עבודת סיום וירולוגיה

Download עבודת סיום וירולוגיה

Post on 15-Aug-2014

79 views

Category:

Documents

3 download

DESCRIPTION

a summary of viruses and treatments for viral infections - in hebrew

TRANSCRIPT

‫עבודה בוירולוגיה‬ ‫‪Herpes Viruses‬‬ ‫כללי:‬ ‫•משפחת נגיפי ‪ dsDNA‬לינארי. מכילים מעטפת+‪( spikes‬גליקופרוטאינים הנקשרים‬ ‫לרצפטורים תאיים). בתוך המעטפת קפסיד. בין הקפסיד למעטפת יש חלבונים מכילי פוספאט‬ ‫בעלי תפקיד ברגולציית התא המארח ובביסוס ההדבקה.‬ ‫•מתאפיינים בכך שמצויים באיזון עם המארח – תקופות לטנטיות ארוכות. פתוגניות בד"כ‬ ‫תלויה יותר במצב מע' החיסון של המארח מאשר בזן הוירוס.‬ ‫•הדבקה לטנטית – בניגוד לכרונית (בה מע' החיסון לא מצליחה להשתלט על הנגיף – ‪)HIV‬‬ ‫בהדבקה לטנטית הנגיף חבוי, משנה ביטוי חלבונים אך אינו מייצר חלבונים חדשים, עד‬ ‫שטריגר מסוים (עקה, אימונוסופרסיה, ‪ UV‬וכו') גורם לרה-אקטיבציה, הכפלה ויצירת‬ ‫מחלה.‬ ‫•משפחת וירוסי ההרפס מתחלקת למשפחות ‪:α,β,γ‬‬ ‫‪ – αo‬מחזור התרבות קצר בתאי עור, מצב חבוי בתאי עצב – תאים ממוצא‬ ‫אקטודרמלי (עור, ‪ ,CNS‬תאי פיגמנט). קבוצה זו כוללת את 1‪( HSV‬מדביק‬ ‫פה ומין), 2‪( HSV‬רב המין) ו-‪( VZV‬אבעבועות רוח+שלבקת חוגרת).‬ ‫‪ – βo‬מחזור התרבות ארוך (7-3 ימים), בתאי מע' החיסון - מונוציטים.‬ ‫בקבוצה זו ‪.CMV‬‬ ‫‪ - γo‬מתרבים בתאי אנדותל, מצב חבוי בתאי ‪ – B. EBV‬גורם למחלת‬ ‫הנשיקה, הדבקה בו עד גיל 5 תהיה סאב-קלינית, הדבקה דרך בלוטות רוק.‬ ‫5‪ – HHV‬התגלה לראשונה בחולי איידס – גורם אצלם לסרטן עור.‬ ‫‪)HSV (Herpes Simplex Virus‬‬ ‫•הדבקות מאזור השפה, מהעין (גורם לפגיעה בלחמית/קרנית עד הצטלקות בעקבות רה-‬ ‫אקטיבציות חוזרות שמובילה לעוורון). הדבקה ראשונה בשפה תוביל להדבקה חוזרת באותו‬ ‫המקום. הדבקה באברי המין נפוצה יותר עם 2‪ HSV‬אבל מתרחשת גם ע"י 1‪ .HSV‬בשפתיים‬ ‫יש פצע ‪ primorg‬שהינו חמור יותר וממושך ויש ‪ – recurrent labialis‬פצע קטן לזמן קצר.‬ ‫באימונוסופרסיה – הדבקה מפושטת. בתרביות הוירוס מדביק כל תא, בטבע – רק בני אדם.‬ ‫•‪ DNA‬עטוף קפסיד ומעטפת, בין 2 השכבות חלבוני ‪ .tegument‬גנום גדול (002 ‪ .)Kb‬ה-‬ ‫‪ spikes‬נקשרים לרצפטורים תאיים והנגיף עובר איחוי עם התא ומחדיר קפסיד לציטוזול.‬ ‫הקפסיד נודד לגרעין ומכניס את הגנום (ללא קפסיד) לגרעין דרך ה-‪.nuclear pores‬‬ ‫•חלבונים חשובים – ‪ )α-TIF (trans inducing factor‬הינו פקטור שעתוק ראשוני.‬ ‫‪ )VHS (virion host shutoff‬מקצר זמן שהיה של ‪ mRNA‬תאי ע"ג ריבוזומים ומפנה אותם‬ ‫לעבודה על ‪ mRNA‬ויראלי.‬ ‫•נגיפי ‪ HSV‬יוצרים חלבונים בשלושה שלבים מוגדרים – ‪α,β,γ‬‬ ‫‪ – α – immediate earlyo‬תלוי בנוכחות ‪ α-TIF‬שמגייס ‪ TF‬תאיים.‬ ‫החלבונים שנוצרים בשלב זה הם ‪ TF‬לחלבוני שלב ב'.‬ ‫‪ – β – earlyo‬יצירת ‪ DNA pol, TF‬לשלב ג' ומשוב שלילי על שעתוק חלבוני‬ ‫שלב א'.‬ ‫‪ – γ – lateo‬חלבוני מבנה ומשוב שלילי על יצירת חלבוני שלב ב'.‬ ‫•רפליקציה – כאשר נכנס ה-‪ DNA‬לגרעין הוא הופך למעגלי ומתרחשת רפליקציה בשיטת ה-‬ ‫‪ .rolling circle‬מועתקים עותקים רבים המוכנסים לקפסידים מוכנים – לכן נראה קפסידים‬ ‫ריקים ומלאים.‬ ‫•אנקפסידציה – חלבוני מבנה חוזרים לגרעין, יש יצירת ‪ scaffold‬וסביבו נוצר פרוקפסיד.‬ ‫כשהוא מסתיים להבנות, מפורק הפיגום ויש קפסיד. לקפסיד המוכן מוכנס ה-‪DNA‬‬ ‫הויראלי.‬ ‫•הוצעו מספר מנגנונים לעטיפת הקפסיד בממברנה. המנגנון הכללי הינו יציאה מהגרעין יחד‬ ‫עם ממברנה גרעינית (נראה בגרעין קפסיד ובציטוזול קפסיד עטוף ממברנה). בשלב זה גם‬ ‫משוחררים אנזימים שחותכים ‪ mRNA‬מארח כדי למנוע תחרות על ריבוזומים ובכך מביאים‬ ‫את התא לאפופטוזיס ברגע שסיימו לנצלו. ההרפס מחזיק את התא בחיים כל עוד הוא זקוק‬ ‫לו. הוא נגיף ליטי ברמת התא, אך לא ברמת המאכסן – הוא לא מפרק תאים, אבל הוא מביא‬ ‫למותם כאשר הוא מתרבה בהם (לא כשהוא לטנטי בהם). יש לזכור שבנגיפים שאינם ליטיים‬ ‫קיים סיכון נוסף - כיוון שהם מחזיקים תא בשלב ‪ S‬קיימת סכנה לטרנספורמציה סרטנית‬ ‫והיפרפרוליפרציה.‬ ‫•בציטופלסמה רוכש הנגיף את חלבוני הטגיומנט (הם צריכים להיות מוכנים מיד כאשר הנגיף‬ ‫מוכנס לתא מארח חדש). באיחוי עם ממברנת הגרעין או ממברנת התא (לא ברור מתי) הנגיף‬ ‫רוכש את ה-‪.spikes‬‬ ‫•הנגיף עובר מהעור אל אקסונים המעצבבים את אתר ההדבקה, מגיע לגנגליון ושם הוא נכנס‬ ‫לשלב הלטנטי, כנראה כיוון שבגנגליון חסר ‪ TF‬החיוני עבור הנגיף, או שמסיבה כלשהי חלבון‬ ‫ה- ‪ α-TIF‬לא שורד את המסלול לאורך העצב. בשלב הלטנטי נוצר חלבון ‪LAT (latency‬‬ ‫‪.)associated transcript‬‬ ‫•גנום הנגיף מכיל שתי יחידות – ‪ .)UL, US (long, short‬באזור החיבור בינהן מקודד ‪LAT‬‬ ‫שהינו גם הגדיל המשלים של ‪ ICPO‬שמקודד לחלבון שמאקטב את הגנום (חלבון שלב ‪.)α‬‬ ‫ייצור של שני ה-‪ mRNA‬יגרום להיברידיזציה בין שניהם ולנטרול חלבון שלב ה-‪ – α‬כך מונע‬ ‫ה-‪ LAT‬תחילת תהליכי רפליקציה וייצור חלבונים בתא. חלבוני ה-‪ LAT‬גם מפעילים את‬ ‫ההיסטונים בתא כך ש"יסגרו" את שאר הגנום הויראלי ויהפכו אותו ללא פעיל‬ ‫(הטרוכרומטין, מיני-כרומוזום). חלבוני ‪ LAT‬גם קשורים למנגנונים אנטי-אפופטוטיים בתא.‬ ‫•במצבי עקה או חשיפה ל-‪ ,UV‬עוברים ‪ TF‬מסוימים בתא אקטיבציה והוירוס עשוי לעבור‬ ‫מהשלב הלטנטי לשלב פעיל. באקסון אין התרבות מספיקה ליצירת מחלה, אך בהגעה‬ ‫לאפיתל מתחילה ההתרבות הדרושה ליצירת מחלה.‬ ‫•שלבי המחלה: אלחוש אדמומיות הצטברות נוזלים התרוממות עור שלפוחית כיב כניסת‬ ‫תאי מע' החיסון התייבשות החלמה.‬ ‫•2-‪ HSV‬עובר במגע קרוב, בעיקר מיני. נשים וגברים יכולים להפריש וירוס גם לא דרך פצע,‬ ‫ולכן מדביקים בלי לדעת שנשאים. הגדלת מס' שותפים ליחסי מין מגדילה סיכוי להדבק.‬ ‫שכיחות בארץ – %51, באירופה יותר. מסוכן בעיקר בנשים הרות (יותר מסוכן מהרפס 1).‬ ‫מע' חיסון בהריון יותר חלשה – סיכון למחלה מפושטת. אפשר להדביק את העובר ברחם‬ ‫(=מוות עוברי) או בתעלת הלידה. תינוק הנולד חולה סובל ממע' חיסון חלשה, ואם לא קיבל‬ ‫נוגדנים מהאם (כי היא נדבקה זמן קצר לפני הלידה) התינוק עלול לפתח מחלה מפושטת במע'‬ ‫העצבים ובריאות שיכולה להיות קטלנית. נותנים ‪ acyclovir‬אך הוא לא עוזר להדבקה ב-‬ ‫‪ .CNS‬במח המחלה גורמת להרס אזורים נרחבים ולנמק.