังหวะ) ช นิ ด tachyarrhythmias แล ะ premature contractions เท านั้ น (ไม รวมถึ ง brady-

arrhythmias) ทั้งน้ี สามารถจําแนกกลไกการออกฤทธิ์ของยาไดดังน้ี 1. การลด Automaticity ใน ท า ง ท ฤ ษ ฎี ส า ม า ร ถ ล ด automaticity ได 4 วิธีดังน้ี ก. ปรับลดความชันของ sponta-neous diastolic depolarization (phase 4) โดยใช beta-blockers (รูปที่ 5A)

ข. ปรับ threshold ใหสูงขึ้น โดยใช Na+ channel blockers (รูปที่ 5B)

ค . เ พ่ิ ม maximum diastolic po-tential ให มี ค า เป น ลบ ม าก ขึ้ น โด ย ใช adenosine หรือ acetylcholine (รูปที่ 5C)

ง . เ พ่ิ ม AP duration โด ย ใช K+ channel blockers (รูปที่ 5D)

2. การยับยั้ง DAD หรือ EAD ก. การยับยั้ง DAD สามารถทําได

โดย 1) ยับยั้งการเกิด DAD หรือ 2) ยับยั้ง inward current ผ า น Na+ ห รื อ Ca2+ channel ที่ สัมพันธกับการเกิด upstroke ยกตั วอย างเช น cardiac arrhythmias ที่เกิดจาก digitalis-induced DAD ซ่ึงเชื่อวาสั ม พั น ธ กั บ intracellular Ca2+ overload อาจแกไขไดโดย verapamil ซ่ึงเปน Ca2+ antagonist (ยับยั้งการเกิด DAD) หรืออาจแ ก ไ ข ไ ด โ ด ย quinidine ซ่ึ ง เป น Na+ channel blocker ที่มีผลเพ่ิม threshold ตอการเกิด abnormal upstroke

รูป ท่ี 3 Electrocardiogram (ECG) ที่ แ สด งถึ ง polymorphic ventricular tachycardia with a long QTinterval หรือเรียกวา “torsade de pointes syndrome” (NSB หมายถึง normal sinus beat) [คัดลอกจากHondeghem LM, Roden DM.3]

103

ข. การยับยั้ง EAD สามารถทําไดโดยการเรงอัตราการเตนของหัวใจโดยใช isoproterenol หรือเครื่องกระตุนหัวใจ เพ่ือสงผลให AP duration ลดลง อยางไรก็ตาม อาจพิจารณาใช Mg2+ ซ่ึงมีผลยับยั้ง EAD โดยยังไมทราบกลไกการออกฤทธิ์ที่แนชัด แต มิ ได มี ผ ล ลด AP duration ห รือ QT interval แตอยางใด 3. การยับยั้ง Reentry ดังไดกลาวแลววา การเกิด reentry ต องอาศั ยป จ จัยสํ าคัญ 3 ประการคื อ circuit, unidirectional block และ conduc-tion time ที่ ลาช าพอที่ จะกอให เกิดการ

ก ระตุ น ว งจรซ้ํ า อี ก ค รั้ ง เ ม่ื อพ น ผ าน effective refractory peroid (ERP) ข อ งการวิ่งวนครั้งกอนแลว ดังน้ันหลักของการใชยาเพื่อยับยั้งการเกิด reentry จึงสามารถทําไดดังน้ี

1. ล ด conduction velocity ข อ งบ ริ เ ว ณ ที่ มี unidirectional block เ พ่ื อเ ป ลี่ ย น unidirectional block ใ ห เ ป น bidirectional block (รูปที่ 6A) ยกตัวอยางเ ช น ก า ร รั ก ษ า paroxysmal supra-ventricular tachycardia (PSVT) ที่เกิดจาก AV nodal reentry อาจพิ จารณ าลด AV conduction โ ด ย ใช verapamil ซ่ึ ง เป น

รูปท่ี 4 กลไกการเกิด reentry รูป A: สวนในวงกลมแสดงถึง Purkinje fiber ของ ventricle ซึ่งแยกออกเปน 2 แขนงโดยปลายทั้งสองติดตอกับผนัง ventricle เดียวกัน รูป B: การนําไฟฟาในภาวะปกติ ซึ่งไฟฟาจะแยกตามแขนงทั้งสองและออมมาพบกันหลังจากที่กระตุนกลามเนื้อใน ventricle แลว รูป C: ความผิดปกติที่มีการปดกั้นไฟฟาแบบทิศทางเดียว (unidirectional block) ที่แขนงบน ทําใหไฟฟาไมสามารถผานไปตามแขนงบน รูป D: ไฟฟาผานแขนงลางมากระตุนผนัง ventricle แลวสวนทางกลับเขาสูแขนงบน รูป E: ไฟฟาจากแขนงบนที่ไหลสวนทางมามีโอกาสหมุนวนและกระตุนเนื้อเย่ือบริเวณนั้นไดอีก ถา ERP ของเนื้อเย่ือส้ันกวาเวลาที่ใชในการนําไฟฟา (conduction time) ทําใหเกิด reentry arrhythmia ในวงจรที่แสดงดวยลูกศรสีดํา [คัดลอกจาก Hondeghem LM, Roden DM.3]

104

Ca2+ antagonist (เพ่ือรบกวน AP phase 0 ของ AV node ที่ เกิดจาก Ca2+ influx) แตใน กรณี ที่ reentrant circuit เกิ ด ใน ส วน atrium ห รื อ ventricle (ซ่ึ ง ก า ร เกิ ด AP phase 0 อาศัย Na+ influx) อาจพิจารณาใช Na+ channel blockers เปนตน

2. เพ่ิม effective refractory peroid (ERP) ของวงจรเพื่อปองกันมิใหการกระตุนรอบใหมเกิดขึ้น (รูปที่ 6B) ยาที่มีผลเพิ่ม ERP คือ ยาที่ สามารถเพิ่ ม AP duration

ยกตัวอยางเชน K+ channel blockers (รบกวน AP phase 3) เปนตน State-Dependence Ion Channel Block หมายถึง การออกฤทธิ์ของ anti-rrhythmics ป ร ะ เภ ท channel blockers (สวนใหญเปนการศึกษาใน Na+ channel blockers) ซ่ึงยาจะสามารถจับกับ receptor และออกฤทธิ์ กั้ น channel ได ก็ ต อ เม่ื อ

รูปท่ี 5 หลักการลด automaticity ใน automatic tissues [คัดลอกจาก Roden DM.5]

A B

รูปท่ี 6 กลไกการยับย้ัง reentry [คัดลอกจาก Cowan JC, Baig MW, Tan LB. 1]

