浜六郎 NPO法人 医薬ビジランスセンター (薬チェック) 

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1 リリリリリリリリリリ ( リリリリ ) リリリリリリリリリリリリリリ (1) 2リリリリ リリリリ リリリ リリリリリリリリリ (2) リリリリリリリ リ 110 リリリリリリリリ 2007.4.20 浜浜浜 浜浜 NPO浜浜浜浜浜浜浜浜浜浜浜 浜 浜浜浜浜浜浜

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リン酸オセルタミビル ( タミフル ) 服用後、 (1)睡眠中突然死した剖検例 2 例 および (2)意識消失・痙攣後、発達障害を生じた例 の 因果関係の考察 第 110 回日本小児科学会   2007.4.20. 浜六郎 NPO法人 医薬ビジランスセンター (薬チェック) . 【 目的 】.   タミフル服用後数時間以内に、 (1)睡眠中突然死し解剖された 2 例、 - PowerPoint PPT Presentation

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リン酸オセルタミビル ( タミフル ) 服用後、

(1)睡眠中突然死した剖検例 2 例および(2)意識消失・痙攣後、発達障害を生

じた例の因果関係の考察

第 110 回日本小児科学会  2007.4.20   浜六郎

NPO法人医薬ビジランスセンター(薬チェック) 

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【目的】  タミフル服用後数時間以内に、(1)睡眠中突然死し解剖された 2 例、(2) 10 か月齢でタミフル服用後チアノ

ーゼ・意識消失、痙攣を生じ、一見回復したかに見えたが、その数日後より発達退行、発達障害が始まった女児(現在5歳)と、呼吸困難・意識消失・痙攣を2回経験後に完全回復した1例(当時 14 歳)につき、

タミフルとの因果関係を考察する。

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症例1 (突然死・肺水腫)• 3 歳健康男児 (BW13.5kg). 02.12 A 医受診時 39.

6 .℃ 迅速検査でインフルエンザA。軽度喘鳴にてアミノフィリン 50mg 点滴 , 吸入。

• 14 時頃帰宅、食後タミフル 27.5mg(2mg/kg) 内服。• すぐ寝て 15 分後起き、再度入眠。• 16 時頃(約2時間後)左側臥位で呼吸停止状態

に気付かれ、救急搬送。 B 病院で 17 : 15 死亡。• 司法解剖で高度肺水腫 ( 肺炎なし ) 。• 脳浮腫高度 ( 脳ヘルニアなし ),microgliosis, 星状突

起断裂にて「インフルエンザ脳症と矛盾しない」とされた。

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症例2 (突然死・肺水腫)• 普段健康な 39 歳男性。 05 年 2 月 19 : 30 頃 C 病

院受診時 37.5℃ 。 B 型インフルエンザと診断。抗生剤 + 補液 500mL 点滴 , スルピリン 500mg 筋注。

• 帰宅後処方どおりに、タミフル 2 カプセル等を服用し 22 時頃就寝。

• 翌朝、仰臥位、心肺停止状態を家人が発見。 C 病院で死亡診断。 D 大法医にて剖検。

• 推定死亡時刻就寝 3 時間後(タミフル服用3時間後)。主要解剖所見 : 拡張し重い心 (448g, 炎症反応はなし ), 肺水腫 ( 肺炎なし ), 尿トライエ-ジ検査陰性 , 血中トロポニン検査陰性。その結果、拡張型心筋症による急性左心機能不全と診断された。

• 上記2例とも、タミフルとの関連を疑った家族が当センターに相談。

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厚生労働省、報告症例より• 0 歳男( 16.5mg/ 回から約 8kg; 伝い歩きできていた月齢)• 感冒様症状で近医受診。 と 処方。アスベリン ポララミン 1 日服用。• 翌日発熱受診。 FluB 診断。タミフル 33mg/ 日 ,2 日服用 重症感なし。• 3 日目 ,10:30 覚醒後に四肢脱力し , 反応なし。受診中に呼吸停止、

挿管しバギングで蘇生、搬送中に 30 秒程度の強直性痙攣後 ,  心肺停止。心マッサージ 5 分で蘇生。 MDZ1mg 静注。 JCS300.