‬ ‫•תרופה – ‪ – Acyclovir‬דמיון לבסיס ‪ ,DNA‬חסר ריבוז ופוספט ולכן לא ניתן להאריך שרשרת‬ ‫אחרי אינקורפורציה שלו. מכוון לשני אנזימים ויראליים – טימידין קינאז מבצע זרחון ראשון‬ ‫של המולקולה ואחריו אנזימים תאיים מבצעים עוד שני זרחונים. כך, זרחון התרופה ייעשה‬ ‫רק בתאים המכילים את האנזים הויראלי. בשלב שני, ‪ DNA pol‬ויראלי נקשר למולקולה‬ ‫באפיניות גבוהה ומנסה להכניסו ל-‪ DNA‬הנגיפי, מה שמוביל להפסקת הסינטזה (ספציפי‬ ‫לפולימראז הויראלי).‬ ‫התרופה אינה מונעת הדבקה, לא מונעת שלבים ‪ .α,β,lat‬מעכבת רק סינטזת ‪ DNA‬בין שלב ‪β‬‬ ‫ל-‪.γ‬‬ ‫בשלבי הכפלת ‪ DNA‬מתן תרופה באופן קבוע יכול למנוע רה-אקטיבציה של הנגיף, אך יש‬ ‫סכנה לתופעות לוואי ומוטציות בתאים. הטיפול החיצוני (משחה) נעשה במינון נמוך ולכן‬ ‫הסיכון הוא מינורי.‬ ‫‪)Varicella Zoster Virus (VZV‬‬ ‫•שייך לתת משפחה ‪ α‬במשפחת ההרפס. שמו מתאר את הסימפטומים להם הוא גורם –‬ ‫אבעבועות רוח ושלבקת חוגרת. המחלה עשויה להיות קשה במבוגרים ובאימונוסופרסיביים.‬ ‫אין מאגר בחיות.‬ ‫•מבנה מאוד דומה ל-‪ ,HSV‬מעטפת פחות עגולה, "חצאית מתנפנפת". קפסידים ו-‪ DNA‬כמו‬ ‫‪.HSV‬‬ ‫•בניגוד ל-‪ ,HSV‬קשה לגדל נגיף זה בתרביות תאים, כיוון שגדל רק בתאים דיפלואידיים‬ ‫הומאניים (השיגו בעבר מעוברים מתים, כיום מעורלה או ממי שפיר – בכל מקרה, אחרי -01‬ ‫02 העברות התאים לא שמישים יותר). כאשר הנגיף גדל בתרבית, נוצרים הרבה חלקיקים‬ ‫דפקטיביים (ללא מטען תורשתי). התפשטות הנגיף בין תא לתא מאוד יעילה, בעיקר כאשר יש‬ ‫איחוי בין תאים שכנים.‬ ‫•הנגיף עובר הבשלה דרך מנגנון גולג'י ומאבד תו"כ חלק מהממברנה שלו.‬ ‫•לעתים קשה להבחין בקליניקה בין 2/1-‪ HSV‬ל-‪ – VZV‬מבחינים ע"פ אפקט ציטופתי. ל-‬ ‫‪ VZV‬צורת גידול יחודית. עוד אבחנה - לוקחים תא סרטני ותא לא הומאני ומגדלים על‬ ‫שניהם – אם גדל בשניהם זה ‪ HSV‬ואם רק בסרטני – ‪.VZV‬‬ ‫•ההדבקה ב-‪ VZV‬הרבה יותר קלה מ-‪( HSV‬לעומת גדילה בתרבית, שם המצב הפוך). הדבקה‬ ‫ע"י שאיפת אירוסול.‬ ‫•התפתחות הוירוס:‬ ‫‪o‬התרבות ברמה נמוכה בדרכי נשימה עליונות – הדבקה מקומית.‬ ‫‪o‬מעבר לכבד ולטחול. התרבות – וירמיה ‪.I‬‬ ‫‪o‬מעבר דרך מע' הדם ע"י מונוציטים – וירמיה ‪ .II‬התפשטות לכל הגוף,‬ ‫התרבות בעור ובכיסויים מוקוזליים והופעת שלפוחיות.‬ ‫•כל התהליך הנ"ל לוקח כ-01 ימים – זמן אינקובציה ארוך. במשך כל השלבים הנשא מדבק.‬ ‫בכל וירמיה הנגיף יימצא גם במע' השתן בנוסף על מע' הנשימה. המגפה עונתית – אביב.‬ ‫•השלפוחיות יימצאו במקומות שונים בגוף בשלבים שונים. זמן החיים של שלפוחית הוא כ-21‬ ‫ש' והיא מתפתחת בשלבים:‬ ‫‪o‬מקולה – אודם מקומי.‬ ‫‪o‬פפולה – בליטה. בשלב זה יש הרבה נגיפים בשלפוחית – זמן טוב לקחת‬ ‫דגימה.‬ ‫‪o‬וזיקולה – התעכרות הנוזל עקב הגעת תאי מע' החיסון.‬ ‫‪o‬קרסט – התייבשות השלפוחית.‬ ‫•בניגוד לאבעבועות שחורות, בהן כל האבעבועות באותו שלב, ב-‪ VZV‬יש אבעבועות בשלבים‬ ‫שונים – אבחנה מבדלת.‬ ‫•בילדים רוב המחלות הויראליות (‪ VZV‬בינהם) עוברות בצורה קלה יותר מאשר אצל‬ ‫מבוגרים, לא ממש ברור למה.‬ ‫•לאחר ההדבקה הראשונית, בדומה ל-‪ ,HSV‬נכנס הנגיף למצב לטנטי במע' העצבים. הנגיף‬ ‫יכול להתיישב באזורים שונים (גנגליונים המעצבבים דרמטומים שונים, בדגש על אזור הפנים‬ ‫והמותניים) וזה יכתיב את תהליך הרה-אקטיבציה. יש ייצור ‪ RNA‬בגנגליונים, אך לא ברור‬ ‫אם בשלב זה הנגיף מייצר חלבונים. כל מי שנדבק בעבר באבעבועות נושא את הנגיף במצב‬ ‫לטנטי בגנגליונים, אך לא בכל האנשים תהיה רה-אקטיבציה – קורה בד"כ‬ ‫באימונוסופרסיבים ובזקנים. רה-אקטיבציה גורמת לכאבים קשים. הגוף מפתח באופן‬ ‫נורמלי נוגדנים ומע' החיסון מדכאת את הנגיף – מצב שיווי משקל. רמות הנוגדנים יורדות‬ ‫לאט (מגע עם חולים משמש כ-‪ booster‬לנוגדנים). בגיל מבוגר יורדת רמת הנוגדנים מתחת‬ ‫לסף שיוצר שיווי משקל (אותו הדבר קורה באימונוסופרסיביים) ויש רה-אקטיבציה. יש גם‬ ‫קשר בין סטרס לרה-אקטיבציה (סטרואידים מופרשים במצבי סטרס ומחלישים את מע'‬ ‫החיסון).‬ ‫•רה-אקטיבציה – ייצור הנגיף ברמה נמוכה בתאי העצב. הנגיף מתקדם לאורך אקסונים עד‬ ‫שמגיע לעור ויוצר שלפוחיות באזור אותו מעצבב הגנגליון, לכן נראה "חגורה" במתניים או‬ ‫אזור מוגבל בפנים, בצד אחד. לפני הופעת השלפוחיות יש כאבים קשים, בשלב זה ניתן לתת‬ ‫אינטרפרון והוא עשוי למנוע הופעת שלפוחיות. השלפוחיות במקרה זה יותר אדומות וקשות‬ ‫מאשר באבעבועות. התאוששות מרה-אקטיבציה היא ארוכה (חודשים-שנה). בד"כ לא‬ ‫תתרחש רה-אקטיבציה שניה. בד"כ בשלב זה אציקלוויר אינו יעיל. הטיפול מתמקד בהקלת‬ ‫כאב ואנטי-דיכאוניים (אנשים מתאבדים בגלל הכאבים העזים). לא נותנים לילדים אספירין‬ ‫בד"כ, בשל נזק לכבד.‬ ‫•‪ – Ramsey-hunt syndrome‬כאשר ה-‪ zoster‬מופיע מעל העין או מאחורי האוזן עקב הדבקת‬ ‫העצב הטריגמינלי. דלקת בעצב הפנים יוצרת לחץ על העצב בתעלת השמע שיתוק בצד אחד‬ ‫של הפנים, שלפוחיות באוזן (לפעמים), כאבים סביב האוזן, כאבי ראש, פגיעה בשיווי משקל‬ ‫וסחרחורות. מצב זה יכול להמשך עד שנתיים, נגרם רק ע"י ‪.VZV‬‬ ‫•‪ – Bell's palsy‬נגרם ע"י 1-‪ HSV‬ואולי גם וירוסים אחרים, אין בעיות שמיעה, אין פגיעה‬ ‫בעצב 7. אבחנה מבדלת בינו לבין רמזי-האנט ע"פ שליחת שלפוחיות למעבדה.‬ ‫•הגנה על אנשים עם פגם במע' החיסון – %89 מהאוכלוסיה נדבקו בילדות והם מחוסנים.‬ ‫בילדים לפני כימותרפיה מחסנים בחיסון אקטיבי. במבוגרים לא מחסנים לפני כימו' כי רב‬ ‫הסיכויים שנדבקו בילדות. אם יש ילד שאין זמן לחסנו (חיסון פעיל ניתן 3 ימים לפני חשיפה‬ ‫לנגיף) נותנים חיסון פסיבי: 1.אימונוגלובולינים. 2.‪ – VZIP‬פלסמה משלב ההחלמה‬ ‫מאבעבועות/שלבקת. 3. ‪ – VZIG‬אימונוגלובולינים משלב ההחלמה הנ"ל. (1 הכי פחות יעיל,‬ ‫3 הכי יעיל).‬ ‫‪HCMV- Human Cytomegalo Virus‬‬ ‫•מבין כל נגיפי ההרפס, זהו הגדול ביותר ובעל הגנום הארוך ביותר (042 ‪ .)kbp‬שכבת חלבוני‬ ‫הטגומנט היא הנותנת לוירוס את גודלו. שייך לתת-קבוצה ‪ ,β‬בעל זמן רפליקציה ארוך (01-7‬ ‫ימים).‬ ‫מבנה דומה לשאר ההרפסים.‬ ‫•קשה לגדל בתרבית, ניתן לגדל על פיברובלסטים דיפלואידים. כיום מזוהה בעיקר ע"י ‪PCR‬‬ ‫וע"י שלב החלבונים הראשון. שמו ניתן לו בשל האפקט הציטופתי שלו – הגדלת תאים. לא‬ ‫יוצר פלאקים (עובר מתא לתא). ניתן לזהות גופיפי הסגר בתאים במיקרוסקופ אור.