105

channel อยูใน activated หรือ inactivated state เทานั้น แตยาจะมี affinity นอยมากตอ channel ที่อยูใน resting state ดังแสดงในรูปที่ 7 และ 8 ดังนั้นในขณะที่เกิด AP ยาจะสามารถจับและออกฤทธิ์กั้น channel แตเม่ือเขาสูชวง diastole แลว channel ก็จะเปนอิสระ (unblock) ผลดังกลาวทําให antiarrhythmics ป ร ะ เภ ท Na+ channel blockers มีฤทธิ์ยับยั้งอยางจําเพาะเจาะจงต อ เซ ลล ห รือ ectopic pacemaker ที่ ส งสัญญาณไฟฟาดวยอัตราที่เร็ว โดยไมมีผลรบกวนตอเซลลอ่ืนของหัวใจที่สงสัญญาณหรือเตนดวยอัตราที่ชากวา (รูปที่ 9 บน) ปรากฎการณน้ีอาจเรียกอีกชื่อหน่ึงวา “use-dependence block” ก็ได แตในที่น้ีขอเนนย้ําวา ฤทธิ์ยับยั้งอยางจําเพาะเจาะจงดังก ล าวจะ เกิ ด ขึ้ น ได ก็ ต อ เ ม่ื อ “diastolic interval ระหวาง AP (ในขณะที่ หัวใจเตนเร็ว) ตองมีคาสั้นกวา recovery time ของ channel ที่ถูกกั้นดวยยา” อยางไรก็ตาม อ าจ มี Na+ channel blockers บ างช นิ ด (เชน flecainide) ซ่ึงกั้น channel โดยมีคา recovery time ที่ยาวนานมาก ทําใหยามีผลต อ channel ทั้ ง ในช ว ง systole และ diastole จึ งก อ ให เกิ ด ผ ล ก ระท บ (ลด conduction velocity) ต อ เน้ื อ เยื่ อ หั วใจที่ทํางานดวยอัตราที่ปกติไดดวย (รูปที่ 9 ลาง) นอกจากนี้ หลักการของ “state-dependence block” ยังสามารถนํามาใชอธิบายผลของ Na+ channel blockers บางชนิด (เชน lidocaine) ที่มีฤทธิ์ยับยั้งอยางจําเพาะเจาะจงตอ cardiac arrhythmias ที่มีสาเหตุมาจาก depolarized tissue (เชน cardiac ischemia ห รือ digitalis intoxica-tion เปนตน) ดังไดอธิบายรายละเอียดไวในรูปที่ 10 Classification of Antiarrhythmic Drugs Antirrhythmics จําแนกออกเปน 4 กลุม ตามกลไกการออกฤทธิ์ดังแสดงในตา

รางที่ 1 ซ่ึงรายละเอียดที่สําคัญของยาแตละกลุม/ชนิดมีดังน้ี Na+ CHANNEL-BLOCKING

DRUGS (CLASS I) QUINIDINE ฤทธ์ิทางเภสัชวิทยา มีฤทธิ์กด pacemaker rate (โดยเฉพาะอยางยิ่ง ectopic pacemakers) และก ด conduction แ ล ะ excitability (โ ด ยเฉพาะอย างยิ่ ง ใน depolarized tissue) ฤท ธิ์ ดั งก ล าว เป น ผ ลม าจากก ารกั้ น activated Na+ channel ทั้ ง น้ี ย า ทํ า ให channel ที่ถูกกั้นกลับคืนสู resting state ได ช าลง ซ่ึ งผลดั งกล าวจะกระทบต อ depolarized tissue มากกวา normal (fully polarized) tissue (ในทํ านองเดียวกับที่อธิบายไวในรูปที่ 10) นอกจากนี้ quinidine ยังมีผลกั้น K+ channel ทํ าให repolarization เกิดไดชาลง จึงสงผลให AP duration ยาวนานขึ้น (ซ่ึง ECG จะแสดงใหเห็นถึง QT interval ที่ยาวนานกวาปกติ ) ผลดังกลาวทําให ERP ยาวนานขึ้น จึงสามารถนํามาใชรักษา cardiac arrhythmias ที่ มี ส า เหตุ ม าจาก reentry ได อน่ึง การชลอ repolarization (ทํ า ใ ห membrane potential ก ลั บ สู resting potential ไดชาลง) ยังมีผลเพ่ิมประสิทธิภาพการกั้น Na+ channel เน่ืองจากการชลอการกลับคืนสู resting membrane potential จะยืดระยะเวลาที่ membrane potential อยูในภาวะที่เปนลบนอยลง (less negative) สงผลใหยาสามารถกั้น channel โดยมี ค า recovery time ที่ ย าวนานขึ้ นอยางมากมาย สวนฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาตอระบบอ่ืน (นอกเหนือจากหัวใจ) น้ัน พบวายามี alpha-adrenoceptor-blocking properties ที่ทําใหหลอดเลือดขยายตัว และเกิด reflex tachycardia ซ่ึงจะเห็นผลดังกลาวไดอยางเดนชัดจากการใชยาทางหลอดเลือดดํา

106

รู ป ท่ี 7 ก ารทํ า งาน ขอ ง Na+ channel ข อ งหั ว ใจ รู ป ซ าย : สภ าวะข อ ง Na+ channel ใน ช ว งที่transmembrane potential อยูในภาวะพัก (resting membrane potential) ซึ่ง channel จะมีการปด m gateแตเปด h gate ทําให Na+ ไมสามารถไหลผาน channel ได รูปกลาง: สภาวะของ Na+ channel ในขณะที่ถูกกระตุน (activated) ทําใหมีการเปด m gate สงผลให Na+ ไหลผานเขาสูเซลลไดอยางรวดเร็ว และเกิดrapid depolarization (phase 0) รูปขวา: สภาวะของ Na+ channel ในชวงเวลาเพียง millisecond ตอมาchannel จะเปล่ียนสภาพไปอยูในสภาวะ inactivated กลาวคือ มีการปด h gate ในขณะที่ m gate ยังเปดอยูทําให Na+ ไมสามารถไหลเขาสูเซลลไดอีกตอไป การกระตุน channel ที่ยังอยูในชวงนี้ ไมสามารถทําใหเกิดNa+ influx ได อักษร R: หมายถึง receptor ของ antirrhythmics ประเภท Na+ channel blockers ซึ่งการออกฤทธิ์ของยาตอ receptor นั้น อาจมาจากยาที่ละลายอยูภายในเซลล (ดังแสดงในรูปกลาง) หรือมาจากยาที่กระจายตัวอยูในเยื่อหุมเซลลก็ได (ดังแสดงในรูปขวา) อยางไรก็ตาม จะเห็นไดวายาสามารถออกฤทธิ์กั้นNa+ channel ได เฉพาะชวงที่ channel อยู ใน activated หรือ inactivated states เทานั้น [คัดลอกจากHondeghem LM, Roden DM.3]

- Drug

Inactivated

Inactivated*

Resting Activated

Activated*

+ Drug + Drug

Prolonged recovery time course

Depolarized

Repolarized+40 mV-80 mV

Recovery time course

รูปท่ี 8 State-Dependence Ion Channel Block ของ antiarrhythmics ประเภท Na+ channel blockersซึ่ งแสดงวายาสามารถออกฤทธิ์กั้น Na+ channel ได เฉพาะชวงที่ channel อยูใน activated หรือinactivated states เทานั้น เมื่อเกิด repolarization และ channel คืนสภาพเปน resting state ยาจะหลุดออกจาก receptor ซึ่งระยะเวลาที่ใชในการเปลี่ยนสภาพจาก inactivated state ไปเปน resting stateเรียกวา recovery time จากแผนผังจะเห็นไดวา recovery time ที่ใชในการเปลี่ยนสภาพจาก inactivatedstate ไปเปน resting state จะยาวกวาปกติในกรณีที่ channel ถูกกั้นดวยยา Na+ channel blockers(หมายเหตุ: เครื่องหมาย * หมายถึง channel ที่ถูกกั้นดวยยา) [คัดลอกจาก Hume JR.3]