• 病院 ICU 入室後にも心肺停止。心マッサージ , ボスミンで蘇生。以降は人工呼吸管理 , タミフル経鼻投与 , マンニトール , ガンマグロブリン大量、ステロイドパルス( 30mg/kg )、抗生剤 (CMZ) 開始。

• 胸部レントゲン上肺水腫あり。インフルエンザ検査 AB(-)。

• 翌日には肺水腫消失。 CT 、 MRI で脳浮腫所見あり。• 心肺停止4日後、人工呼吸器から離脱。 5 日目~リハビリ開始。• その 1 週間後~注入食(ミルク、ヨーグルトなど)開始。• 伝い歩きできた発達が定額 ± まで退行。追視なし。寝たきりに• 他に、呼吸困難(チアノーゼ)と痙攣、意識消失 ( 失神) 転倒・

と痙攣例など多数(ほとんどの例が関連あるとみるべき)

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症例3(意識消失痙攣後、発達障害)

• 10 か月まで心身ともに正常発達。 9 か月時体重9.0kg, 身長 71.2cm 。

• 03 年 1 月 インフルエンザワクチン接種後感冒様症状出現したが翌日軽快。

• 4 日後再び感冒様症状にて A 医受診。迅速検査でインフルエンザ陰性。対症療法薬剤を 1 ~ 2 回服用。その 2 日後 38.6℃ 発熱。受診した A 医でタミフル18mg 処方。

• タミフル服用約 50 分後に脱力、意識消失、チアノーゼ、痙攣を生じた。服用 75 分後頃 A 医にて間代性けいれん、意識障害に対しジアゼパム坐剤 4mg 挿肛。

• 10 分で痙攣が止まり約 1.5 時間後、一応、意識清明となり、とりあえず神経学的異常なしと判断され帰宅。

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症例3 ( 続き)• タミフルはその後服用せず。一時発熱したが対症療法

にて問題日の5日後に回復。• その頃より下肢機能不良(立たせようとしても、足を

突っ張り、立とうとしない、匍匐前進せず、下肢を使わないずり這い)

• 1 歳、 1 歳3か月で掴まり立ちせず、喃語のため発達障害を疑われ、 1 歳 5 か月時に受診した B 病院にて筋肉疾患が疑われた。

• 2 歳 2 か月で掴まり立ち、2歳 11 か月 10m歩行。徐々に発達しているが、現在も社会生活はなお非自立。

• 06 年 4 月 ,C 病院で MRI 軽度の左右差疑い。脳波上明らかな発作波なし。心電図QTc0.397秒 (4 歳時;正常 ) 。

• タミフルとの因果関係の検討を当センターに依頼。

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(2 -2 )症例4(意識消失痙攣後完全回復)

• 14 歳男性。 05.12.31 、 39℃ 発熱。インフルエンザA診断。タミフルだけ服用。1時間後嘔吐。 8 時間後旅行先から帰宅。 9 時間後(体温 39.6℃ )に、2回目タミフル服用(併用薬なし)。1 時間後、頭痛と呼吸困難、ウオーと意味不明の声、錯乱。父親が抱いて制止、黒っぽい顔色が急に蒼白となり、眼球上転、四肢弛緩し意識消失。呼吸再開後も呼吸は非常に小さく、止まるのではと親は非常に心配。救急車中、体温は 37.5℃ 。

• 病院到着:呼びかけに反応。やや drowsy 。入院後体温 38.8℃に再上昇 (1 月 1 日 1:45 頃 ) 、アセトアミノフェン服用。 1 時間あまり後(午前3時過ぎ)、眠っていて突然覚醒、呼吸困難と錯乱状態となり、意味不明の叫び声を上げ、眼球上転(母親確認)。この時の体温 36.7℃ ( 2 回目タミフル服用 7 時間後)。

