造影： PET 與 SPECT

正子射出斷層攝影 (Positron Emission Tomography)

單光子射出電腦斷層攝影(Single Photon Emission Computed Tomography)

PET 與 SPECT

理想造影核種的特性：生物、化學、物理性質放射核種的製造 核分裂 荷電粒子撞擊Tc-99m 產生器化學 螯合劑 vs 有機化學輸送策略 血腦障壁 新陳代謝路徑 化學親和力臨床應用 腫瘤造影與分期 心臟造影 基因治療 腦功能 多巴胺路徑﹐成癮

造影

影像已移除

放射核種SI 單位是貝克 (Bq)

1 Bq = 1 dps( 每秒中的分裂次數 )

舊單位是居里 (Ci)

1 Ci = 3.7×1010 dps

活度 (A) = 蛻變率N0= 在時間 t = 0 時的放射核種數目N( t ) 是在時間’ t ’ 時放射核種的數目λ 是蛻變常數

λ= 0.693/T (T = 半衰期 )

dN/dt = -λN( t )

N( t ) = N0e-λt

A( t ) = A0e-λt

有效半衰期

物理半衰期﹐ TP [ 放射活性蛻變 ]

生物半衰期﹐ TB [ 從體內清出 ]

A = A0

A = A0 λP＋ λB = λE

或

tphyse tbiole

tBPe )(

PBE TTT

111

BP

BP

TT

TT

有效半衰期

範例：一種有 6 小時半衰期的同位素附在不同生物半衰期的載體分子上

TP TB TE

6 hr 1 hr 0.86 hr

6 hr 6 hr 3 hr

6 hr 60 hr 5.5 hr

6 hr 600 hr 5.9 hr

有效半衰期

假設有 106 Bq 集中在腫瘤所在地﹐不同半衰期

核種 半衰期 (T) λ(sec-1) N

1 6 sec 0.115 8.7 x 107

2 6 min 1.75 x 10-3 5.7 x 109

3 6 hrs 3.2 x 10-5 3.1 x 1011

4 6 days 1.3 x 10-6 7.7 x 1012

5 6 years 4 x 10-9 2.5 x 1015

有效半衰期

假設放射性核種有 106 個原子集中在腫瘤所在地﹐不同半衰期 T

核種 半衰期 (T) λ(sec-1) 活性 (Bq)

1 6 sec 0.115 1.15 x 109

2 6 min 1.75 x 10-3 1.7 x 107

3 6 hrs 3.2 x 10-5 3.2 x 106

4 6 days 1.3 x 10-6 1.3 x 104

5 6 years 4 x 10-9 40

放射性核種的製造

反應器產生﹐核分裂

• 重的核種 (A > 230) 捕獲一個中子：傾向分裂

• 子核種約有母核種質量之一半產生

• 無載體 (carrier-free) 的核種純化是可行的 ( 化學方法困難 )

• 一般生成的核種為中子較多且以 β-發射的方式蛻變

* carrier-free : 只有放射性核種存在﹐無穩定核種同時存在者

放射性核種的製造

影像已移除

放射性核種的製造

影像已移除

放射性核種的製造

迴旋加速器的製造：荷電粒子的撞擊

• 加速荷電粒子至高能狀態

• 核反應有低限能量

• 產物與靶並不同

• 產生的核種為無載體

放射性核種的製造

影像已移除

理想診斷用核醫藥物的特性

1. 純加馬發射體2. 加馬能量介於 100 至 250 keV 之間3. 有效半衰期 = 1.5 倍的檢驗期間4. 靶∕非靶 比值高5. 對病人與核醫工作人員的輻射劑量低6. 對病患是安全的7. 化學反應性8. 不昂貴、有實際效用的核醫藥物9. 製備簡單且若在一般院內製造能有品質控制

理想診斷用核醫藥物的特性

有一核種接近所謂的理想加馬發射體核種

鎝 -99m (99mTc)

• 半衰期 = 6 hr

• 幾乎是個純 γ 射線發射體• E = 140 keV

• 能獲得高的比活度與無載體

核種

99mTc 是核分裂產物 99Mo的蛻變產物

影像已移除

99mTc

核種表

99mTc

原始來源： Brookhaven 國家實驗室( 此網站已不再有人維護 - 見 http://www2.bnl.gov/CoN/)