107

รูปท่ี 9 การคืนสภาพสู resting state ของ channel ที่ถูกกั้นดวย Na+ channel blocker ในชวง diastole รูปซายบน: ผลของ Na+ channel blocker (ชนิดที่กั้น channel โดยมีคา recovery time คอนขางสั้น) ในภาวะที่หัวใจเตนดวยอัตราปกติ ซึ่งในภาวะนี้ยาจะออกฤทธิ์กั้น Na+ channel ที่อยูใน activated และ/หรือinactivated state เทานั้น (ตรงกับชวง AP phase 0-3) ทําให “% Na+ channel ที่ถูกกั้น” ในชวงเวลานี้มีปริมาณมากกวาชวง resting membrane potential (AP phase4) ซึ่งเปนชวงที่ยาไมมีผลตอ channel ที่อยูใน resting state ผลดังกลาวทําใหเกิดการกั้น Na+ channel เปนระยะๆ ในระหวางที่เกิด AP แตละครั้งอยางไรก็ตาม กอนการเกิด AP ครั้งตอไป Na+ channel ทั้งหมดจะคืนสูสภาพที่พรอมใชงาน (กลาวคือ ไมมีchannel ใดถูกกั้นดวยยาเลย) ทําใหยาไมมีผลกระทบตอเนื้อเย่ือหัวใจที่เตนดวยอัตราปกติ รูปขวาบน: ผลของยาชนิดเดียวกันเมื่อใชในภาวะที่หัวใจเตนเร็ว ซึ่งเปนภาวะที่มี diastolic interval ส้ันลง ทําใหบางchannel ไมสามารถคืนสภาพสู resting state ไดทัน และเมื่อเกิด AP ครั้งตอๆ ไป “% Na+ channel ที่ถูกกั้น” ก็จะมีปริมาณสะสมมากขึ้นตามจํานวนครั้งของการเกิด AP ทําใหยามีผลยับย้ังที่จําเพาะเจาะจงตอเนื้อเย่ือหัวใจท่ีเตนดวยอัตราที่เร็วผิดปกติ รูปลาง: ผลของ Na+ channel blocker (ชนิดที่กั้น channel โดยมีคา recovery time คอนขางยาว) ในภาวะที่หัวใจเตนดวยอัตราปกติ แมวาภาวะนี้มี diastolic interval ปกติแตยามีผลขัดขวางการคืนสภาพของ channel ไดมาก ทําใหในชวง diastole ก็ยังเกิดการกั้น channel อยูปริมาณหนึ่ง และเมื่อเกิด AP ครั้งตอๆ ไป “% Na+ channel ที่ถูกกั้น” ก็จะมีปริมาณสะสมมากขึ้น ทําใหยาประเภทนี้มีผลกระทบตอเนื้อเย่ือหัวใจที่เตนดวยอัตราปกติดวย [ดัดแปลงจาก Roden DM.5]

108

รูปท่ี 10 ผลของ membrane potential ตอการกั้น (block) และการเปนอิสระ (unblock) ของ Na+ channel ที่ถูกกั้นดวย lidocaine รูปบน: AP ของ ventriculular muscle cell รูปลาง: % Na+ channel ที่ถูกกั้นดวยยา ชวงซาย: ในภาวะที่ AP เกิดจาก resting membrane potential ปกติ (-85 mV) ยาจะออกฤทธิ์กั้น Na+ channel ที่อยู ใน activated และ inactivated state ในระหวางที่ เกิด AP แตละครั้ง แต เมื่อเขาสูชวง diastole แลว channel ก็จะเปนอิสระอยางรวดเร็ว เนื่องจากยาจะมี affinity นอยมากตอ channel ที่คืนสภาพสู resting state ณ -85 mV ชวงกลาง: กรณีที่เกิด metabolic injury (เชน cardiac ischemia) สงผลใหเย่ือหุมเซลลเกิด depolarization อยางคอยเปนคอยไป แตโดยธรรมชาติ เมื่อ resting membrane potential มีสภาพเปนลบนอยลง (less negative) จะทําให resting channel แปรสภาพเปน inactivated state ในสัดสวนที่มากขึ้น สงผลใหยาสามารถกั้น inactivated channel เหลานี้ไดมากข้ึน นอกจากนี้ ในภาวะที่ AP เกิดจาก less negative resting potential พบวายาจะสามารถกั้น channel โดยมีคา recovery time ที่ยาวนานขึ้นอยางมากมาย (สังเกตจากความชันที่ลดลงของกราฟขาลงที่แสดงในรูปลาง แสดงวาการคืนสภาพของ channel ใชเวลานานขึ้น) ชวงขวา: ดวยเหตุผลที่กลาวมาขางตน ทําใหยามีผลยับย้ังอยางจําเพาะเจาะจงตอ cardiac arrhythmias ที่มีสาเหตุมาจาก depolarized tissue [คัดลอกจาก Hondeghem LM, Roden DM.2]

ตารางที่ 1 การจําแนก antirrhythmics ตามกลไกการออกฤทธิ์ กลุม ประเภท ตัวอยางยา

Class I Na+ channel-blocking drugs Quinidine, procainamide, disopyramide, amiodarone, lidocaine, tocainide, mexiletine, flecainide, propafenone

Class II Beta adrenoceptor-blocking drugs Propranolol, esmolol Class III Drugs that prolong ERP by prolonging AP Bretylium, sotalol Class IV Ca2+ channel-blocking drugs (Ca2+ antagonists) Verapamil, diltiazem, bepridil

109

อาการไมพึงประสงค แมวายาจะมีฤทธิ์กดการทํางานของ SA และ AV node ไดโดยตรง แตก็มี antimuscarinic effects ร ว ม ด วย ซ่ึ งผ ลประการหลังอาจเดนชัดจนทําให sinus rate และ AV conduction เพ่ิมขึ้น เปนผลทําใหหัวใจเตนเร็ว ซ่ึงอาจเปนอันตรายหากนํ า ม า ใ ช ใ น atrial flutter ห รื อ atrial fibrillation ทั้ งน้ี เน่ืองจากในภาวะนี้ AV node จะทําหนาที่สกัดสัญญาณที่มาจาก atrium มิใหลงไปกระตุน ventricle ในอัตราที่มากจนเกินไป ดังน้ันในธรรมชาติจึงมักจะพบการสกัดสัญญาณในอัตราที่แตกตางกันไป เชน 2:1 ถึง 4:1 เปนตน (หมายเหตุ: การสกั ดสัญญ าณ แบบ 2:1 หมายถึ ง สั ญ ญ าณ จาก atrium 2 สั ญ ญ าณ จ ะสามารถผานไปกระตุน ventricle ไดเพียงสัญญาณเดียว) แตหากใช quinidine เพ่ือพยายามแกไขจังหวะการเตนของหัวใจจาก atrial flutter หรือ atrial fibrillation ใหเปน normal sinus rhythm ฤ ท ธิ์ เ พ่ิ ม AV conduction (จาก antimuscarinic effects) ดังกลาว อาจทําใหการสกัดสัญญาณซึ่งแตเดิมเปน 2:1 หรือ 4:1 ลดลงเปน 1:1 ทําให ventricular rate เ พ่ิ ม ขึ้ น จ น อ า จ เป นอันตรายตอผูปวยได อยางไรก็ตาม อาการไมพึงประสงคน้ี สามารถปองกันไดโดยใชยาที่มีผลลด AV conduction กอน (ยกตัวอยางเชน beta-blockers, verapamil, หรือ digoxin) แลวจึงคอยพิจารณาแกไขจังหวะการเตนของหัวใจให เปน normal sinus rhythm โดยใช quinidine (หมายเหตุ: การแกไขภาวะนี้ใหเปน normal sinus rhythm อาจพิจารณาใชการกระตุนหัวใจดวยไฟฟาก ร ะ แ ส ต ร ง ที่ เ รี ย ก ว า direct current cardioversion ซ่ึงไม จําเปนตองใชยาลด AV conduction แตอยางใด) นอกจากนี้ยายังอาจทําใหผูปวย (1-5%) มีอาการวิงเวียนและเปนลม (เรียกวา quinidine syncope) โดยมีสาเหตุมาจาก cardiac arrhythmias แบบ polymor-phic ventricular tachycardia (ห รื อ torsade de pointes) ซ่ึ ง เป น ผลม าจาก