‬ ‫•מרבית האוכלוסיה נחשפה לנגיף, בד"כ זמן קצר לאחר הלידה. כאשר ההדבקה בגיל צעיר‬ ‫היא בד"כ אסימפטומטית. מגיל העשרה ומעלה ההדבקה עשויה להיות קשה וליצור ‪CMV‬‬ ‫‪ mononucleosis‬שסימניה הם: עייפות, התנפחות בלוטות, כאב גרון, חום ממושך, הגדלת‬ ‫כבד (סיבוך), הפטיטיס (נדיר), עלייה בספירת לימפוציטים.‬ ‫•הדבקה יכולה להיות מכל נוזלי הגוף (דם, דמעות, רוק, שתן, חלב, ‪ ,CSF‬זרע, נוזל וגינלי,‬ ‫צואה). הוירוס מאוד ספציפי למארח – זן לכל חיה (זן ספציפי לבני אדם). תינוק שנולד יכול‬ ‫להדבק מחלב האם. קשר בין מצב סוציואקונומי להדבקות (גבוה=פחות הדבקויות). אצל‬ ‫הורים לילדים קטנים ואנשים בעלי פרטנרים רבים ליחסי מין נראה שכיחות גבוהה יותר של‬ ‫הנגיף.‬ ‫•במצב הלטנטי הוירוס מצוי במונוציטים ובתד"א. יש מצבי רה-אקטיבציה, לעתים אינם‬ ‫מורגשים. במצב רה-אקטיבציה הנשא מידבק. (נשאות בד"כ עד שנתיים, יש מנגנוני‬ ‫התחמקות ממע' החיסון).‬ ‫•הנגיף ההומאני עובר שליה. יכול להדביק תינוק ברחם ולגרום לפיגור התפתחותי בילוד‬ ‫ולמגוון בעיות נוספות. במצב זה קיים הבדל משמעותי בין אם שעוברת רה-אקטיבציה (תעביר‬ ‫גם נוגדנים) לבין אם שנדבקה – אז הפרוגנוזה של התינוק פחות טובה וסיכוי גדול שיוולד עם‬ ‫מומים. הפגיעה הקשה היא מהדבקה בטרימסטר ראשון. ברה-אקטיבציה, סיכוי של %2.0‬ ‫לפגיעה ב-‪ CNS‬העוברי.‬ ‫•הנגיף יכול להדביק בזמן פקיעת הקרומים, מעבר בתעלת לידה ומחלב אם – בכולם יש‬ ‫משמעות אם ההדבקה של האם היא ראשונית או רה-אקטיבציה.‬ ‫•ל-%08-06 מהנשים יש ‪ CΜV‬בהריון. %2.2 מהן עלולות לעבור רה-אקטיבציה ומתוכן ב-‬ ‫%2.0 תהיה פגיעה ב-‪ CNS‬העובר. זה יוצא מספר די גדול של תינוקות הנולדים פגועים –‬ ‫הדרך לבדוק: הילוד מפריש וירוס למשך עד שנתיים מהלידה.‬ ‫•סימפטומים קליניים אצל פעוטות שנדבקו מהאם ב-‪:CMV‬‬ ‫‪o‬מיקרוצפלי, ראש‬ ‫‪o‬נולדים קטנים ביחס‬ ‫בצורת חץ.‬ ‫לגילם.‬ ‫‪o‬התכווצויות‬ ‫‪o‬נולדים עם פריחה‬ ‫‪o‬קלסיפיקציות במח.‬ ‫‪o‬הפטומגליה‬ ‫‪o‬פגיעה בראיה.‬ ‫‪o‬צהבת‬ ‫•בשל כל הנ"ל חשוב לאבחן אם חולה – ‪ PCR‬למי שפיר, דם עוברי מהשליה, תרביות שתן‬ ‫לאחר לידה ובדיקות סרולוגיות. כיום כל אישה עוברת בדיקות לאדמת, טוקסופלזמה ו-‬ ‫‪ CMV‬לפני ההריון. ניתן להעריך זמן שעבר מאז ההדבקה ע"פ אבידיות (‪ )Avidity‬של‬ ‫הנוגדנים (יותר אבידי = עבר יותר זמן).‬ ‫•חשיבות לאבחון הוירוס בהשתלת איברים – אימונוסופרסיה עלולה לעורר אותו במקבל,‬ ‫איבר מושתל נגוע ידביק את מקבל האיבר. גם אם התורם והמקבל שניהם נגועים, ייתכן‬ ‫ומדובר בזנים שונים ותיגרם מחלה.‬ ‫•טיפול ב-‪ gancyclovir‬עלול להוביל להופעת מוטציות של הנגיף שעמידות לתרופה. כיום‬ ‫מטפלים ב-‪ foscarnet‬שמכוון גם הוא לסינטזת ה-‪ DNA‬הנגיפי (במנגנון עיכוב אחר).‬ ‫יש גם עיכוב פרוטאזות שמפריע לפירוק חלבוני המעטפת (נוצרים כחלבון גדול שמפורק ואז‬ ‫נבנה) ועיכוב מטורציה.‬ ‫•התחמקות ממע' חיסון: ע"י החזקה של השרשרת העבה של 1-‪ MHC‬ב-‪ ER‬ע"י חלבון .3‪US‬‬ ‫2‪ US‬ו-11‪ US‬הורסים את השרשרת העבה. 6‪ US‬מפריע לתהליך הצגת אנטיגנים. אחד ה-‬ ‫‪ immediate early protein‬שעשוי להיות מוצג בשלב מוקדם לתאי ‪ CTL‬עובר זרחון שמונע‬ ‫את עיבוד שלו ואת הצגתו. 2‪ US‬הורס חלבונים של 2-‪ MHC‬ובכך מונע אינטראקציה עם תאי‬ ‫441‪ CD4. UL‬מתחרה עם הרצפטורים ל-04‪ TNF. UL‬מעלה התבטאות רצפטורים‬ ‫המקבלים אותות אינהיביטורים מתאי ‪.NK‬‬ ‫‪EBV – Epstein Barr Virus‬‬ ‫•שייך לתת משפחה ‪( γ‬התרבות בתאי אנדותל, מצב חבוי בתאי ‪ .)B‬גורם ל-‪infectious‬‬ ‫‪ mononucleosis‬ולמגוון סרטנים, בינהם ‪nasopharyngeal carcinoma , Burkitt's‬‬ ‫‪.lymphoma‬‬ ‫•במצב נורמלי הנגיף משבש את מחזור התא – מכניס אותו לשלב ה-‪ .S‬התא עובר אפופטוזיס‬ ‫והשינוי כתוצאה מהחדרת ‪ DNA‬זר לא מונצח. במידה ויש שינוי כלשהו בנגיף או בתא‬ ‫המארח שאינו מאפשר את 'התאבדות' התא, השינוי מונצח ויכולה להווצר טרנספורמציה‬ ‫סרטנית.‬ ‫•כאשר הנגיף חודר לתא ההדבקה היא שקטה – ההתרבות מוגבלת, נעצרת בשלב מוקדם (‬ ‫‪ )restricted‬ויש ביטוי של מספר מוגבל של חלבונים, מה שמסייע בהתחמקות ממע' החיסון.‬ ‫•בניגוד לנגיפי הרפס אחרים שמביאים רק לביטוי ‪ RNA‬בתא, ‪ EBV‬מבטא גם חלבונים וגם‬ ‫‪ .RNA‬הסיבה לכך הינה שהוא יושב בתאי ‪ B‬שעוברים חלוקה ועלולים למות כאשר מזוהה‬ ‫בעיה בשלב החלוקה, בניגוד לתאי עצב שאינם עוברים חלוקה ומאפשרים קיום לטנטי מוחלט‬ ‫של נגיף.‬ ‫•במידה ומע' החיסון לא מנטרלת את הנגיף תתרחש טרנספורמציה סרטנית, לכן בתנאי‬ ‫מעבדה, ללא תאי מע' החיסון, תמיד תהיה טרנספורמציה סרטנית בחלק התאים וחלקם‬ ‫ימותו. בתרבית יש לבצע סטימולציה לתאי ה-‪ B‬ע"מ שיתחלקו, במידה ואין סטימולציה, רק‬ ‫התאים הסרטניים יתחלקו והשאר ימותו.‬ ‫•במצב נורמלי, נגיף ה-‪ EBV‬הוא לטנטי ולא ליטי, על מנת שלא יהרוג את המאחסן.‬ ‫•‪ EBV‬חודר דרך מע' הנשימה ומדביק תאי אפיתל ותאי ‪( B‬ע"י קישור לרצפטור למרכיב ‪C3d‬‬ ‫של מע' המשלים). לא ידוע אם תאי ה-‪ B‬המודבקים הם נאיבים או מייצרי נוגדנים. בתאי ‪B‬‬ ‫הנגיף נכנס למסלול הלטנטי, וכאמור עשוי לגרום לטרנספורמציה סרטנית בחלק מהם. ייתכן‬ ‫מצב בו התא מת והוירוס משוחרר וידביק תאים אחרים.‬ ‫•יש שחרור של הנגיף מבלוטות הרוק. כיוון שהנגיף חייב לייצר חלבונים ע"מ לשמר את עצמו,‬ ‫יש זיהוי שלו ע"י מע' החיסון ומתקיים מצב של שיווי משקל – 6-501/1, ולכן רוב הנשאים‬ ‫אינם סימפטומטיים.‬ ‫•האנטיגנים הויראליים מתחלקים לשלושה סוגים על פי השלב במחזור החיים של הוירוס בו‬ ‫הם באים לידי ביטוי: לטנטיים- מסונתזים על ידי תאים מודבקים בשלב הלטנטי וכוללים‬ ‫את ‪ EBNA‬ואת ‪ LMP‬אשר מהווים את המטרה לתאי ‪ T‬ציטוטוקסיים. אנטיגנים מוקדמים-‬ ‫חלבונים לא מבניים שהסינתזה שלהם לא תלויה בהכפלת דנ"א. ביטוי שלהם מסמן התחלת‬ ‫הכפלה ויראלית פרודוקטיבית. אנטיגנים מאוחרים- חלבונים מבניים של הקפסיד הויראלי‬ ‫והממברנה הויראלית. מיוצרים בתאים המצויים בשלב הכפלה הויראלית.‬ ‫•‪ – Burkitt's Lymphoma‬גידול נפוץ מאוד בקרב ילדים אפריקאים, בד"כ באזור הלסת. ייתכן‬ ‫והפיכת תאי ה-‪ B‬לאלמותיים עומדת בבסיס הפתוגנזה של המחלה. הלימפוציטים עוברים‬ ‫טרנספורמציות שונות ברמה האפיגנטית (טרנסלוקציות כרומוזומליות) שמשנות ביטוי של‬ ‫חלבונים שונים, בינהם אונקוגנים שעוברים להיות תחת הפרומוטר של ייצור הנוגדנים.