99mTc 的蛻變圖99Mo 以放出 β 蛻變成 99mTc (99Mo ： T=67 hrs)99mTc 激態藉由放出 γ(140 keV) 蛻變到基態 99Tc(99mTc ： T=6 h

rs)99Tc( 基態 ) 藉由放出 β 蛻變至 99Ru( 穩定同位素 )(99Tc ： T=2×105年 )

影像已移除

放射活性平衡母核 N1蛻變成子核 N2﹐兩者皆具放射性。特殊例子：暫態平衡

N1→N2 T1> T2﹐但差不大。 [A=λN A=A﹐ 0e-λt ]

dt

dN2 te 2te 1 te 2=λ1N1–λ2N2 =>=> A2=A10( – ) + A20

簡單假設： A20=0 ：在 ~10 半衰期之後﹐ <<te 2 te 1

teAA 1

12

1102

teAA 1

101

12

112

AA12

1

1

2

A

A或

放射活性蛻變

例：99Mo(T=67 hrs)99mTc(T=6 hrs)

影像已移除Fig. 4.5 in Turner J. E. Atoms, Radiation, and RadiationProtection, 2nd ed. New York: Wiley-Interscience, 1995.

99mTc 產生器

99Mo 對一氧化鋁柱吸收成為鉬酸銨 (NH4MoO

4)

99Mo(T=67 hrs) 蛻變 ( 以 β 蛻變 ) 成 99mTc(T=6 hrs)

99MoO4離子變成 99mTcO4( 過鎝酸鹽 , pertechnetat

e) 離子 ( 化性上不同 )

99mTcO4對氧化鋁的鍵結親和力較低且可將生理食鹽水通過氧化鋁柱來作選擇性洗滌。

影像已移除

螯合物

EDPA

乙烯二氨四醋酸影像已移除99mTc巰替肽 (Mertiatide) 鍵結結

構

影像已移除

鎝泮替酸鹽 (pentetate) 鍵結結構

DTPA

螯合物

影像已移除

放射核種的產生

迴旋加速器的備製．產物為質子較多、中子缺乏

．以 β+ 蛻變．正子發射物

影像已移除

核素圖

“有機”元素13N [13N]NH3

15O [15O]H2O11C [11C].. 種類繁多18F [18F]FDG( 主要 )

原始來源： Brookhaven 國家實驗室

( 網址已不再有人維護 - 見 http://www2.bnl.gov/CoN/)

迴旋加速器的生產

靶O-15 ： 14N(d,n)15O;氘核打擊在天然 N2氣上 ; 直接產生 15O2 或 C15O2, 以 5% 載體 CO2 氣體混合。

C-11: 14N(p,α)11C; 質子打擊在天然 N2氣上 ; 加入 2% O2, 產生 11CO2

N-13: 16O(p,α)13N; 質子打擊在蒸餾水上

F-18: 18O(p,n)18F; 質子打擊在富含 18O 之水 (H218O), 。 氟回收為液態溶

液。利用親核取代反應。

F-18: 20Ne(d,α)18F;氘核打擊在氖氣上。利用親電取代反應。

PET 核醫藥物

影像已移除

PET 核醫藥物

• 來自靶的 11CO2轉換成一高反應性的甲基藥劑： 1

1CH3I 或 11CH3Tf • 藥劑蛻變至消逝時間為 12 分鐘。 • 放射化學產率以 11CO2而言約 90% • 可獲得高於 6Ci/µmol (220GBq/µmol) 的比活度。• 11C-甲基化合物之各類前驅物能在幾分鐘內於二次反應試管中備製出來。

• 經過甲基化後﹐反應產物經由半備製的放射 -HPLC 分離出來﹐再經固項萃取設備純化﹐接著放射性示蹤劑形成一可注射的食鹽水溶液。

投藥策略

血腦障壁新陳代謝路徑生物親和力 影像已移除

19世紀末的德國化學家 Paul Ehrlich證實某些染料經靜脈注射後無法染於腦中。相同的染料若注射到腦脊髓液﹐會對腦部與脊髓染色﹐但其他組織則否。

血腦障壁 (BBB)

功 能提供神經元所需的養分

葡萄糖• 唯一的能量來源 ( 成人腦部消耗量約每天

100 g 葡萄糖 )• 神經元需要在精確地濃度下獲得持續的供給

BBB 有選擇性• 葡萄糖與其他養分可以穿過 • 蛋白質、碳水複合物、所有其他外來化合物都被排除在外

• 離子濃度被嚴格調控

影像已移除

藥物傳送

腫瘤沒有血腦障蔽的機制

影像已移除

投藥策略：新陳代謝路徑

FDG2-氟 -2-去氧葡萄糖 B-D-葡萄糖

投藥策略：新陳代謝路徑

• FDG 被運送到細胞中

• FDG 被磷酸化成 FDG-6P ( 帶電荷分子不能擴散出去 )