early afterdepolarization ที่ สั ม พั น ธ กั บก าร เพิ่ ม AP duration (รู ป ที่ 2 แล ะ 3) ภาวะนี้อาจหายเอง หรืออาจเปนซ้ํ าได อยางไรก็ตาม ในผูปวยบางรายอาจรุนแรงจนถึงขั้น เสียชีวิต เน่ืองจาก torsade de pointes เห น่ี ย ว นํ า ให เกิ ด ventricular fibrillation ตามมา อน่ึง torsade de pointes อาจเกิดไดทั้ งที่ ระดับยาในเลือดอยู ในเกณฑปกติหรือต่ํากวาปกติ นอกจากกลไกที่ เกี่ ย วข อ งกั บ torsade de pointes แลว quinidine (และยาอ่ืนที่ มีผลรบกวน AP phase 0 อยางมาก ) ยั งอาจเหนี่ ยวนํ าให เกิ ด cardiac arrhythmias ได โดยเฉพาะอยางยิ่ง ในกรณีที่บางบริเวณของหัวใจมี latent reentrant circuit ซอนเรนอยู ทั้งนี้ อธิบายไดวา ในภาวะที่ไมไดรับยา latent reentrant circuit ไมกอใหเกิดอันตรายเพราะ conduct ion บริเวณที่มี unidirectional block มิไดลาชามาก จึงทําให retrograde impulse วนเขามากระตุนซ้ําในขณะที่เน้ือเยื่อบริเวณน้ันยังอยูในชวง ERP จากการกระตุนครั้งกอน (conduction time สั้นกวา ERP) จึงไมเกิด reentry (ทํานองเดียวกับรูปที่ 6B) แตการให quinidine ซ่ึงมีผลรบกวน AP phase 0 จะทํ าให conduction time ยาวนานกวา ERP ดั ง น้ัน เม่ือ retrograde impulse วนก ลั บ เข า สู reentrant circuit ใน ขณ ะที่เน้ือเยื่อบริเวณนั้นไดผานชวง ERP จากการกระตุนครั้งกอนไปแลว ผลดังกลาวจึงก ร ะตุ น ให latent reentrant circuit เกิ ด reentry ได (รูปที่ 4) อาการไม พึ งประสงคที่ เกิดกับระบบอ่ืน (นอกเหนือจากระบบหัวใจและหลอดเลือด) ไดแก ผลตอระบบทางเดินอาหาร (ไดแก ทองเสีย, คลื่นไส, อาเจียน) นอกจากนี้ยายังอาจทําใหเกิด cinchonism (ไดแก ปวดหัว, วิงเวียน, หูอ้ือ) สวนในแง drug interactions น้ั น quinidine มี ผ ล ไลdigoxin ให ออกจาก tissue binging site ทําใหระดับ plasma digoxin เพ่ิมขึ้นจนเกิด digitalis toxicity ได

110

ขอบงชี้ Quinidine ใ ช รั ก ษ า cardiac arrhythmias ได เกือบทุกรูปแบบ ยกตัวอ ย า ง เ ช น atrial, AV junctional แ ล ะ ventricular tachyarrhythmias แตมักนิยมใช ใน atrial fibrillation แ ล ะ atrial flutter (หลังจากที่ไดรับการรักษาดวยวิธี direct current cardioversion) เพ่ือคงจังหวะการเตนของหัวใจใหเปน normal sinus rhythm นอกจากนี้ยังสามารถใชเพ่ือปองกันการกลับเปนซ้ําของ ventricular tachycardia หรือ ventricular fibrillation PROCAINAMIDE ฤทธ์ิทางเภสัชวิทยา ฤทธิ์ ท างเภสั ช วิท ยาต อ หั ว ใจคลายคลึงกับ quinidine แตประสิทธิภาพในการกด ectopic pacemaker อาจดอยกวา ใน ขณ ะที่ ป ร ะสิ ท ธิ ภ าพ ก ารกั้ น Na+ channel ใน depolarized cells อาจสูงกวา quinidine อยางไรก็ตาม ความแตกตางประการสําคัญระหวางยาทั้งสองชนิดนี้คือ procainamide มี antimuscarinic effects นอยกวา จึงทําใหเห็นฤทธิ์การกด SA และ AV nodes ไดเดนชัดกวาการใช quinidine (เน่ื อ งจากป ราศจากการถ ว งดุ ลด วย antimuscarinic effects ที่ทํ าให หัวใจเตนเร็วขึ้น) สวนฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาตอระบบอ่ืน (นอก เหนื อจากหั ว ใจ ) น้ั น พบว า procainamide มี ganglion-blocking pro-perties ที่ทําใหหลอดเลือดขยายตัว และอาจนําไปสู hypotension อยางไรก็ตาม ในระดับที่ ย าใน เลื อดให ผลในการรักษา (therapeutic concentrations) พ บ ว า procainamide มีผลตอหลอดเลือดนอยกวา quinidine อน่ึ ง hypotension มักสัม พันธกับการใหยาทางหลอดเลือดดําอยางรวดเร็ว หรือในภาวะที่ผูปวยมี left ventricular dysfunction อยางรุนแรง

อาการไมพึงประสงค Procainamide อ า จ ก อ ใ ห เ กิ ดอาการไมพึงประสงคตอหัวใจในลักษณะที่ค ล า ย ค ลึ ง กั บ quinidine ซ่ึ ง ไ ด แ ก antimuscarinic effects หรือ ฤทธิ์กดหัวใจโดยตรง นอกจากนี้ยายังอาจเหนี่ยวนําใหเกิด cardiac arrhythmias ได สําหรับอาการไมพึงประสงคนอกเหนือจากที่เกิดกับหัวใจนั้น พบวาการใชยาอยางตอเน่ืองอาจทําใหเกิดกลุมอาการ lupus erythematosus ซ่ึ งมักจะมีอาการปวดขอและขออักเสบ ในผูปวยบางรายอาจพบ pericarditis, pleuritis หรือ parenchy-mal pulmonary disease โดยที่ ความผิดปกติทางไต (renal lupus) น้ันพบไดนอยมาก กลุมอาการดังกลาวพบได 1 ใน 3 ของผู ป วยที่ ใช ย าอย างต อ เน่ื อง และสามารถหายไดเองหลังจากหยุดใชยา อน่ึง ผูปวยแทบทุกรายที่ใชยานี้มักจะมีความผิดปกติทาง serology ที่เกี่ยวพันธกับ lupus erythematosus (ส า ม า ร ถ ต ร ว จ พ บ antinuclear antibody) แตทั้ งน้ี ไม จําเปนตองหยุดใชยาหากไมมีอาการที่กลาวมาขางตน สวนผลขางเคียงอ่ืนๆ ที่อาจพบได ไดแก คลื่นไสและทองเสีย (ประมาณ 10% ของผูใชยา,) ผื่น และไข สวนตับอักเสบ และ agranulocytosis พบไดนอยกวา 5% และประมาณ 0.2% ตามลําดับ ขอบงชี้ Procainamide สามารถใช ไดกับ atrial แ ล ะ ventricular arrhythmias ไ ดเกือบทุกชนิด แตแพทยมักไมนิยมใชยานี้ เน่ืองจากตองใหยาบอย (half-life สั้น) และการใชอย างตอเน่ืองมีโอกาสเกิดกลุมอาการ lupus erythematosus ดังกลาวแลว อยางไรก็ตาม เน่ืองจากยาชนิดนี้มีผลตอ depolarized cells คอนขางสูง จึงจัดเปน second choice (รอ งจ าก lidocaine) ในก า ร รั ก ษ า sustained ventricular arrhythmias ที่ มี ส า เห ตุ ม า จ า ก acute myocardial infarction