• まもなく意識回復、1回目と2回目のエピソードの記憶中断( 1回目、父親の呼びかけや病院での医師の呼びかけはぼんやり記憶、2 回目:着替えを看護師に手伝ってもらったこと記憶)。

• 翌日昼前までに回復( 2 回目服用約 15 時間後)。脳波異常なし。解熱したままで症状再燃認めず、入院翌々日退院。現高校生

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タミフルと中枢抑制症状・死亡 用量 - 反応関係(幼若ラット)

28.6

0

0

0

1.9

0

0

0

85.7

42.9

0

0

29.8

14.3

0

0

0 20 40 60 80 100

1000

700

500

0 対照

(mg/

kgタ

ミフ

ル用

量)

7日齢:死亡7日齢:体温低下、自発運動低下、呼吸緩徐・不規則14日齢:死亡14日齢:体温低下、自発運動低下

N94145214

94145214

E/N2/146/14

28/9412/14 1/52 4/14

E:event 発現動物数   N :実験動物数合計

1000mg/kg 死亡18 匹中 6 匹に死亡前チアノーゼ9 匹に肺浮腫

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タミフル使用後ヒトに生じた中枢抑制症状や死亡と、動物実験における中枢抑制症状・死亡の類似

症状 ヒト症状動物における症状

(ラット・マーモセット*a )

体温 低体温 体温低下運動・行

動動こうにも動けない、

発語できない自発運動低下、  

 行動低下 *a

睡眠 睡眠 睡眠 *a

呼吸呼吸抑制、呼吸異常、

呼吸小、小呼吸と激しい呼吸、呼吸停止

呼吸緩徐・不規則

顔色など蒼白、チアノーゼ、 

   顔色が黒っぽい

死亡前にチアノーゼ

虚脱 虚脱、心肺停止 虚脱 *a

死亡 死亡 死亡

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タミフル使用後ヒトに生じた中枢抑制症状や死亡と、動物実験における中枢抑制症状・死亡の類似

病理組織額的所見

3 歳男児突然死剖検で、肺水腫、脳浮腫。 39 歳男性の睡眠時突然死剖検例でも急性左心不全 , 肺水腫。突然死剖検2例中2例とも肺水腫

肺水腫:死亡 18 匹中 9 匹に認められた。その他著変を認めず(脳の所見の記載はない)。

生死の分かれ目、  症状発現時期など

生存と死亡の分かれ目

死亡しなければ、ごく一部を除き可逆的。死亡例は低酸素により肺胞細胞の水ポンプ作用が低下し、肺胞内に水貯留し肺水腫。再酸素化により、基本的に完全に可逆性。

500mg/kg では死亡や毒性所見はないが、 700mg/kg で死亡。1000mg/kg で大部分死亡。死亡例でも病理学的変化が乏しい。

発現時期

初回~1日目が多い。経過とともにインフルエンザが軽快してタミフルの脳への移行が減少するためと考えられる。ただし、ときには2~3日目でも起きている。

離乳前ラット:死亡例は大部分初回投与時。成長とともに BBB が発達しタミフルの脳中への移行が減少するためと考えられる。成熟マーモセットでは2~ 4日目の場合も。

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タミフルの中枢抑制作用はバルビタール剤、ベンゾジアゼピン剤類似であり、ベンゾジアゼピン受容体( BZD) に作

用する?