• FDG 是無法被酵素催化而進一步糖酵解的物質。

影像已移除

Glu → G6P → F6P → FBP

地圖化人類腦部功能

18F-FDG PET 掃描顯示葡萄糖代謝與不同任務之關連的不同圖樣。 影像已移除

FDG 於腫瘤學的應用

• FDG運輸進入腫瘤的比例比周圍正常組織高。• FDG 已去磷酸化且能離開細胞。• 去磷酸化腫瘤內發生的速率較慢。

FDG 的應用• 局部未知的原發病灶• 腫瘤與正常組織的鑑別• 疾病的術後分期 (肺臟 , 乳房 , 結直腸 , 黑色素瘤 , 頭頸 , 胰臟 )

• 復發 vs 壞疽• 復發 vs 手術後的變化 ( 以 FDG受限制 )

• 監測治療的反應

投藥策略：新陳代謝路徑

PET 可提供較高的特定新陳代謝資訊。

‧FDG, MET, FLT 與運輸介質合作‧攝入程度是腫瘤分期的指標

11C-甲硫胺酸 (MET) ‧具腫瘤特異性 ‧避免如 FDG 的高腦部背景值問題 ‧在慢性發炎或放射線造成的病灶 中並無明顯的攝取 ‧對低分期的神經膠質瘤而言MEG 比 FDG佳

FIAU2’-fluoro-2’-1-B-D-arabinofuranosyl-5-[124I]-uracil

FLT3’deoxy-3-fluoro-[18F]-L-thymidine

神經膠質瘤的功能性造影

造影目的• 定位與周圍腦部活性的關連

• 生物活性 =惡性• 對治療的反應

影像已移除

腫瘤復發 vs 放射治療後的的變化

有 FDG 攝入意味著腫瘤復發

左： MRI

中： PET

右：融合影像

影像已移除

功能性造影腫瘤 vs 功能性腦部11C-MET + MRI 描繪腫瘤 (綠 )

[15O]H2O PET 描繪功能 ( 血流 )

腦部區域的刺激造成血流增加 (紅 )

輕敲手指 (A)

動詞產生 (B)

手術前分析以引導外科手術腫瘤造成腦部解剖上的腫脹與變形：勘測功能變得很關鍵

手術中電子刺激造成失語症：與 [15O]H2O PET的勘測地圖區域關聯性佳。

在手術中可將資訊顯示在神經導引系統中

影像已移除

復發腫瘤 vs 壞死

• MRI ( 右 ) 指出壞死• 11C-MET ( 左 ) 顯示腫瘤復發

影像已移除

不同影像類型的影像關聯性

高期別神經膠質瘤：三維影像決定出：‧ 定位‧ 範圍‧ 新陳代謝上： MRI中： 11C-MET下： 18FDG

[注意較下方同一側的葡萄糖新陳代謝 ]

影像已移除

骨骼掃描

骨骼掃描是第二常見的核醫檢查

臨床應用：‧原發與轉移骨腫瘤的偵測‧無法解釋的骨痛評估‧應力骨折或其他肌肉骨骼受傷或疾病之診斷

例如膀胱癌：‧發生率漸增‧在許多西方國家中造成多數男性患者死亡‧膀胱癌死亡者有 85%轉移到骨骼上‧新的病例中有 60% 有轉移‧骨轉移會造成疼痛與衰弱‧骨轉移的診斷是進行腫瘤分期以決定治療方式的程序中一部份

乳癌：‧骨骼是較常發生轉移之處‧所有病例中有 8% 發展出骨轉移‧重症病例中有 70%經歷骨轉移

骨骼

骨骼是由在膠原基質中的氫氧碳酸鈣 Ca5(PO4)3OH的結晶狀基質所構成的活組織

成骨細胞：新骨骼形成、受損處的修復、是新 的結晶狀氫氧碳酸鈣沈降的由來

破骨細胞：骨骼再吸收、溶解骨骼‧破骨細胞 在轉移腫瘤處中較活躍。

投藥策略

焦磷酸鹽 ATP 水解後的正常代謝物 骨骼中磷酸鹽的來源

雙磷酸鹽 ‧對於骨骼成份中的氫氧基磷灰石 (h

ydroxypatite) 有親合力 ‧於骨骼再成形或修復期間會併入結晶狀基質中

‧用以減緩或避免骨質密度流失而骨質疏鬆

HO— P— O— OHP—

O∥

｜O–

O∥

｜O–

焦磷酸鹽 (pyrophosphate)