111

DISOPYRAMIDE ฤทธ์ิทางเภสัชวิทยา ฤทธิ์ ท างเภสั ช วิท ยาต อ หั ว ใจคลายคลึงกับ quinidine แตมี antimuscari-nic effects สูงกวาอยางชัดเจน ดังน้ันในกรณีที่ใชยานี้เปลี่ยนจังหวะการเตนของหัวใจจาก atrial flutter หรือ fibrillation ใหเปน normal sinus rhythm จึ ง มี ความจํ า เป นตองใชยาที่ มีผลลด AV conduction รวมดวย อาการไมพึงประสงค ระดับยาในเลือดที่สูงจนเกิดภาวะพิษ สามารถเหนี่ยวนําใหเกิดความผิดปกติของ cardiac electrophysiology ในรูปแบบที่คลายคลึงกับ quinidine นอกจากนี้ฤทธิ์กดการบีบตัวของหัวใจของยาชนิดนี้มักกอใหเกิดผลเสียเม่ือนํามาใชกับผูปวยที่มี left ventricular dysfunction ดวยเหตุ น้ี ทําใหยาชนิดนี้ไมจัดเปน first-line antiarrhyth-mic agent และไมควรใชในผูปวย conges-tive heart failure สําหรับอาการไมพึงประสงคนอกเหนือจากที่เกิดกับหัวใจนั้น สวนใหญเปนผลมาจาก antimuscarinic effects ยกตัวอยางเชน ปสสาวะไมออก (มักพบในผูปวยเพศชายที่ตอมลูกหมากโต), ปากแหง, ตาพรามัว, ทองผูก และตอหินกําเริบ ทั้งน้ี ผูปวยที่มีอาการไมพึงประสงคดังกลาวอาจจําเปนตองหยุดใชยา ขอบงชี้ แมวา disopyramide จะสามารถนํ า ม า ใ ช รั ก ษ า supraventricular arrhythmias ไดหลายชนิด แต ในสหรัฐอ เม ริ ก า ได รั บ ร อ งก า ร ใช เฉ พ า ะ ใน ventricular arrhythmias เทานั้น AMIODARONE

ฤทธ์ิทางเภสัชวิทยา Amiodarone เปนยาที่ มีประสิทธิภาพสูงในการยับยั้ง Na+ channel โดยมีขอแตกตางจาก quinidine คือ มีผลเฉพาะตอ

channel ที่อยูใน inactivated state เทานั้น ผลดังกลาวทําใหยาชนิดนี้มีผลอยางเดนชัดตอเน้ือเยื่อที่มี AP คอนขางยาว เชน เซลลที่อยูใน ventricle และ His-Purkinje fibers (เน่ื องจากโดยปกติ เซลล เหล านี้ มี AP phase 2 ที่ยาวนานกวาเซลลทั่วไป จึงทําใหชวงเวลาที่ channel อยูใน inactivated state ยาวนานขึ้น) นอกจากนี้ยังมีผลอยางเดนชัดตอเน้ือเยื่อที่สงสัญญาณไฟฟาดวยอัตราที่ เร็ว (รูปที่ 9 บน ) และเนื้อเยื่อที่ resting membrane potential มี ส ภ าพ ที่เปนลบนอยลง (depolarized tissues) ในทํานองเดียวกับที่อธิบายไวในรูปที่ 10 ยิ่งไปกวานั้น amiodarone ในระดับความเขมขนที่ใหผลในการรักษายังมีฤทธิ์ยับยั้ง K+ channel ทําให AP duration เพ่ิมขึ้น อน่ึง การเพิ่ม AP duration น้ีมีผลอยางเดนชัดเม่ือหัวใจเตนดวยอัตราที่เร็ว จึงอาจเปนอีกเหตุผลหนึ่งที่ทําใหยาชนิดนี้มีประสิทธิภาพในการรักษา tachyarrhythmias อยางไรก็ตาม การเพิ่ม AP duration ในขณะที่หัวใจเตนเร็วนั้น เปนคุณสมบัติที่ทําใหยาชนิดนี้แตกตางจากยาอื่นที่มีผลเพ่ิม AP duration ทั้งนี้ ยาชนิดอ่ืนมักจะแสดงประสิทธิภาพที่ดีขึ้นในขณะที่หัวใจชา (เรียกวา ‘reverse use-dependent”) จึงทําใหความเสี่ยงตอการเกิด torsade de pointes เพ่ิมขึ้น นอกจากฤท ธิ์ ที่ ได ก ล า ว ไป เบื้ อ งต น แล ว amiodarone ยังมีฤทธิ์ เปน Ca2+ antago-nist อยางออนๆ และเปน noncompetitive inhibitor ของ beta adrenoceptors ตลอดจนมีผลกด abnormal automaticity ไดดวย

Amiodarone มี ผลลด sinus rate และ AV conduction ตลอดจน เพิ่ ม QT interval และ QRS duration นอกจากนี้ยังมีผลเพ่ิม ERP ของ atrium และ ventricle (รวมทั้ง AV node) ดวย อน่ึง การเหนี่ยวนําใหเกิด cardiac arrhythmias ชนิดใหม หรือการกระตุน cardiac arrhythmias ที่มีแตเดิมใหกําเริบน้ัน พบไดนอยมากจากการใชยาชนิดนี้

112

ยาชนิดนี้ยังมีฤทธิ์บรรเทาอาการเจ็บอกจาก angina pectoris ซ่ึงนาจะเปนผลมากจากฤทธิ์ที่ เป น noncompetitive inhibitors ต อ ทั้ ง alpha แ ล ะ beta adreoceptors และอีกสวนหนึ่งอาจเปนผลมาจากฤทธิ์ Ca2+ antagonist ที่ยับยั้งการนํ า Ca2+ เ ข า สู vascular smooth muscle

อาการไมพึงประสงค ในผูปวยที่มีความผิดปกติของ SA

แ ล ะ AV nodes ย า อ า จ ทํ า ใ ห เ กิ ด symptomatic bradycardia ห รื อ heart block ได นอกจากนี้ยังอาจทําใหเกิดการกําเริบของ heart failure ไดในผูปวยที่ไวตอยานี้

สําหรับอาการไมพึงประสงคนอกเหนือจากที่เกิดกับหัวใจนั้น เกิดไดหลายรูปแบบ ยกตัวอยางเชน interstitial pulmo-nary fibrosis, ท อ ง ผู ก , hepatocellular necrosis, มือสั่น, เดินเซ, วิงเวียน, hyper- ห รื อ hypothyroidism, แ พ แ ส ง , neuro-pathy, กลามเนื้อออนแรง, ผิวหนังเปล่ียนสี เปนตน ผลดังกลาวทําใหอยางนอย 50% ของผูปวยที่ใชยาอยางตอเน่ืองตองหยุดใชยาชนิดนี้

Amiodarone อาจกอให เกิด drug interactions กับยาชนิดอ่ืน โดยมีผลลดการข จัดขอ งย าห ลายชนิ ด เช น warfarin, theophylline, quinidine, procainamide, flecainide และยาอื่น ขอบงชี้ ในสหรัฐอเมริกา amiodarone ไดรับการรับรองใหใชในการรักษา ventricular arrhythmias ชนิดที่รุนแรงเทานั้น แตเน่ืองจากยาชนิดนี้ สามารถใช รักษา cardiac arrhythmias ไดหลายรูปแบบ (ทั้ง supra-ventricular และ ventricular arrhythmias) ในทางปฏิบัติจึงมีการใชยานอกเหนือจากที่ไดรับการรับรอง อยางไรก็ตาม แมวายาชนิดนี้อาจกอใหเกิดอาการไมพึงประสงคห ล ายป ระก าร แล ะ มี คุณ สมบั ติ ท าง