‬ ‫האחוז הגבוה של ילדים חולים באפריקה עשוי להיות קשור להדבקות במלריה כקו-פקטור‬ ‫להווצרות המחלה.‬ ‫• ‪ -Nasophayngeal Carcinoma‬סרטן של תאי אפיתל, נפוץ בקרב גברים באזורים מסוימים‬ ‫בסין, וכן קשור למחלות לימפו-פרוליפרטיביות בקרב אוכלוסיה אימונוסופרסיבית.‬ ‫•‪ – Infectious Mononucleosis‬מחלת הנשיקה, מועברת בד"כ ברוק, ותחילת ההדבקה הינה‬ ‫בלוע. הכפלת הוירוס מתרחשת באפיתל של הלע ובלוטות הרוק, ולאחר מכן מתבצעת הדבקה‬ ‫לטנטית של תאי ‪ ,B‬שם בד"כ הזיהום מחוסל ע"י מע' החיסון, תוך השארות מספר קטן של‬ ‫תאים מודבקים באופן כרוני, שהופכים לאלמותיים בעקבות טרנספורמציה לה גרם הוירוס.‬ ‫תאים אלה יוצרים נוגדנים מונוקלונאליים בכמות גדולה, ונוגדנים נגד אנטיגן עצמי הם‬ ‫נפוצים במחלה. במצבים של אימונוסופרסיה עשויה להתרחש ריאקטיבציה.‬ ‫בגיל צעיר ההדבקה היא בד"כ א-סימפטומטית. מרבית המקרים נצפים בקרב מתבגרים‬ ‫ומבוגרים צעירים. תקופת הדגירה הינה 05-03 יום ולאחריה מופיעים סימפטומים הכוללים‬ ‫חולשה, עייפות כאבי ראש וגרון. חום נמשך כ-01 ימים ומלווה בהגדלת בלוטות לימפה‬ ‫וטחול, לאחר 4-2 שבועות המחלה עוברת (באנשים ללא חסר חיסוני- אצלם המחלה עשויה‬ ‫להיות קטלנית).‬ ‫•‪ – Oral Hairy Leukoplakia‬נגע הדומה לתפטיר הגדל על הלשון, נראה בעיקר אצל חולי‬ ‫איידס ואנשים שעברו אימונוסופרסיה בעקבות השתלות/טיפול כימותרפי. הנגע הינו למעשה‬ ‫מוקד של תאי אפיתל בהם הוירוס עובר הכפלה – קיים קשר להתפתחות מחלות סרטניות‬ ‫שונות.‬ ‫מבוא לוירולוגיה‬ ‫•אתרי חדירת וירוסים לגוף האדם:‬ ‫1)עיניים (אדנו-וירוס, גורם לקונג'וקטיביטיס)‬ ‫2)פה:‬ ‫‪‬מערכת העיכול – על הנגיף לשרוד את חומציות הקיבה‬ ‫ואנזימי עיכול. תאי האפיתל במע' העיכול עוברים‬ ‫רפליקציה כל הזמן וישנם תאים לימפואידים רבים שניתן‬ ‫להדביק.‬ ‫‪‬דרכי הנשימה – ככל הנראה אתר החדירה הנפוץ ביותר.‬ ‫3)עור (בד"כ דרך עור פגוע, האפידרמיס מורכב מתאים מתים שאינם תומכים‬ ‫ברפליקצייה ויראלית)‬ ‫4)מערכת המין והשתן (וירוסים המועברים במגע מיני – ‪)HSV, HIV, HPV‬‬ ‫5)פי הטבעת‬ ‫וירוסים מתקיימים זמן ארוך יותר בסביבה לחה (כמו זו שבמשטחים המוקוזליים בגוף) אך‬ ‫עליהם להתגבר על המע' החיסונית המוקוזלית.‬ ‫•הגדרת נגיפים: חומצת גרעין מוגנת מהסביבה ע"י קפסיד חלבוני קשיח או מעטפת ליפידית‬ ‫או שניהם יחד. חומצת הגרעין יכולה להיות ‪ DNA‬או ‪ ,RNA‬בגדיל כפול (‪ )ds‬או יחיד (‪.)ss‬‬ ‫הגנום יכול להיות רציף או מקוטע. גנום ‪ RNA‬יכול להיות חיובי (‪ )+RNA‬כלומר משמש כ-‬ ‫‪ ,mRNA‬או שלילי (‪ )-RNA‬כלומר משמש ‪ antisense‬ל-‪ RNA‬שמקודד לחלבון.‬ ‫•נגיפים מחולקים לקבוצות ע"פ סוג ומבנה חומצות הגרעין, קיום מעטפת ליפידית, סוגי‬ ‫וסימטריית קפסידים וגודל יחסי.‬ ‫•דפוסים של מחלה ויראלית:‬ ‫1)‪ – Acute‬לדוגמא שפעת, ‪Rhinovirus, Rotavirus‬‬ ‫2)‪ – Persistent‬הדבקה כרונית, לדוגמא ‪Lymphocytic choriomeningitis‬‬ ‫‪Virus‬‬ ‫3)‪ – Latent‬הדבקה לטנטית, עם תקופות ריאקטיבציה, לדוגמא ‪.HSV‬‬ ‫4)‪ – Slow‬לדוגמא ‪ HIV‬או ‪.Measles SSPE‬‬ ‫•השוואת נגיפים עם חיידקים:‬ ‫1)לחיידק יש ‪ DNA‬ו-‪ ,RNA‬לנגיף רק סוג אחד של ח.גרעין.‬ ‫2)לחיידק יש ריבוזומים – הנגיף משתמש במערכות התא המארח.‬ ‫3)לחיידק מערכות המספקות אנרגיה, הנגיף הוא טפיל.‬ ‫4)לחיידק יש דופן ולוירוס אין.‬ ‫5)חיידקים מתרבים בחלוקה בינארית, וירוסים משתכפלים אך ורק בתא.‬ ‫6)וירוסים קטנים באופן ניכר ממרבית החיידקים, לא ניתן לראותם‬ ‫במיקרוסקופ אור אלא רק במיקרוסקופ אלקטרונים. לעתים ניתן לראות‬ ‫אפקט ציטופתי על התאים המארחים במיקרוסקופ אור.‬ ‫•התרבות נגיפים:‬ ‫1)הכרה והצמדות (סוג הרצפטורים התאיים המתאימים לוירוס ספציפי יקבעו‬ ‫את אתרי ההדבקה שלו)‬ ‫2)חדירה‬ ‫3)הסרת מעטפת (‪.)uncoating‬‬ ‫4)שעתוק ‪mRNA‬‬ ‫5)תרגום חלבונים מוקדמים‬ ‫6)שכפול גנום ויראלי‬ ‫7)שעתוק ‪ mRNA‬נוסף ותרגום חלבונים מאוחרים‬ ‫8)הרכבת ויריונים ויציאת הנגיף בהנצה או ע"י ליזיס תאי.‬ ‫•רגישות לתנאים סביבתיים ולחומרי חיטוי:‬ ‫1)חום, יובש‬ ‫2)‪pH‬‬ ‫3)קרינת ‪UV‬‬ ‫4)חומרי חיטוי – ממיסי ליפידים, פורמלין, כהל, ‪.HCl‬‬ ‫יש לציין שלא כל הנגיפים רגישים לאותם תנאים – נגיף ללא מעטפת ליפידית אינו רגיש‬ ‫לדטרגנטים, נגיף הפוליו מיוצב במלח וכו'.‬ ‫•ספירת נגיפים מתבצעת ע"פ:‬ ‫1)מדדים ביולוגיים – מספר חלקיקים אינפקטיביים נמדד ע"י ,‪PFU, FFU‬‬ ‫05‪.LD50, TCID‬‬ ‫2)מדדים פיזיקליים – מס' חלקיקים נמדד ע"י ‪ OD‬או ספירת חלקיקים ב-‬ ‫‪.EM‬‬ ‫•שתי גישות לאבחנה של מחלות נגיפיות:‬ ‫1)גילוי גורם המחלה‬ ‫‪‬בידוד הנגיף מתרביות תאים. דגימות אפשריות כוללות‬ ‫הפרשות שונות (שתן, רוק), נוזלים פנימיים (דם, ‪,)CSF‬‬ ‫פצע, משטח (גרון, לחמית העין, צוואר הרחם) וביופסיה.‬ ‫‪‬זיהוי הנגיף בתרבית יכול להתבצע אחרי התרבות הנגיף‬ ‫והופעת אפקט ציטופתי (‪ )CPE‬ע"י נוגדנים מונוקלונליים‬ ‫נגד אנטיגנים מאוחרים, או מעט אחרי ההדבקה ע"י איתור‬ ‫אנטיגנים מוקדמים. ניתן לזהות גם ע"י ‪,ELISA‬‬ ‫מיקרוסקופ אלקטרונים ושיטות לגילוי גנום נגיפי‬ ‫(היברידיזציה, ‪ PCR, LCR‬וכו' – אינו דורש חיות של‬ ‫הנגיף).‬ ‫2)תגובת הגוף‬ ‫‪‬אבחון ע"י שיטות סרולוגיות – עיכוב המאגלוטינציה,‬ ‫קשירת משלים, נטרול, מציאת טיטרים של סוגי נוגדנים‬ ‫שונים (עשוי ללמד על מועד ההדבקה ואופיה – אקוטי‬ ‫לעומת כרוני למשל).‬ ‫‪‬ייתכן ‪ False Positive‬שנגרם ע"י ‪RF‬‬ ‫‪‬תיתכן תגובת נוגדנים שונה אצל ילדים לעומת מבוגרים –‬ ‫יש לציין את גיל החולה כאשר שולחים לבדיקות מעבדה.‬ ‫‪‬ניתן למצוא נוגדנים בהפרשות ריריות ולהשוות טיטרים‬ ‫מאתרים שונים בגוף. ניתן להשוות רמת נוגדנים סגוליים‬ ‫בדם וב-‪.CSF‬‬ ‫אבחנה של מחלות נגיפיות‬ ‫אדנווירוס‬ ‫מאפיינים‬ ‫•15 סרוטיפים שונים, 5 קבוצות הנבדלות בהמגלוטנין שלהן, מידת הטרנספורמציות‬ ‫הסרטניות שהן גורמות ואחוז ‪ C-G‬בגנום.‬ ‫•‪ dsDNA‬בתוך קפסיד איקוסהידרלי המורכב מ-042 קפסומרים – פנטונים והקסונים, ללא‬ ‫מעטפת.‬ ‫•אבחון – בעבר בשיטות סרולוגיות, היום גנוטייפ. מבצעים גם מבחן המאגלוטינציה להמצאות‬ ‫נוגדנים בדם (יש נוגדנים – אין אגלוטינציה, אין נוגדנים – ההמאגלוטנין ידביק כד"א אחת‬ ‫לשניה).