HO— P— C— OHP—

O∥

｜O–

O∥

｜O–

雙磷酸鹽 (biophosphate)

｜R2

R1｜

骨骼掃描

正常兒童骨骼掃描 影像已移除

骨骼掃描

舟狀骨骨折 ‧48歲女性﹐在跌倒時伸手撐住

後手腕疼痛了兩週。

‧X光攝影顯示正常

‧血流 (13NH3) 於左手腕有增加現象 ( 上圖 )

‧左手舟狀骨骨折顯現在 99mTc-MDP 影像中 (下圖 )

影像已移除

活躍的轉移性疾病

41歲男性﹐肺癌患者﹐在右上肱骨疼痛﹐兩側肋骨疼痛了 2-3 個月﹐左膝疼痛了 3週 。

掃描檢查顯示多處有不正常的示蹤劑攝入其中‧ 右肱骨‧ 肋骨多處‧ 左股骨‧ 尾椎與腰椎

影像已移除

慣狀動脈疾病

利用 PET 與 / 或 SPECT 造影來獲得以下資訊： ‧灌注 ‧新陳代謝 ‧鑑別有生存力與無生存力的心肌

心臟造影

影像已移除

心臟壓力試驗

運動造成‧HR( 心搏率 ) 、收縮、 BP( 血壓 )增加‧O2需求增加‧冠狀血管擴張增加心肌血流

影像已移除

基因治療

影像已移除

基因治療

利用 PET 來確認基因表現的方向

FIAU PET訊號特別維持了 68 小時 (左 )意味著受 HSV TK(皰疹病毒胸腺嘧啶激素 )磷酸化。

相同的區域在經過 Ganciclovir( 一種注射藥劑 )治療後顯示壞死 (右 ) 。

影像已移除

譯者註： HSV TK 全名 Herpes Simplex Virus-thymidine kinase﹐為細胞自殺基因

FIAU 為核酸類似物，可使癌細胞在核醫分子造影下顯現影像

PET 在物質濫用的研究

藥物濫用

‧為何他們感到快樂舒服？‧腦部怎樣改變而造成用量增加並導致成癮性？

腦部功能

此系統的特定成份改變呈現出不同的疾病狀態。

巴金森氏症老化物質濫用沮喪

影像已移除

腦部功能

定量 PET

‧監測在感興趣區域的訊號強度與時間的關係。

‧動脈血流同時取樣可獲得訊號與血液中濃度的關聯性

‧拮抗劑阻斷 PET示蹤劑攝入的藥理劑量

影像已移除

藥物成癮性

‧古柯鹼：一種更強化的濫用藥物‧古柯鹼與 DA (DAT)再攝入運體結合‧由於 DAT 的阻礙造成富含 D

A神經元的腦中區域之 DA濃度效應增強 ( 例如，基底核 ) 。

影像已移除

譯者註： DA 即多巴胺 (dopamine)

藥物成癮性控制 1週戒毒 3 個月戒毒

影像已移除

FDG PET ：低額葉新陳代謝或許會構成在古柯鹼成癮中控制的喪失

藥物成癮性

影像已移除

古柯鹼與派醋甲酯 (利他能 )

11C-古柯鹼11C-派醋甲酯 ‧顯示相同的分布 ‧在基底核中最高 (最高的 DAT濃度 ) ‧與相同受器結合 ‧冷古柯鹼會阻斷 11C-派醋甲酯攝入 ‧冷派醋甲酯會阻斷 11C-古柯鹼攝入

影像已移除

古柯鹼與派醋甲酯 (利他能 )

口服派醋甲酯的藥效上升速率慢而無法產生高效

DAT阻斷高峰 靜脈注射古柯鹼： 4-6 分鐘

靜脈注射派醋甲酯： 8-10 分鐘 口服派醋甲酯： 60 分鐘 ‧顯示相同的分布

派醋甲酯的下降速率慢並不會導致「結合」行為。二次劑量不會產生較高的效果。

影像已移除