pharmacokinetics บางประการที่ พิ เศษกวายาทั่วไป แตกลับมีการใชยาชนิดนี้อยางแพรหลายมากขึ้น ทั้งนี้ อาจเนื่องจากเร่ิมมีการตระหนักวายาชนิดอ่ืนนาจะกอใหเกิดอันตรายไดมากกวาที่เคยเขาใจกันในอดีต LIDOCAINE Lodicaine เปนยาที่เกิด first-pass metabolism ไดอยางมากมายเมื่อใหทางรับประทาน (มี เพี ยง 3% ของปริมาณ รับป ร ะ ท า น ที่ ส า ม า ร ถ เข า สู systemic circulation ได ) ดั ง น้ัน จึงต องให ยาทางหลอดเลือดดําเทานั้น ยามีอุบัติการณของการเกิดพิษคอนขางต่ํา นอกจากนี้ยังมีประสิ ท ธิ ภ าพ สู ง ใน ก ารรั ก ษ า ventricular arrhythmias ที่ มี ส า เห ตุ ม า จ า ก acute myocardial infarction ฤทธ์ิทางเภสัชวิทยา เปนยาที่ยับยั้ง Na+ channel ที่อยูใน activated และ inactivated states (ในขณะที่ quinidine และยาใน class IA ยับยั้ง channel ในสภาวะ activated เทานั้น) ผลดังกลาวทําใหยาชนิดนี้ มีผลยับยั้ง Na+ channel ของเซลลที่อยู ใน ventricle และ His-Purkinje fibers ได ดี เ น่ื อ งจาก โดยปกติเซลลเหลานี้มี AP phase 2 ที่ยาวนานกวาเซลลทั่ วไป จึงทํ าให มีช วงเวลาที่ channel อยู ใน inactivated state ซ่ึ งถู กยับยั้งจากยาไดนานขึ้น Lidocaine มี ผ ล ล ด AP duration จึงทําให diastolic interval ยาวนานออก และส งผ ล ให channel มี เวล าม ากพ อสําหรับการคืนสภาพสูภาวะที่ปราศจากยา ผลดังกลาวทําใหยาชนิดนี้ มีผลรบกวน electrophysiology ของเซลลปกตินอยมาก ในทางตรงกันขาม ยากลับมีผลยับยั้งที่จําเพาะตอ Na+ channel ของ depolarized tissues ดังเหตุผลที่อธิบายไวในรูปที่ 10 ดวยเหตุน้ี จึงทําให lidocaine จัดเปนยาที่มีประสิทธิภาพสูงสําหรับ cardiac arrhyth-mias ที่มีสาเหตุมาจาก depolarized tissues

113

(เ ช น myocardial infarction, digitalis intoxication) แต มี ผ ลค อนข างน อยต อ cardiac arrhythmias ที่ มี ส า เหตุ ม าจาก normally polarized tissues (เ ช น atrial flutter และ fibrillation) อาการไมพึงประสงค Lidocaine จั ด เป น ย าก ลุ ม Na+ channel blockers ที่กอใหเกิดอาการไมพึงประสงคตอหัวใจคอนขางต่ํา ทั้งนี้ ยาอาจเหน่ียวนําใหเกิด ventricular arrhythmias ไดนอยกวา 10% ของผูปวย (ถือวาเปนตัวเลขที่คอนขางต่ํา) นอกจากนี้ประมาณ 1% ของผู ป ว ย acute myocardial infarction อาจเกิดภาวะที่ SA node หยุดทําหนาที่ (SA node standstill) หรือเกิดการสกัดการนําไฟฟาของหัวใจได นอกจากนี้การใชยาในขนาดสูง (โดยเฉพาะใน congestive heart failure) อาจกอใหเกิด hypotension ซ่ึงสวนหนึ่งเปนผลมาจากฤทธิ์กดการบีบตัวของหัวใจ สวนอาการไม พึ งประสงคนอกเหนือจากที่เกิดกับหัวใจนั้น สวนใหญเปนอาการของระบบประสาท เชน ชา, มือสั่น, คลื่นไส, วิงเวียน, การไดยินผิดปกติ, พูดชาลง หรือชัก อาการเหลานี้มักเกิดในผูปวยสูงอายุ ผูที่มีความไวเปนพิเศษตอยา หรือเม่ือใหยาทางหลอดเลือดดําอยางรวดเร็ว ขอบงชี้ Lidocaine จัดเปนยาที่ มีประสิทธิภ าพสู งสํ าห รับ การรักษ า ventricular arrhythmias ที่ มี ส า เ ห ตุ ม า จ า ก depolarized tissues (เ ช น myocardial infarction, digitalis intoxication) อยางไรก็ตาม ไมแนะนําใหใชยาชนิดนี้สําหรับปองกันการเกิด ventricular arrhythmias ในผูป ว ย acute myocardial infarction เ น่ื อ งจากอาจทําใหอัตราการตายเพิ่มขึ้น (ซ่ึงเชื่อวาเปนผลมาจากการเพิ่มอุบัติการณของ asystole)

TOCAINIDE & MEXILETINE Tocainide และ mexiletine เปนยาตระกูลเดียวกับ lidocaine แตทนทานตอ first-pass metabolism จึ งสามารถให ยาทางรับประทานได ยาทั้งสองชนิดนี้มีผลตอหัวใจและฤทธิ์ตานหัวใจเตนผิดจังหวะที่คลายคลึงกับ lidocaine และสามารถใชรักษา ventricular arrhythmias ได อาการไมพึงประสงคของยาทั้งสองชนิดสัมพันธกับขนาดยา แตก็อาจพบอาการไมพึงประสงคไดแมใชในขนาดปกติ อาการสวนใหญ เปนอาการทางระบบประสาท เชน มือสั่น, ตาพรามัว และซึม นอกจากนี้อาการคลื่นไสก็พบไดบอย สวนผื่นผิวหนัง, ไข และ agranulocytosis น้ันพบไดประมาณ 0.5% ของผูปวยที่ได รับ tocainide FLECANIDE

Flecanide เปนยาที่ มีผลกั้น Na+ channel โดยมี ค า recovery time ที่ ย าวนานมาก ทําใหยามีผลตอ channel ทั้งในชวง systole และ diastole จึงกอใหเกิดผลก ร ะ ท บ (ล ด conduction velocity) ต อเน้ือเยื่อหัวใจที่ทํางานดวยอัตราที่ปกติดวย (รูปที่ 9 ลาง) อยางไรก็ตาม พบวายาชนิดน้ียังมีฤทธิ์ยับยั้ง K+

channel แตไมมีรายงานวายาชนิดนี้ ทํ าให เกิด EADs หรือ torsade de pointes แตอยางใด ยาชนิดนี้ไดรับการรับรองใหใชเพ่ือคงจังหวะการเตนของหัวใจใหเปน normal sinus rhythm ในผูปวยที่เคยมี supraven-tricular tachycardia (รวมถึง atrial fibrilla-tion) แตทั้งน้ี ตองไมพบความผิดปกติทางโครงสรางของหัวใจ ยาชนิดนี้ไมมี anti-muscarinic effects แมวายาจะมีประสิทธิภาพในการรักษา premature ventricular contractions แตยาในขนาดปกติก็อาจเหน่ียวนําใหเกิด cardiac arrhythmias ที่ รุ น แ ร ง ได โด ยเฉพ าะอย า งยิ่ ง เ ม่ื อ ใช ใน ผู ป ว ย ที่ มี ventricular tachyarrhythmias หรือผูป วย myocardial infarction ที่ มี premature

114

ventricular contractions ทั้ ง น้ี เ ชื่ อ ว าส า เห ตุ ข อ ง ก า ร เห นี่ ย ว นํ า cardiac arrhythmias นาจะสัมพันธกับการที่ยามีผลรบกวน AP phase 0 อยางมาก จนทําให conduction time ยาวนานกว า ERP จึ งก ร ะตุ น ให latent reentrant circuit เกิ ด reentry ได (รูปที่ 4) PROPAFENONE เปนยาที่มี potency ตอการยับยั้ง Na+ channel ที่ ค ล าย คลึ งกั บ flecanide นอกจากนี้ ยั ง มี โค รงสร างบ างส วนที่คลายคลึงกับ propranolol ทําให มี weak beta adenoceptor-blocking activity ขอบงชี้ที่ สํ าคัญคือ ใช รักษา supraventricular arrhythmias อาการไม พึ งประสงคที่พบบ อย ได แก metallic taste และท องผู ก อยางไรก็ตาม ยาชนิดนี้ก็สามารถเหนี่ยวนําใหเกิด cardiac arrhythmias ไดเชนกัน