‬ ‫•סרוטיפ יכול להצביע על צורת ההדבקה, ועל יכולת לבצע טרנספורמציה סרטנית. כל בני‬ ‫המשפחה יוצרים טרנספורמציה סרטנית בתרבית.‬ ‫•אפקט ציטופתי – תאים עגולים, אפקט אפופטוטי. נגיף ליטי. בתאים מודבקים נראה אזורים‬ ‫הנדבקים בצורה מאסיבית יותר – ‪ ,inclusion bodies‬בתי החרושת הנגיפיים.‬ ‫•התרבות הנגיף היא בגרעין – הוא מתמלא קפסידים, והתא ייצבע באופן אחר.‬ ‫4‬ ‫•כאשר הנגיף נמצא בצורה קבועה בגוף הוא ככה"נ מצוי בלימפוציטים, 601/1- 01/1. כך הנגיף‬ ‫מתחבא מרודפיו וגם פוגע בתפקודם.‬ ‫תופעות קליניות‬ ‫•פגיעות קשות במע' הנשימה (ד.ריאות בילדים), דלקות עיניים (מגפות בבריכות), פגיעה במע'‬ ‫העיכול. פרוליפרציה/גידולים (הודגם רק בחיות, רקמה לימפתית).‬ ‫•בהדבקה של לחמית העין יש לבצע טיפול פרופילקטי מפני זיהום חיידקי אופורטוניסטי.‬ ‫הדבקה‬ ‫•דרך הפה (מסלול פקו-אוראלי) ע"י זנים 6,5,2,1 ילדים נושאים את הנגיף בצורה קבועה‬ ‫במשך חודשים, מה שמעיד על יכולתו של הנגיף לחמוק ממע' החיסון. גורמים לבעיות במע'‬ ‫הנשימה. רק סרוטיפים 04 ו-14 גורמים למחלות ב-‪.GI‬‬ ‫•דרך דרכי הנשימה – סרוטיפים 4 ו-7 גורמים ל-‪ acute respiratory distress‬ודלקות ריאות‬ ‫קשות.‬ ‫•דרך העין – בבריכות שחיה או דרך מכשירים אופטלמולוגיים.‬ ‫•יש סרוטיפים שעוברים בצורה שונה אך הינם בעלי השפעה דומה – אבחון הסרוטיפ חשוב‬ ‫ע"מ לדעת מה הייתה צורת הדבקה.‬ ‫מבנה‬ ‫•הקפסיד בנוי מהקפסומרים הקסון ופנטון. במרכז 5 פנטונים יש ‪ pentone base‬אליו מחובר‬ ‫חלבון ‪.fiber‬‬ ‫•ביצירת ‪ mRNA‬הנגיף משתמש בספלייסינג וספלייס אלטרנטיבי – יש לו אינטרונים‬ ‫ואקסונים.‬ ‫•קיימים נוגדנים נגד ההקסון, פנטון בייס ופייבר. נוגדנים אלה מנטרלים את יכולת החדירה‬ ‫של הנגיף לתאים, מכאן הסיקו שלחלבונים אלה תפקיד במנגנון החדירה.‬ ‫•הזנים השונים נבדלים בחלבונים שונים, כמו הפנטון בייס, למשל.‬ ‫חדירה‬ ‫•התרחבות בקצה חלבון ה-‪ fiber‬נקראת ‪ – knob‬נקשרת לרצפטור ע"פ התא, מה שגורם‬ ‫להצמדות. אינטגרינים תאיים נקשרים לפנטון בייס והוירוס מוכנס ב-‪receptor mediated‬‬ ‫‪ endocytosis‬בתוך אנדוזום.‬ ‫•חומציות האנדוזום והאנזימים שבו גורמים לפירוק חלקי של הקפסיד, ה ‪ DNA‬משתחרר‬ ‫(כנראה ממש באזור ממברנת הגרעין) ונכנס לגרעין.‬ ‫‪Early events‬‬ ‫•כל מה שקורה לפני שמתחילה רפליקציה של הגנום הויראלי.‬ ‫•בשלב המוקדם, החלבונים מיוצרים בכמות קטנה כיוון שיש רק עותק בודד של הגנום.‬ ‫•על חלבוני ה-‪ early‬יש רצף המחזיר אותם לגרעין.‬ ‫•קיימים שלבים – ‪ – immediate early a‬מתורגם אזור מסוים בגנום הויראלי שמייצר שני‬ ‫חלבונים ע"י ספלייסינג אלטרנטיבי. ‪ – Immediate early b‬אזור אחר בגן.‬ ‫•ה-‪ mRNA‬שיוצאים מתורגמים לחלבונים בעלי פעילות של פקטורי שעתוק (‪ )TF‬שמשנים את‬ ‫הבקרה על התהליכים התאיים ומכניסים את התא לשלב ‪.S‬‬ ‫•מיוצרים חלבונים שמונעים הצגת אנטיגן וחלבונים אחרים פוגעים בקישור התא עם תאי מע'‬ ‫החיסון (חלבונים אלה לא חוזרים לגרעין אלא פועלים בממברנה התאית).‬ ‫•מיוצר ‪ DNA-pol‬הדרוש לשכפול הגנום (לייצור ה-‪ mRNA‬משתמש הוירוס ב-‪RNA-pol‬‬ ‫תאי).‬ ‫•מיוצרים חלבונים המונעים אפופטוזיס תאי, חלקם ע"י קישור ל-‪ RB‬ו-35‪ – p‬מכאן‬ ‫הפוטנציאל הסרטני.‬ ‫•מיוצרים חלבונים שמשתקים את ייצוא ה-‪ mRNA‬התאי לציטוזול.‬ ‫•מיוצר מקטע ‪ RNA‬שנקרא ‪ vaRNA‬שמיוצא לציטוזול ויש לו פעילות נגד מנגנונים אנטי-‬ ‫ויראליים בתא.‬ ‫‪Replication & Late events‬‬ ‫•רפליקציה מתרחשת בגרעין, ויחד איתה מתחילים ארועי ה-‪ .Late‬בשלב זה החלבונים‬ ‫משועתקים מעותקים רבים של ‪ – mRNA‬הקצב גדל.‬ ‫•הרפליקציה – יש ‪ leading‬ו-‪ .lagging‬אין אוקזאקי אלא יצירת צורה דמוית מחבת תוך‬ ‫ניצול העובדה כי יש בגנום רצפים החוזרים על עצמם פעמים רבות. בצורה זו סוף הלידינג‬ ‫משמש כפריימר ללגינג.‬ ‫•קיים ‪ terminal protein‬שאחראי לכך שה-‪ DNA‬לא יתקצר בכל שעתוק.‬ ‫•קיים קידוד לחלבונים על שני הגדילים.‬ ‫•ייצור חלבוני קפסידים וחלבוני מבנה אחרים.‬ ‫•ייצור חלבונים מעודדי אפופטוזיס.‬ ‫•סינטזת הגנום המקודד ל-‪ early‬מתרחשת תמיד בכיוון ההפוך מזה המקודד ל-‪ .late‬זאת כדי‬ ‫למנוע היברידיזציה של גדילי ‪ mRNA‬קומפלימנטריים – ‪ dsRNA‬מזוהה ע"י התא ומתחיל‬ ‫שפעול של מנגנונים אנטי-ויראליים.‬ ‫אינטראקציות עם המארח‬ ‫•פעולת אינטרפרון ‪ α‬ו-‪ β‬מעוכבת ע"י חלבוני ‪( E1Α‬נקשרים ל-‪ TF‬שמעביר מסרים מ-‪INF‬‬ ‫לגן) ו-‪( vaRNA‬יוצר ‪ dsRNA‬קצר שמעכב את ‪ PKR. INF‬מופעל במצב רגיל מ-‪dsRNA‬‬ ‫בציטוזול.‬ ‫הראו שבוירוס תקין אין הבדל ביצירת ‪ PFU‬כאשר יש או אין ‪ .INF‬אם משנים לוירוס את‬ ‫הרצף המקודד ל-‪ vaRNA‬הוא יוצר פחות ‪ PFU‬גם בלי ‪ INF‬והרבה פחות כשיש ‪.INF‬‬ ‫•3‪ E‬הוא אמטגוניסט להרג התא ע"י ‪ CTL‬ו-‪.TNF‬‬ ‫•‪ E1A‬נקשר בשלב ה-‪ early‬לחלבון ‪ – pRB‬מכניס תא ל-‪.S‬‬ ‫‪ E1B‬קושר 35‪ – p‬מעכב אפופטוזיס.‬ ‫•אם הנגיף נתקע ב-‪ early‬ולא יכול מסיבה כלשהי לעבור ל-‪ late‬יש סכנה לתהליך סרטני, בגלל‬ ‫קישור חלבוני הבקרה התאיים.‬ ‫ביולוגיה מולקולרית של נגיפי ‪RNA‬‬ ‫•נגיפי ‪ RNA‬מתחלקים ל ‪ RNA+ (RNA‬שמתורגם ישירות לחלבון, כמו ‪ )mRNA‬ול -‪RNA‬‬ ‫‪ (RNA‬שהינו אנטיסנס, משמש כטמפלט ל ‪ -RNA‬חיובי שמתורגם לחלבונים). ישנם גם‬ ‫וירוסי ‪ RNA‬מעורבים (‪ )Ambisense‬בהם חלק מהגנון הינו ‪ +RNA‬וחלק ‪ ,-RNA‬וכן‬ ‫רטרווירוסים בהם עובר ה-‪ RNA‬שעתוק ל-‪ DNA‬שמוחדר לגנום התאי ומשוכפל משם ל-‬ ‫‪.mRNA‬‬ ‫•מאפיינים נוספים של וירוסי ‪ – RNA‬אין לרנ"א פולימרז מנגנוני תיקון שגיאות – מוטציות‬ ‫רבות שגורמות מחד לחוסר יעילות אך מאידך ליצירת מוטציות שעשויות להתגבר על תנאים‬ ‫משתנים. מרבית וירוסי הרנ"א אינם מוגבלים לבני אדם. רוב נגיפי הרנ"א הינם חד גדיליים‬ ‫אך יש גם דו-גדיליים בהם גדיל אחד משמש כ- ‪ mRNA‬והשני משמש כטמפלט. תרגום ה‬ ‫‪ -RNA‬מתרחש בציטופלזמה, פרט ל-‪.Influenze A‬‬ ‫•דוגמאות לנגיפי רנ"א(+) הם משפחת ה- ‪ picornaviridae‬שהינם נגיפים חסרי מעטפת בעלי‬ ‫רנ"א חד-גדילי. משפחה זו מחולקת לרינוווירוסים ולאנטרווירוסים. אנטרווירוסים‬ ‫מתחלקים לתת-קבוצות - אנטרו-וירוסים, אקו-וירוסים, קוקסקי ופוליו-וירוסים. וירוסים‬ ‫אלה גורמים בין השאר לפוליו ולדלקת קרום המח נגיפית.