精神・感覚系症状

せん妄等 せん妄、幻覚、異常行動など

毒性試験なし(もともと困難)

ただし、中枢抑制剤が脱制御でせん妄や異常行動をおこすことは常識

意識状態 意識レベル低下、意識消失

視覚異常ものが大きく見えたり小さく見

たり変動、白無地が縞模様に見える

聴覚異常異常に音が大きい。静かだとう

るさい。ガンガン耳の中で鳴る

※マーモセット 400g前後の雌雄核2頭に 2000mg/kg使用、4頭中1頭が 2 日目に行動低下、睡眠、虚脱で死亡、他の3頭も 4 日目で屠殺(全て死亡)。全例消化管粘膜出血あり(糜爛、潰瘍、出血、萎縮)。トキシコキネチックス( AUC 等 ) のデータは示されていない。

・ヒトランダム化比較試験で、服用終了後の肺炎の合併が有意に多かったが、これは動物実験の高用量で細菌性肺炎の増加が認められており、再現されている。

・末梢型 BZD に作用すれば免疫抑制、出血等、種々障害ありうる

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低酸素血症と肺水腫の関連1.低酸素で , 肺胞細胞Epithelial Na Channel や Na+/K+-ATPase が

downregulate され、肺水腫を招きうる。2.低酸素による肺水腫は、再酸素化で完全に可逆的。3.タミフル使用後睡眠中突然死例で見られた肺水腫は、タミフ

ルの呼吸抑制で低酸素血症が不可逆となったためと考えられる。4.心肺停止が長ければ蘇生例でも、一時的に肺水腫をきたして、

人工換気で再酸素化により急速に改善( ARDS と異なる)。5.回復例に肺水腫が認められないのは、再酸素化による、急速

かつ完全な可逆性による。6.非ステロイド抗炎症剤で誘発される、従来型の感染後脳症

(ライ症候群、いわゆる「インフルエンザ脳症」)すなわち、敗血症 - 多臓器不全症候群の一つとしての ARDS とは明瞭に異なる。

7.末梢型ベンゾジアゼピン受容体にも要注意:ベンゾジアゼピン受容体は中枢型の他、末梢型がある。血小板、白血球、心筋、平滑筋、血管内皮細胞等に広く分布する。

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心肺停止後の遅発性神経細胞傷害( Delayed neuronal cell damage )

文献的考察(1)• 中枢神経(脳、脊髄)の虚血→ショック /虚血の程度と持続時間、

心肺停止時間により種々病態;最悪→軽症順に並べると、①死亡 ,②脳死 ,③植物状態 ,④ 高度知的障害 ,⑤ 健忘(記憶喪失) ,⑥無酸素後ミオクローヌス ,⑦遅発性白質脳症 ,⑧脊髄卒中(による下肢麻痺など) ,⑨動物では後肢麻痺、(⑩一過性 , 数週間~数か月異常後正常化 ,⑪正常(完全可逆的))文献的考察(2)• 胸腹部大動脈瘤 129 人:術後1か月以内死亡率 35% 、術後生存

116人中、脊髄虚血 25人(部分虚血 6 、完全虚血 19 )と報告。文献的考察(3)• ラット:① 12 分間出血性ショック後 ,② 5分間心停止後 ,③両処置。①と②は:海馬CA1領域のニューロン傷害のみ、

  ③は:上記傷害+腰部脊髄のニューロン障害あり、後肢の麻痺   →後肢麻痺は脊髄傷害に由来すると推測されている

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タミフル服用後の突然死・心肺停止、 後遺症例、完全回復例は連続

1.心肺停止・死亡(肺水腫ない例は超短時間のため ? )

2.睡眠中突然死し、解剖で肺水腫あり(症例1、2) 3.長時間心肺停止後蘇生。 X線上肺水腫、再酸素化

で肺水腫は急速消退、重症の後遺症(寝たきり)    ( 4 月 4 日の厚労省開示症例を検討し判明) 4.おそらく一時的に心肺停止、痙攣重積状態、回復後

後遺症(重度発達障害:退行・遅延:症例3) 5.おそらく重症低酸素症による痙攣を2度にわたり

生じたが完全回復 ( 症例4)6.呼吸困難と痙攣あるも完全回復(厚労省例に多数) 7.単に、脱力や呼吸困難・チアノーゼのみで痙攣なく、

完全回復 (厚労省例に多数)