BETA ADRENOCEPTOR-BLOCKING DRUGS

(CLASS II) ย า ก ลุ ม น้ี มี ผ ล ล ด phase 4 depolarization สงผลให automaticity ลดลง นอกจากนี้ยังมีผลลด AV conduction และเพ่ิม ERP ของ AV node ตลอดจนทําใหหัวใจเตนชาและเบาลง อยางไรก็ตาม ยากลุมน้ีไมมีผลตอการนําไฟฟา และ ERP ของ His-Purkinje system

ยากลุมน้ีสามารถนํามาใช รักษา tachyarrhythmias ที่ สั ม พั นธกับภาวะที่ sympathetic activity เพ่ิมขึ้น (เชน อาการใจสั่นที่ มีสาเหตุมาจาก hyperthyroidism หรือภาวะวิตกกังวล เปนตน) นอกจากนี้ยังส าม ารถนํ าม า ใช ใน atrial flutter แล ะ fibrillation เพ่ื อสกั ด มิ ให สัญ ญ าณ จาก atrium ผานลงมากระตุน ventricle ในอัตราที่เร็วเกินไป และยังสามารถใชลดอัตราการเตนของ ventricle ใน AV nodal reentrant tachycardia ไดดวย ในปจจุบันมีหลักฐานสนับสนุนวา ยากลุมน้ีมีผลปองกันการเปน

ซํ้าและการตายอยางกระทันหันในผูปวยที่เคยเปน acute myocardial infarction มากอน ยาที่อยูในกลุมน้ี ไดแก propranolol และ metoprolol เปนตน (ดูหัวขอ “Beta-blockers” ใน บ ท “Sympatholytic drugs” ประกอบ ) ส วน esmolol จัด เป น short-acting beta-blocker ซ่ึงมีเฉพาะรูปแบบที่ตองใหทางหลอดเลือดดําเพื่ อใช รักษา cardiac arrhythmias ชนิดเฉียบพลัน หรือชนิดที่เกิดระหวางการผาตัด

DRUGS THAT PROLONG ERP BY PROLONGING AP

(CLASS III) ยากลุมน้ีหมายถึง ยาที่ มีผลเพ่ิม AP duration โดยการยับยั้ง K+ channel ที่ทํ าหน าที่ ในชวงที่ สัม พันธกับการเกิด repolarization อยางไรก็ตาม ยาที่จัดอยูใน class III น้ี ถือเปนยาที่มีผลกระทบตอ AP phase 3 เปนหลัก โดยที่ ไม มีห รือมีผลกระทบนอยตอ AP phase 0 ซ่ึ งเม่ือยึดหลักเกณฑจําแนกดังน้ี ยาอีกหลายชนิดที่มีผลเพ่ิม AP duration แต มีผลกระทบตอ AP phase อ่ืน จึงถูกจําแนกไวใน class อ่ืน ยกตัวอยางเชน quinidine, procaina-mide, disopyramide, amiodarone ซ่ึงลวนมี ผ ลยั บ ยั้ ง Na+ channel (มี ผ ลต อ AP phase 0) รวมดวย ไดถูกจําแนกเปนยาใน class I เปนตน ยากลุม น้ีและยาที่ มีผลเพ่ิม AP duration เกื อบทุ กตั ว (ยกเวน amioda-rone) มักแสดงคุณลักษณะที่ไมพึงประสงคที่เรียกวา “reverse use dependence” ซ่ึงหมายถึง AP duration จะเพิ่มขึ้นอยางมากเม่ือหัวใจเตนชา (จึงเพ่ิมความเสี่ยงตอการเกิ ด torsade de pointes) ในขณ ะที่ AP duration กลับเพ่ิมไดนอยเม่ือหัวใจเตนเร็ว (ทําใหประสิทธิภาพของยาลดลง)

115

BRETYLIUM ยาชนิดนี้ มีผลเพิ่ ม AP duration และ ERP ของ ventricle (โดยไมมีผลตอ atrium) ผลดังกลาวเห็นไดอยางเดนชัดในเซลลที่ขาดเลือดซึ่งมี AP duration สั้นลง จากการทดลองพบวายาชนิดนี้สามารถเพิ่ม ventricular fibrillation threshold (ต อ งกระตุนไฟฟาดวยความแรงที่เพ่ิมขึ้น จึงจะสาม ารถ เหนี่ ย วนํ า ให เกิ ด ventricular fibrillation ได) และสามารถยืดเวลาของการเกิด ventricular fibrillation ภายหลังที่มีการผูกมัดหลอดเลือดที่เลี้ยงกลามเนื้อหัวใ จ อ ย า ง เฉี ย บ พ ลั น (acute coronary ligation) โดยผลดังกลาวอาจไมเกี่ยวพันธกับ sympatholytic properties ของยา (ดูยอหนาถัดไป)

การใชยาในชวงแรกอาจทําให มีก า ร ห ลั่ ง norepinephrine (NE) จ า ก sympathetic nerve ending ดังน้ันการใชยาในผูป วยที่ มี cardiac arrhythmias จึงตองระมัดระวังเปนพิเศษ เพราะอาจทําใหหัวใจเตนเร็วและแรงขึ้น จนเปนเหตุซํ้าเติมให cardiac arrhythmias เลวรายลง อยางไรก็ตาม ในระยะหลังของการใชยาอยางตอเน่ือง (ซ่ึง NE ที่หลั่งจากปลายประสาทไดถูกทําลายจาก enzyme ที่อยูใน synaptic cleft และ NE ใน synaptic vesicle ไดถูกแทนที่ดวยยา จนเกิดการขาด NE บริเวณ sympathetic nerve ending แลว) ยาจึงจะแสดง sympatholytic action ภายหลัง ยาชนิดนี้ถูกดูดซึมจากทางเดินอาหารไดนอยมาก ดังน้ันจึงตองใหยาทางหลอดเลือดดําเทานั้น แนะนําใหใชยาชนิดน้ี ใน ventricular arrhythmias ที่ ไม ต อบสนองตอการรักษาดวย lidocaine และ cardioverion อาการไมพึงประสงคที่พบบอย ไดแก postural hypotension ซ่ึ ง เป นผลมาจาก sympatholytic action ของยา นอกจากนี้การใหยาอยางรวดเร็วทางหลอดเลือดดํายังอาจกอให เกิดอาการคลื่นไส อาเจียนได

SOTALOL เ ป น nonselective beta-blocker ซ่ึงมีผลยืดชวงเวลาของ repolarization ทําให AP duration ยาวนานขึ้ น เป นยาที่สามารถนํามาใชไดกับ supraventricular และ ventricular arrhythmias อาการไมพึงประสงคสวนใหญ เปนผลมาจากการกั้น beta receptors (ดู หัวขอ “Beta-blockers” ในบท “Sympatholytic drugs ประกอบ ”) และการที่ยาทําให AP duration ยาวนานขึ้น (ซ่ึงรวมถึง torsade de pointes ดวย) ความเสี่ยงตอ torsade de pointes ของยาชนิดนี้มักจะเพิ่มขึ้นเม่ือใชในขนาดสูง หรือระดับยาในเลือดอยูในเกณฑที่สูงกวาปกติ (ตางจาก quinidine ที่มีโอกาสเกิดไดทั้งที่ระดับยาในเลือดอยูในเกณฑปกติหรือต่ํากวาปกติ) โดยทั่วไปจึงควรเลือกใชยาในขนาดต่ํา ยาชนิดนี้ถูกขจัดทางไตในรูปเดิม ดังน้ันจึงตองลดขนาดยาเมื่อใชในผูปวยโรคไตวาย เพื่ อลดความ เสี่ ย งต อการเกิ ด torsade de pointes อน่ึง เน่ืองจากยาชนิดนี้มีฤทธิ์เปน nonselective beta-blocker บางตําราจึงจัดยาชนิดนี้ไวใน class II