‬ ‫•פוליו כדוגמא: נגיף רנ"א(+) ‪ .ss‬הגנום מכיל שני מרכיבים – חלק המקודד לחלבוני מבנה‬ ‫וחלק המקודד לחלבונים שאינם סטרוקטורליים (חלבוני רפליקציה). בקצה 5' של הגנום‬ ‫הויראלי יש חלבון ‪ VPg‬ובקצה 3' יש זנב ‪ poly-A‬שאינו מסונתז ע"י אנזים תאי. תחילת‬ ‫השעתוק מתרחשת כאשר ‪ VPg‬נחתך ונקשר לשרשרת האנטיסנס של ה-‪ ,poly-A‬כך שנוצר‬ ‫פריימר לתחילת שעתוק מקצה 3'. הנגיף חודר לתא עם פרוטאזות המאפשרות את חיתוך ה-‬ ‫‪ VPg‬וכן חיתוך של ה- ‪ polyprotein‬שנוצר בעקבות תרגום הגנום כחלבון רציף. החלבון‬ ‫הרציף אינו בעל פעילות ורק לאחר חיתוך ע"י הפרוטאזות נוצרים חלבונים פעילים. חלבוני‬ ‫המבנה של הנגיף – הקפסומרים, מתחברים אחד לשני ללא הוצאת אנרגיה אלא מכיוון‬ ‫שצורת הקפסיד הינה בעלת רמת האנרגיה הנמוכה ביותר. כניסת הגנום לקפסיד מתווכת ע"י‬ ‫‪ leading sequence‬או פשוט מכיוון שיש כמויות גדולות של גנום ויראלי וקפסידים, מה‬ ‫שמאפשר "פגישה" בינהם באופן סטטיסטי.‬ ‫במקביל לייצור חלבונים נגיפיים, נגיף הפוליו גם משתק ייצור חלבונים תאיים ע"י חיתוך‬ ‫פקטור אלונגציה שהכרחי לתרגום חלבונים תאיים וכן ע"י ייצור ‪IRES (intra-ribosomal‬‬ ‫‪ )entry site‬שמאפשר לנגיף לעשות שימוש בריבוזום באופן בלעדי.‬ ‫•קיימים כיום שני חיסונים לפוליו – ‪ salk‬שהינו תרכיב מומת ו-‪ sabin‬שהינו תרכיב מוחלש –‬ ‫וירוס ללא פקטורי וירולנטיות (עלול לגרום למחלה באימונוסופרסיביים).‬ ‫•לעומת נגיף הפוליו שאינו שולט באופן ניכר על ביטוי הגנום (חלבונים מתורגמים כיחידה אחת‬ ‫בו זמנית) יש וירוסים אחרים בעלי שליטה טובה יותר בעיתוי תרגום חלבונים שונים,‬ ‫המאפשרים ביטוי אנטיגנים מסוימים רק אחרי שהוירוס עבר שלבים מסוימים בתא – דוגמא‬ ‫לנגיף כזה הינה נגיף ה-‪ sindbis‬ממשפחת ה-‪.togaviridae‬‬ ‫•דוגמא לנגיפי רנ"א(-) הינה ‪ VSV-vesicular stomatitis virus‬שיכול לייצר רנ"א חיובי על‬ ‫בסיס הגנום הויראלי שהינו גדיל רנ"א שלילי ע"י רפליקאז שמגיע עם הוירוס לתוך התא. יש‬ ‫רצף מוביל באורך 84 בסיסים שמשמש כפריימר לתחילת סינטזת הגדיל החיובי. הגן הראשון‬ ‫שמתורגם מקודד לחלבון כרומטיני שמגן על הרנ"א הויראלי בתא. אופי הרפליקציה של גנום‬ ‫זה גורמת לכך שרצפים המצויים ליד קצה '3 עוברים ייצור מוגבר ולכן החלבונים להם הם‬ ‫מקודדים זוכים לייצוג מוגבר. בנוסף, רנ"א חיובי משמש כטמפלט לרנ"א שלילי שייכנס‬ ‫לויריונים החדשים שנוצרו. השליטה ברפליקציה הנגיפית מתווכת ע"י חלבון ‪ – N‬רמות‬ ‫גבוהות שלו משמעותן המצאות חלבונים נגיפיים רבים שמלמדות על מוכנות הנגיף ליצירת‬ ‫ויריונים חדשים ולכן היא מכוונת את מנגנוני השעתוק לייצר רנ"א שלילי על בסיס‬ ‫הטמפלטים החיוביים שנוצרו. רמות נמוכות של חלבון ‪ N‬מלמדות על ייצור חלבונים מצומצם‬ ‫ומכוונות את מנגנוני השעתוק לייצר עוד רנ"א חיובי שיתורגם לחלבונים.‬ ‫•נגיף השפעת ממשפחת ‪ Orthomyxoviruses‬הינו דוגמא לנגיף אשר מחלק את הגנום למספר‬ ‫סגמנטים במטרה לייצב את הגנום (רנ"א הינה מולקולה לא יציבה ולכן בד"כ יהיה אורך‬ ‫הגנום בנגיפי רנ"א קצר יחסית או כמו בדוגמא זו, מחולק למקטעים). החלוקה לסגמנטים‬ ‫מאפשרת גם חיבור קומבינציות שונות (‪ )reassortment‬המאפשרות התחמקות ממע' החיסון.‬ ‫•נגיפי אמביסנס – ארנה-וירוס הינו דוגמא. יש שני מקטעי גנום (‪ )S, L‬גדיל הרנ"א מחולק‬ ‫למקטעים חיוביים ושליליים, כך שלדוגמא בגדיל ‪ S‬יש חלק שמתורגם ישירות לחלבון ולאחר‬ ‫סינטזת גדיל משלים חלק זה מהווה רנ"א שלילי אך חלק אחר שלא תורגם משמש כגדיל‬ ‫חיובי וניתן לתרגם ממנו חלבון אחר.‬ ‫•רטרווירוסים – לדוגמא ‪ .MMLV, HIV, HTLV‬במקרה של ‪ MMLV‬מדובר ברנ"א חיובי, ‪,ss‬‬ ‫עם ‪ direct repeats‬ו-‪ UTR‬בקצוות '3 ו-'5. הגנום מקודד ‪( RT‬רוורס טרנסקריפטאז שיוצר‬ ‫דנ"א מרנ"א) ואינטגרז (מכניס את הדנ"א שנוצר לגנום התא המארח). על הגנום הנגיפי יש‬ ‫אתרים אליהם מתחבר ‪ tRNA‬ספציפי המשמש כפריימר לפעולת ה-‪ .RT‬כמו כן ישנם‬ ‫חלבונים נגיפיים המשותפים לוירוסים שאינם רטרווירוסים – חלבוני מבנה, מעטפת ואריזה‬ ‫למשל.‬ ‫וירוסים אלה הינם דיפלואידים – יש שני עותקים זהים של גדיל הרנ"א.‬ ‫החדרת דנ"א לתא עשויה לעבור ללא השפעה (הכנסה לאזור שאינו מקודד, אינו אינטרון ואינו‬ ‫חיוני למבנה הפיזי) אך היא גם עשויה לגרום למות התא או לטרנספורמציה סרטנית. הכניסה‬ ‫הינה אקראית למחצה – יש קשרים כימיים "מועדפים" אך ככל הנראה אין אתר ספציפי‬ ‫לחדירה.‬ ‫יש רטרווירוסים מסוימים (לנטיוירוסים – ‪ HIV‬לדוגמא) שיכולים להדביק תאים שאינם‬ ‫בשלב ה-‪ .S‬לנגיפים אלו דרושים מערכות חלבונים מורכבות יותר ע"מ "לדחוף" את התא‬ ‫לסנטז את החלבונים שלהם.‬ ‫ביולוגיה מולקולרית של נגיפי ‪DNA‬‬ ‫•נגיפי דנ"א כוללים נגיפים חד-גדיליים ודו-גדיליים, המקודדים לרנ"א שלילי או חיובי, בעלי‬ ‫גנום לינארי או מעגלי. הם תמיד כוללים רצפים חוזרים בקצוות שמטרתם ככל הנראה מניעת‬ ‫קיצור הגנום. הרפליקציה של נגיפים אלה מתרחשת בגרעין (למעט נגיפי ‪ .)Pox‬הנגיף מתחרה‬ ‫בפרומוטורים התאיים שהינם בעלי עדיפות מספרית גדולה, ע"י פרומוטרים חזקים יותר וע"י‬ ‫אנהנסרים. בנוסף, הנגיף מסוגל להתחיל מספר מחזורי התרבות בו זמנית עם ‪ origin‬אחד,‬ ‫בעוד המארח מבצע שכפול אחד.‬ ‫•בנגיפי דנ"א ‪ ,ds‬חלק מהדנ"א משועתק ליצירת רנ"א שיוצא לציטופלסמה ומקודד לחלבוני‬ ‫‪ IE‬שחוזרים לגרעין ומשמשים פקטורי שעתוק ליצירת רנ"א לחלבונים המוקדמים. רנ"א‬ ‫לחלבונים המוקדמים יוצא לציטופלסמה ומתורגם. החלבונים המוקדמים חוזרים לגרעין‬ ‫ומשמשים לסינטזת חלבוני מבנה מאוחרים ולהכפלת הגנום, מה שמאפשר יצירת וירוסים‬ ‫חדשים.‬ ‫•בנגיפי דנ"א ‪ ,ss‬פקטורים תאיים מסנטזים את הגדיל המשלים. מהגדיל המשלים יש שעתוק‬ ‫לרנ"א שמתורגם לחלבונים וכן סינטזת גדילים שמהווים את הגנום של הוירוסים החדשים.‬ ‫•לדוגמא, וירוס 04-‪ :SV‬זהו נגיף דנ"א דו-גדילי עם גנום טבעתי שחסר מספר מרכיבים‬ ‫חיוניים לקיומו. בין החלבונים המוקדמים שנוצרים ע"י הנגיף ישנו ‪)TAG (T antigen‬‬ ‫שמגייס פקטורי שעתוק ואנזימי רפליקציה מהמארח. שכפול הדנ"א הנגיפי מתבצע כמו‬ ‫שכפול אאוקריוטי כיוון שהנגיף משתמש במנגנונים תאיים. לשימוש במכניזם התאי יש גם‬ ‫השפעה על מעגל החיים של התא והוא עלול להוביל לטרנספורמציה סרטנית בתא המארח.