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症例3の因果関係の考察• 上記害反応例の連続性• 重症虚血後 Delayed neuronal cell damage で説明可• 鑑別すべき疾患:下記はすべて否定しうる   1.ADEM (ピークなし、 MRI ほとんど異常なし)   2.Rett 症候群(揉み手様上肢交互運動なし , 甲高い声や      呼吸の荒さなし , やじろべえ様歩行なし , 表情豊

か)    3.ALTE の原因疾患    発達の退行 / 遅延 = 熱性痙攣否定、他の呼吸器感 染症なし、喘息なし、先天性代謝異常などもなし。 4. QTc は 4 歳時に測定され 0.397 秒 ( 正常範囲内 )• 残されるは、タミフルのみ:タミフルにより呼吸抑制 →重症低酸素症後 Delayed neuronal cell damage

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因果関係の考察タミフル (未変化体)を服用感染があり高サイトカイン血症状態のある人は→血管 -脳関門( BBB) が障害されている。そのため、→タミフルが BBB を容易に通過 /排出が障害され、脳中濃度↑→タミフルの中枢抑制作用が働き  (1) 中枢抑制:眠気、睡眠、傾眠、脱力、動作緩慢、体温低

下  (2) 脱制御 (統合中枢抑制 )→ 異常行動 , せん妄 ,幻覚 , 自殺等  (3) 呼吸抑制→低酸素血症→低酸素性脳症   →そのまま心肺停止     or 痙攣→痙攣後回復 (後遺症  or  完全回復)  後遺症症例:全身虚血(心肺停止)後の Delayed neuronal  

   cell damage (遅発性神経細胞傷害あり)→発達障害 この機序により、矛盾なく説明が可能である。

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害反応 (副作用)死亡例内訳  (2007.4.4 現在)

ADR 害反応 (副作用 ) の種類 <10 10 代 成人 合計突然死(厚労省公表例) 14 29 43

突然死(浜による独自収集例) 3 2 5

1 突然死  小計    *a 17 0 31 482 異常行動・事故死  *a 0 5 3 83 呼吸抑制・肺炎・敗血症が疑われる例 4 4

4感染症が増悪したと考えられる例 2 8 10

5その他(肝障害、腎障害、詳細不明の死亡)

1 7 8

合    計  *b 20 5 53 78

*b :厚労省発表 55 例は過少、厚労省把握で 73 人、他も含めすでに   78 人が死亡。 06 年 11 月 30 日以降、厚労省が新たに追加した  死亡例は 20 人、うち突然死・心肺停止は 14人!

*a :9歳以下 (特に 5歳以下)と、 20歳以上は突然死しやすい。   10歳代は突然死はないが異常行動・事故死しやすい。

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結論(1) 睡眠中突然死し解剖された 2例

1.オセルタミビル ( タミフル)服用後睡眠中突然死し、解剖で肺水腫が認められた2例はいずれも、タミフル(未変化体)の呼吸抑制作用により、低酸素血症となり、睡眠中に突然心肺停止したと考えられる。

2.解剖所見としての肺水腫は、タミフルの動物実験における多数の呼吸抑制・突然死例で高頻度に認められた特長的な所見である。

3.その作用機序は、呼吸抑制時の低酸素血症に伴い、肺胞内部に貯留した水を血管内にくみ出すための機能が低下するためと考えられる。

4.同様の突然死例における肺水腫症例は厚生労働省に多数報告され、心肺停止時間が長ければ、心肺蘇生例でも、一過性に生じている。

5.非ステロイド抗炎症剤で誘発される、従来型の感染後脳症(ライ症候群、いわゆる「インフルエンザ脳症」)すなわち、敗血症 -多臓器不全症候群の一つとしての ARDS とは明瞭に区別できるし、しなければならない。

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結論(2)意識消失、痙攣、発達障害をきたした例

1.オセルタミビル ( タミフル)服用後、意識消失、痙攣をきたした 2 例は、タミフル未変化体の呼吸抑制作用により、低酸素血症となり、低酸素脳症、低酸素性痙攣であったと考えられる。