CALCIUM CHANNEL-BLOCKING DRUGS

(CLASS IV) VERAPAMIL ยาชนิดนี้เปนยาที่มีผลยับยั้ง Ca2+ channel (ทั้ ง ที่ อ ยู ใ น activated แ ล ะ inactivated states) ข อ ง slow channel - dependent tissue (เ ช น SA แ ล ะ AV node) โดยสามารถเพิ่ม conduction time และ ERP ของ AV node ตลอดจนมีผลกดการสรางสัญญาณไฟฟาของ SA node ไดโดยตรง นอกจากนี้ verapamil ยังมีผลกด EADs และ DADs และยังมีผลยับยั้ง slow responses ของ depolarized tissue ดวย อยางไรก็ตาม ยาชนิดนี้ ไม มีผลตอ fast

116

channel - dependent tissue ที่ปกติ (เชน atrium, ventricle แ ล ะ His-Purkinje sys-tem) ยาชนิดนี้ถือเปนยาเลือกตัวแรกสําหรับ reentrant supraventricular tachy-cardia นอกจากนี้ยังสามารถใชควบคุม ventricular response ใน atrial flutter หรือ atrial fibrillation ไดดวย โดยทั่วไปมักใชไมไดผลกับ ventricular tachyarrhythmias (ดูบท “Dihydropyridines and other calcium antagonists” ประกอบ)

ANTIARRHYTHMICS ชนิดอื่นๆ

ยาบางชนิดไมสามารถจัดอยู ใน class I-IV แต ส าม ารถนํ าม า ใช รั ก ษ า cardiac arrhythmias ได ยกตัวอยางเชน digitalis (ดูหัวขอ “Cardiac glycosides” ในบ ท “Drug therapy of heart failure” ประกอบ ), adenosine และ magnesium เปนตน รายละเอียดที่สําคัญของยาแตละชนิดสรุปไดดังน้ี ADENOSINE

Adenosine เป น ส า ร ป ร ะ เภ ท nucleoside ที่มีอยูในรางกายตามธรรมชาติ มีคา half-life ในเลือดสั้นกวา 10 วินาที กลไกการออกฤทธิ์สัมพันธกับการเพิ่ม K+ conductance (เ ป ด K+ channel) แ ล ะยับยั้ ง cAMP-induced Ca2+ influx ผลดังกลาวทําใหเกิด hyperpolarization และเกิดการกด Ca2+-dependent action potentials เม่ือฉีดเขาทางหลอดเลือดดําอยางรวดเร็ว ยามีผลกด AV conduction และเพ่ิม AV ERP โดยมีผลนอยตอการทํางานของ SA node ยาชนิดนี้ จัด เปนยาเลือกตัวแรกสําหรับการเปลี่ยนจังหวะการเตนของหัวใจจ า ก paroxysmal supraventricular tachycardia ไปเปน normal sinus rhythm เน่ืองจากเปนยาที่มีประสิทธิภาพสูง (90-

95%) และมีระยะเวลาการออกฤทธิ์ที่สั้นมาก ยาออกฤทธิ์ไดนอยลงเมื่อใชรวมกับ adenosine receptor blockers เ ช น theophylline และ caffeine ในทางตรงกันขาม ฤทธิ์ของยาจะเพิ่มขึ้นเม่ือใชรวมกับ adenosine uptake inhibitors เ ช น dipyridamole เปนตน

อาการไมพึงประสงค ไดแก หนาแดง (พบประมาณ 20% ของผู ใช ยา ), หายใจขัด หรือรูสึกแสบทรวงอก (อาจสัมพันธกับ bronchospasm) นอกจากนี้ยังอาจพบ high-grade AV block แตมักเปนเพียงระยะเวลาสั้นๆ อาการอื่นๆ ที่พบไดไมบอย ไดแก ปวดศีรษะ, hypotension, คลื่นไส และชา MAGNESIUM (MG2+)

แตด้ังเดิมมีการใช Mg2+ เพ่ือรักษา digitalis-induced arrhythmias ในผูปวยที่มี hypomagnesemia อยางไรก็ตาม พบวา Mg2+ สามารถแสดงฤทธิ์ตานหัวใจเตนผิดจังหวะได แมระดับ Mg2+ ในเลือดอยู ในเกณฑปกติ กลไกการออกฤทธิ์ยังไมเปนที่ทราบแนชัด แตเชื่อวา Mg2+ นาจะมีผลตอ Na+/K+ ATPase, Na+ channels, K+ chan-nels บางชนิด และ Ca2+ channels

น อ ก จ า ก ก า ร ใช Mg2+ รั ก ษ า digitalis-induced arrhythmias ดั ง ก ล า วแลว ยาชนิดนี้ยังสามารถนํามาใช รักษา torsade de pointes และ cardiac arrhyth-mias ที่มีสาเหตุมาจาก acute myocardial infarction (แมวาระดับ Mg2+ ในเลือดจะอยูในเกณฑปกติ) อยางไรก็ตาม กลไกการออกฤทธิ์และขอบงชี้ของยาชนิดนี้ยังจําเปนตองรอรับการศึกษาวิจัยอยางละเอียดตอไป Pharmacokinetics of Anti-arrhythmics Pharmacokinetics ของ antirrhy-thmics ที่สําคัญ สรุปไวในตารางที่ 2

117

บรรณานุกรม

1. Cowan JC, Baig MW, Tan LB. In: Davies DM, editor. Textbook of adverse drug reactions. 4th ed. New York: Oxford university press; 1991. p.99-171.

2. Hondeghem LM, Roden DM. Agents used in cardiac arrhythmias. In: Katzung BG, editor. Basic & clinical pharmacology. 8th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2001. p.219-44.

3. Hume JR. Cardiac electrophysiology and antiarrhythmic agents. In: Brody TM, Larner J, Minneman KP, editors. Human pharmacology: molecular to clinical. 3rd ed. New York: Mosby-Year Book, Inc; 1998. p.173-87.

4. Mycek MJ, Gertner SB, Perper MM. Antiarrhythmic drugs. In: Harvey RA, Champe PC, editors. Lippincott’s illustrated reviews: pharmacology. 1st ed. Philadelphia: J.B. Lippincott Company; 1992. p161-70.

5. Roden DM. Antiarrhythmic drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, editors. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2001. p.933-70.

ตารางที่ 2 Pharmacokinetics ของ antirrhythmics ที่สําคัญ

ชนิดของยา Plasma Protein

Bound (%)

Half-life (ชั่วโมง, หรือเมื่อระบุเปนอื่น)

การขจัด

Plasma therapeutic

range (ug/ml) CLASS I Quinidine (O,I) Procainamide (O,I) Disopyramide (O) Amiodarone (O,I) Lidocaine (I) Tocainide (O) Mexiletine (O) Flecainide (O) Propafenone (O)

80 15

35-65 96 60 50

50-60 40 -

5-7

2.5-5 4.5

20-100 วัน 1-2

11-17 9-11 13

2-10

M/R(50%) M(20%)/R(50%) M(30%)/R(50%) M/B M(90%)/R(10%) M/R(40%) M/R(20%) M(60%)/R(30%) M

2-5 4-10 2-5

1-2.5 10-20 4-10 0.5-2 0.2-1

0.2-1.5 CLASS II Propranolol (O,I)

90-96

4-6

M

40-100

CLASS III Bretylium (I) Sotalol (O)

0 -

8-13 10-15

R(100%) R

- -

CLASS IV Verapamil (O,I)

90

3-7

M/R

-

O: รูปแบบรับประทาน, I: รูปแบบฉีดเขาหลอดเลือดดํา, M: การเปล่ียนแปลงที่ตับ, R: การขจัดยาทางไตในรูปเดิม, B: การขจัดยาทางน้ําดี [ขอมูลในตารางนี้ดัดแปลงจาก Hume JR.3]