‬ ‫•אדנווירוס הינו דוגמא לנגיף שמשתמש בחלבונים נגיפיים לשעתוק, כולל פולימראז נגיפי.‬ ‫בסוף מעגל שעתוק ישנם 3 גדילים – גדיל כפול (גדיל מקורי והאנטיסנס שלו) ועוד גדיל‬ ‫מקורי. הגדיל הבודד סוגר על עצמו בצורת מחבת ומאפשר סינטזה על גביו, כאשר חלק ממנו‬ ‫משמש כפריימר.‬ ‫•בניגוד לנגיפי רנ"א שמשתמשים במנגנוני ייצור רנ"א ותרגומו – מנגנונים שפעילים בתא בכל‬ ‫שלב, נגיפי דנ"א זקוקים למנגנוני שכפול הגנום התאי, מה שמחייב את הכנסת התא המארח‬ ‫לשלב ‪ .S‬טרנספורמציה זו הינה בעלת פוטנציאל ליצירת תא סרטני. בדרך כלל אין התמרה‬ ‫סרטנית כיוון שהתא המאחסן עובר ליזיס לפני היווצרותה. במקרה ויש מוטציה בנגיף או‬ ‫שהתא המארח אינו פרמסיבי, יש חסימה של הרפליקציה הנגיפית והתא לא נהרס אך נשאר‬ ‫בשלב ה-‪ ,S‬מה שמעלה את הסיכוי להתמרה סרטנית.‬ ‫•נגיפים שונים משנים את פעילותם של חלבוני הבקרה על מעגל חיי התא וכך מגבירים את‬ ‫הסיכוי להווצרות התמרה סרטנית – פירוק ‪ Rb‬למשל מסירה עיכוב למעבר לשלב ‪ .S‬עיכוב‬ ‫35‪ p‬מונע מהתא לבצע אפופטוזיס לאחר שזיהה פגיעה בגנום התאי. עיכוב ‪ BAX‬יכול לעכב‬ ‫אפופטוזיס תאי.‬ ‫נגיפי ‪Picorna‬‬ ‫•קבוצת נגיפים גדולה אליה שייכים נגיפי רנ"א קטנים (42-81‪ .)nm‬מחולקת ל-4 תת-‬ ‫משפחות:‬ ‫‪o‬אנטרווירוסים (יציבים ב-‪ pH‬חומצי וטמפ' גבוהה, בעלי טרופיזם ל-‪.)GI‬‬ ‫כוללים את תת המשפחות אנטרווירוס, פוליו, קוקסקי ואקו.‬ ‫‪o‬אפטו-וירוסים‬ ‫‪o‬קרדיווירוסים‬ ‫‪o‬רינו-וירוסים (רגישים לחומציות וגדלים רק במע' הנשימה, בעלי העדפה‬ ‫לטמפ' מעט נמוכה מטמפ' הגוף).‬ ‫•מבנה הנגיפים: רנ"א (+) באורך 007 בסיסים עטוף בקפסיד איקסוהידראלי. וירוסים חסרי‬ ‫מעטפת (לא רגיש לדטרגנטים).‬ ‫•אנטרו-וירוס: מתרבים בעיקר במעי ועמידים לחומציות. גורמים בין השאר לשיתוק שרירים‬ ‫(פוליו), מנינגיטיס (כולם), מחלת הפה והטלפיים (קוקסאקי ‪ ,)A‬צהבת ‪( A‬אנטרו),‬ ‫פריקרדיטיס (קוקסאקי ‪ ,)B‬פגמים בעובר (קוקסאקי ‪ ,B‬אקו). הטרופיזם של נגיפים אלה‬ ‫למעי מוביל לכך שהדבקה נעשית בד"כ במסלול הפקו-אוראלי ומתרחשת בעיקר באפיתל‬ ‫הלע. אם יש בעיה במע' החיסון הנגיף יתפשט במורד מע' העיכול ותתרחש וירמיה שתוביל‬ ‫להתפשטות הנגיף בדם. לאחר וירמיה כל נגיף מדביק אתרים מסוימים בגוף. לדוגמא -‬ ‫אנטרווירוס ידביקו כבד ויגרמו לצהבת ‪ ,A‬קוקסאקי ‪ A‬יגרום לזיהומי שריר לב וקוקסאקי ‪B‬‬ ‫יגרום לזיהומי שרירי חזה.‬ ‫•פוליו: מוכרים 3 סרוטיפים בעלי שונות גבוהה, אך הם גורמים לאותן תופעות קליניות בבני‬ ‫אדם. הנגיף הינו מאוד מדבק ויכולתו לעבור בצואה מאפשרת היווצרות מגיפות. ברוב‬ ‫הנדבקים תהיה מחלה קלה או הדבקה א-סימפטומטית, %8-5 יפתחו מחלה קשה הכוללת‬ ‫כאבי גרון, חום, חולשה, אנורקסיה, הקאות, ולעתים מנינגיטיס. מקרים אלה מסתיימים‬ ‫בהחלמה. %2-1 מהנדבקים יפתחו מחלה חריפה עם מעורבות ‪ CNS‬שגורמת לשיתוק‬ ‫ולמוות. ביטוי המחלה יכול להיות בי-פאזי – מחלה קלה וחולפת ולאחר מספר ימי‬ ‫התאוששות התפתחות של מחלה חריפה.‬ ‫הנגיף חודר דרך הלע, יוצא לזרם הדם (וירמיה ראשונה) ומופץ לאיברים שונים וללימפה.‬ ‫בוירמיה שניה הנגיף חוצה את ה-‪ ,BBB‬נכנס לתאי עצב (טרופיזם) וגורם להרס שלהם.‬ ‫פותחו שני חיסונים – ‪ – salk‬תרכיב מומת של שלושת הסרוטיפים שניתן ‪ IV‬ומספק חיסון‬ ‫סיסטמי. ‪ – Sabin‬נגיף מוחלש הניתן ‪ PO‬ומספק חיסון סיסמי וחיסון מקומי בלע ובדרכי‬ ‫העיכול, מה שמספק תוצאות טובות יותר (נוצרים גם נוגדני ‪ .)IgA‬חסרונו של הנגיף המוחלש‬ ‫הוא שהוא יכול להיות מופרש בצואה ולהדביק אנשים בעלי כשל חיסוני בהם הוא עלול לגרום‬ ‫למחלה או לעבור מוטציות שיחזירו לו את הוירולנטיות שלו.‬ ‫•מבדילים בין מערכת אנוכית, בה הנגיף מגן אך ורק על תוצרים עצמיים, לבין מערכת לא‬ ‫אנוכית, בה הנגיף מספק הגנה גם לנגיפים אחרים. כדי לקיים הדבקה יעילה על הנגיף לקיים‬ ‫3 תנאים – 1)חדירה למאחסן 2)בקרה על מחזור התא והתרבות 3)התמודדות עם מערכת‬ ‫החיסון.‬ ‫התמודדות עם מע' החיסון נעשית ע"י שינוי הצגת אנטיגנים במעטפת (שפעת, ‪ ,)HIV‬לטנטיות‬ ‫(הרפס) או יצור חלבונים המנטרלים או משנים את פעילות מע' החיסון.‬ ‫•אפקט פתולוגי של נגיף יכול להגרם ע"י חלבונים טוקסיים של הנגיף הגורמים לליזיס תאי,‬ ‫הרס התא המאחסן ע"י מע' החיסון שזיהתה זיהום תוך תאי ותגובות דלקתיות.‬ ‫•מע' ה-‪ IFN‬מופעלת בין השאר ע"י המצאות רנ"א דו-גדילי בתא (רנ"א דו-גדילי לא קיים‬ ‫באופן נורמלי בתא). ‪ IFN‬מתחיל קסקדה של אירועים תאיים שמובילים להסרת העיכוב מ-‬ ‫‪ NFκB‬שהינו פרומוטר לגנים המקודדים ציטוקינים רבים. במקביל קיים מנגנון נוסף לייצור‬ ‫ציטוקינים שאינו תלוי ב-‪ .IFN‬קשירת ‪ IFN‬גורמת גם ליצירת אנזים 5-2 (‪A)-synthetase‬‬ ‫שמייצר נוקלאוטידים לא תקינים שגורמים להפסקת סינטזת ‪ DNA‬וכן ליצירת ‪– ADAR‬‬ ‫אנזים שהופך אדנוזין ברנ"א לאינוזין, מה שמוביל לתרגום שגוי של הרנ"א, ולהפעלת אנזים‬ ‫נוסף שמפרק רנ"א. וירוסים שונים מתמודדים עם מערכות אלו בצורות שונות, לדוגמא –‬ ‫‪ HSV‬מסנטז נגזרות רנ"א פגומות שפועלות כאנטגוניסט ל-‪ ADAR‬ו-‪ HIV‬מייצר מעכבים‬ ‫של האנזים שמפרק רנ"א בעקבות הפעלת ‪.ADAR‬‬ ‫•מע' ה-‪ TNF‬יכולה להפעיל שני מסלולים מנוגדים בתא – אפופטוזיס או עיכוב אפופטוזיס.‬ ‫לרצפטור ל-‪ TNF‬קיים מרכיב חוץ תאי אליו נקשר ה-‪ TNF‬ומרכיב תוך תאי של התמרת‬ ‫הסיגנל. חיבור של 3 מולקולות ‪ TNF‬גורם לחיבור הרצפטורים והעברת אותות המובילים‬ ‫לאפופטוזיס של התא. במסלול אחר, ‪ TNF‬נקשר לרצפטור אחר, משפעל ‪ NFκB‬שמוביל‬ ‫ליצירת חלבון מעכב אפופטוזיס – כך יש בקרה על פעולת האפופטוזיס המתווכת ע"י אותה‬ ‫המולקולה. קיים מסלול נוסף הגורם לשחרור החלק החוץ תאי של הרצפטור (ע"י פרוטאזות)‬ ‫כך שהרצפטור תופס את הליגאנד מחוץ לתא ומונע היקשרות שלו לתא. בסרטנים מסוימים‬ ‫ובהדבקות ויראליות מסוימות יש הפעלה של פרוטאזות אלה וע"י כך מניעה של הרג התא ע"י‬ ‫קישור ל-‪ – TNF‬הדבר מאפשר לתאים נגועים להמשיך לחיות למרות חומרים מעודדי‬ ‫יחסי וירוס-מאכסן‬ ‫אפופטוזיס המשוחררים בסביבבתם. נגיפים מסוימים (נגיפי ה-‪ Pox‬למשל) מייצרים חלבונים‬ ‫בעלי דמיון לרצפטור ל-‪ TNF‬שמבוטאים ע"פ הממברנה התאית, אך אין להם מנגנון התמרת‬ ‫סיגנל תוך-תאי, וכך מושג אפקט דומה – מניעת קישור יעיל של ‪ TNF‬לרצפטורים התאיים.