2. 14 歳男子は完全に回復したが、 10 か月の女児は低酸素状態(虚血)が長かったと考えられ、そのために発達の退行、その後の発達障害を認めたと考えられた。

3.神経障害の発症機序は Delayed neuronal cell damage (遅発性神経細胞傷害)によると考えられる。

4.心肺停止時間がより長く、心肺蘇生後に一過性肺水腫を生じた 1 歳未満の男児は、それまでつかまり立ちができていたのに、寝たきりとなる重篤な後遺症を生じた。

5.タミフル服用後の痙攣は多くの場合、呼吸抑制による低酸素性痙攣であるため、換気補助と酸素吸入が基本であり、ベンゾジアゼピンやバルビタールなど抗痙攣剤は禁忌とすべきである。

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当日の質問・討論(1)Q1 :症例3は、一度神経症状が消失しているので delayed neur

onal cell damageとはいえないのではないか。浜 A1:一見正常になっているように見えるが、完全に正常化したという証拠はない。また、一見障害がなく、数日後から悪化するのが、 delayed neuronal cell damageの特徴でもある。

Q2:厚労省例の肺水腫は、ステロイドパルスで軽快したのでは?

浜 A2:非ステロイド抗炎症剤 (NSAIDs)は使用してない。また、「インフルエンザ脳症」(実は NSAIDs脳症)に伴う ARDSなら、一旦肺水腫所見が改善しても再悪化するが、本例はそのまま軽快・再悪化はないので、低酸素症による肺水腫だ。

Q3:症例1ではテオフィリンが使われているがその影響は?A3:50mgでしかも点滴では、痙攣するほど血中濃度は上昇しない(計算上短時間の静脈注射でもせいぜい 6μg/mL上昇するだけ、点滴ならせいぜいその半分で、全く痙攣は起きない)。

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当日の質問・討論(2)細谷 ( 座長 ): タミフルを服用していない突然死をどう思うか。浜 : タミフルを服用しない突然死は , 他の薬剤を使用している。

何も服用せずインフルエンザ単独例は知らない。あるか ?細谷:ある。浜:あるならその文献を教えてほしい。 細谷:塩見氏の報告だ。浜:塩見氏のもとの論文で基礎疾患も薬剤服用もなしとされた

例は、その後、喘息があり、テオフィリンを常用していたことが判明している。服用中 40℃の発熱をしたため、クリアランスが悪くなり、テオフィリンの血中濃度が上昇し、痙攣したと考えられる。テオフィリンをほぼ同僚服用中インフルエンザに罹患した双子の兄弟のもう 1 人も、1時間後に痙攣を生じた。明らかに痙攣テオフィリンによる痙攣・心肺停止・突然死例だ。このほかには文献はあるか。

細谷:知らない。浜:ということで、インフルエンザの自然経過での突然死はな

いし、本例もインフルエンザによる突然死でなくタミフルによるものだ。

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当日の質問・討論(3)Q 4 :タミフルによる痙攣に「ベンゾジアゼピンやバルビ

タールなど抗痙攣剤は禁忌とすべき」としているが、それなら何をすればよいのか。抗痙攣剤がなければ痙攣は止まらないのではないか。

A 4 :タミフルによる痙攣は単にサイトカインで痙攣を生じやすくなっている熱性痙攣とは異なる。タミフルにより中枢が抑制され、呼吸抑制されている。そのための低酸素性の痙攣である。抗痙攣剤は中枢抑制さようがありタミフルによる中枢抑制をさらに悪化させる。

   したがって、タミフル使用後のケイレンには、呼吸の補助と十分な酸素の供給が基本であり、そうした補助呼吸と十分な酸素供給だけでたいていは痙攣が治まるはずだ。もしも、それでも痙攣が治まらない場合にのみ、補助呼吸と十分な酸素供給ができている条件で初めて、抗痙攣剤を使用することができるし、その場合は必要だろう。