‬ ‫אותו המנגנון משמש נגיפים ע"י חיקוי רצפטורים לאינטרפרון וציטוקינים שונים וכן ע"י‬ ‫עיכוב קספאזות תוך תאיות (מניעת אפופטוזיס).‬ ‫•מע' ה-‪ :PKR‬זהו קינאז שעובר דימריזציה ושפעול ע"י ‪ IFN‬או ‪ .dsRNA‬במצב פעיל ה-‪PKR‬‬ ‫מעודד אפופטוזיס. וירוסים שונים (‪ ,EBV‬אדנווירוס, ‪ ,HIV‬פוליו) פוגעים במע' זו בדרכים‬ ‫שונות – יצירת ‪ dsRNA‬קצר הנקשר ל-‪ PKR‬אך מונע הפעלה שלו, פירוק מולקולות ה-‪PKR‬‬ ‫או מנגנונים אחרים, פחות מובנים.‬ ‫•עיכוב פרוטאוזום ע"י נגיפים נועד להבטיח את קיומם של החלבונים הויראליים וכן לצמצם‬ ‫את כמות האנטיגנים המוצגים ע"פ התא, אשר עשויים לגרות את תאי מע' החיסון.‬ ‫•מיקרו ‪ – RNA‬מקטעי רנ"א קצרים, קומפלימנטריים לאזורים לא מקודדים ב-‪.mRNA‬‬ ‫בקומפלימנטריות מלאה יש זיהוי ע"י חלבונים בתא שגורמים לפירוק הרנ"א.‬ ‫בקומפלימנטריות חלקית נגרמת הפסקה בסינטזת החלבון, אך הדבר גורם עיכוב ולא הרס‬ ‫של המולקולה. ניתן להחדיר מיקרו-רנ"א בעל התאמה מלאה (‪ )siRNA‬ובכך לגרום לביטול‬ ‫ביטוי של גנים ספציפיים. נראה כי צמחים משתמשים במנגנון זה כנגד נגיפים, אך לא ברור‬ ‫אם יש שימוש במנגנון זה בתאים הומאניים. נגיפים משתמשים במנגנון זה, בין השאר כדי‬ ‫להשתיק ביטוי גנים מסוימים במצב לטנטי.‬ ‫•נגיף רנ"א ממשפחת ‪ ,paramyxoviridae‬מדביק דרך דרכי הנשימה. לפני התבטאות המחלה‬ ‫יש וירמיה ראשונה בדם ווירמיה שניה באיברים. נגיף יציב יחסית, עם תקופת דגירה הנעה‬ ‫בין 41-01 יום. בד"כ אין הדבקה תת-קלינית, מחלה קלה תתבטא כחולשה למשך כ-01 ימים.‬ ‫%59 מהנחשפים לנגיף נדבקים.‬ ‫•סימני המחלה כוללים חום גבוה, פריחה שמתפשטת לגפיים כעבור 3-2 ימים, שיעול, נזלת,‬ ‫קונג'וקטיביטיס, פוטופוביה, אנורקסיה והרגשה כללית רעה. במחלה ללא סיבוכים נראה‬ ‫שיפור תוך כ-01 ימים מהופעת הסימפטומים. סימן אבחנתי ספציפי לחצבת הוא ‪koplik‬‬ ‫‪ ,spots‬נקודות לבנות ברירית הפה המופיעות אחרי החום ולפני הופעת הפריחה. ניתן גם‬ ‫לראות פריחה ברירית (‪ ,enanthema‬דיאגנוסטי לחצבת), ופריחה כללית (‪ .)exanthema‬לאחר‬ ‫הופעת הפריחה הכללית ניתן לבצע בדיקות סרולוגיות.‬ ‫•תת-תזונה הינה קו-פקטור חשוב להחמרת המחלה. בחולים עם תת-תזונה ניתן לראות דלקת‬ ‫ריאות קטלנית, דלקת אוזן חריפה, הופעות שלפוחיות בפה, דלקות עין המובילות לעיוורון,‬ ‫פריחה המורגית בעור (חצבת שחורה) ושלשולים קשים (המחריפים את מצב תת-התזונה).‬ ‫מחלה זו גורמת לתמותה גבוהה באזורים בהם חיים אנשים רבים במצב תת-תזונה ואשר לא‬ ‫מקבלים בהם חיסון.‬ ‫•סיבוכים אפשריים מחצבת: זיהום בקטריאלי משני (בעיקר עיניים ואוזניים), דיכוי של מע'‬ ‫החיסון שיוביל לראקטיבציה של נגיפים לטנטיים, דלקות ריאות (ממקור שניוני או מנגיף‬ ‫החצבת), אנצפליטיס, (‪ .subacute sclerosing pan-encephalitis) SSPE‬אנצפליטיס מתחיל‬ ‫כפיגור שכלי, מתקדם להתכווצויות לא רצוניות של שרירי שלד, שיתוק, עיוורון, תרדמת‬ ‫ומוות.‬ ‫•חיסון ניתן כחלק מהתרכיב המשולש (‪ .)MMR‬הביא לירידה משמעותית בתחלואה, אך גם‬ ‫למצב בו יש הדבקה סאב-קלינית המהווה מאגר של הנגיף שעשוי לגרום להתפרצויות בקרב‬ ‫אוכלוסיות לא מחוסנות.‬ ‫חצבת - ‪Measles‬‬ ‫חזרת – ‪Mumps‬‬ ‫•כמו החצבת, גם נגיף זה הינו נגיף רנ"א ממשפחת ‪ paramyxoviridae‬בעל תקופת דגירה‬ ‫ארוכה יחסית (81 יום), הדבקה דרך דרכי הנשימה ושתי וירמיות. נגיף זה מתרבה לאט בגוף,‬ ‫מה שמאפשר לאחוז גדול יחסית של הנדבקים עם מערכת חיסונית תקינה לעבור את ההדבקה‬ ‫ללא סימפטומים (כשליש מהנדבקים הם א-סימפטומטיים). חולה עלול להיות מדבק כ-6‬ ‫ימים לפני הופעת סימפטומים.‬ ‫•סיבוכים אפשריים כוללים מנינגיטיס, מנינגו-אנצפליטיס, חירשות, פנקריאטיטיס (שעשויה‬ ‫להתפתח לסכרת), דלקת אשכים/שחלות (עלולה להוביל לעקרות במקרים נדירים)‬ ‫ומיוקרדיטיס.‬ ‫•נגיף ‪ )+(RNA‬ממשפחת ‪ ,togaviridae‬קטן יחסית, בעל קפסיד ומעטפת. הנגיף רגיש מאוד‬ ‫לתנאי הסביבה (קור ויובש). לנגיף תקופת דגירה ממושכת יחסית (3-2 שבועות). כרבע‬ ‫מהמודבקים בנגיף הם א-סימפטומטיים. בשאר המקרים המחלה היא מחלה קלה עם מעט‬ ‫חום, התנפחות בלוטות לימפה, פריחה מוקו-פפולרית, דלקות לע ולחמית העין ודלקות‬ ‫פרקים במבוגרים/מתבגרים.‬ ‫•הנגיף אינו גורם לנזק נראה בתאים המודבקים, כך שקשה לזהות ע"פ ‪ ,CPE‬עם התקדמות‬ ‫המחלה יש הגדלה של בלוטות לימפה מאחורי הצוואר ופריחה עורית אדומה.‬ ‫•הנגיף יכול לחצות שליה ולהדביק עובר לאם נשאית. במקרים אלו נראה סימפטומים מולדים‬ ‫הכוללים חירשות, פגמים בלב, בעיות עיניים שונות, מיקרוצפלי (ופיגור שכלי) ובעיות גדילה.‬ ‫בעיות אלה היו הגורם העיקרי ליצירת תרכיב כנגד המחלה. הסימפטומים מופיעים בעיקר‬ ‫אם הייתה הדבקה בטרימסטר הראשון, וככל שההדבקה בשלב מאוחר יותר, הסיכון וחומרת‬ ‫המחלה בילוד יורדים. מכאניזם הפגיעה בעובר הינו ע"י דלקת בכלי הדם הגורמת לירידה‬ ‫באספקת החמצן לעובר, פגיעות כרומוזומליות בתאי העובר, עיכוב חלוקה של תאים‬ ‫מודבקים – עיכוב בגדילת העובר, הרס נקרוטי של תאים ספציפיים (בעין למשל) ושקיעת‬ ‫קומפלקסים של אנטיגן-נוגדן יחד עם הפעלת משלים הגורמים לנזקים ברקמות שונות. ניתן‬ ‫לאבחן הדבקה תוך רחמית ע"פ המצאות נוגדנים ובדיקת אבידיות (לקביעת מועד ההדבקה),‬ ‫כמו כן ניתן לאבחן לאחר הלידה ע"י תרבית שתן או דם.‬ ‫•נגיפים ממשפחת ‪ reoviridae‬בעלי ‪ dsRNA‬המחולק ל-11 סגמנטים העוברים שחלופים‬ ‫בינהם. אין ממברנה ליפידית, דבר המקנה לנגיף עמידות לתנאי סביבה שונים הפוגעים‬ ‫בממברנות. הנגיף הינו נגיף ליטי. יש 3 קבוצות של הנגיף – ‪ A,B,C‬והם בין הגורמים‬ ‫העיקריים לשלשולים חריפים בתינוקות ובילדים קטנים.‬ ‫•הדבקה גורמת לחום, הקאות, כאבי בטן ושלשול מימי הנמשכים בד"כ כ-01 ימים ועלולים‬ ‫לגרום להתייבשות – גורם תמותה בעיקר במדינות מתפתחות. הנגיף עשוי להתרבות גם בדרכי‬ ‫הנשימה ולגרום לדלקת ריאות.‬ ‫•טיפול במחלה כולל טיפול אנטי-ויראלי וכן טיפול תומך להחזרת נוזלים ואלקטרוליטים.‬ ‫כיום יש נסיונות לפתח תרכיב. חיסון שפותח בעבר גרם לסיבוכים בדרכי העיכול.‬ ‫אדמת -‪Rubella‬‬ ‫‪Rotavirus‬‬ ‫(‪human papiloma virus) HPV‬‬ ‫•נגיף ממשפחת ‪ papovaviridae‬הכוללת 37 סרוטיפים שונים הספציפיים למאכסן (בנ"א או‬ ‫בע"ח). בנ"א נדבקים ב-‪ HPV‬שהוא נגיף דנ"א דו-גדילי, מעגלי וחסר מעטפת.‬ ‫•הנגיף מתרבה בעור ובמוקוזות והוא חומק ממערכת החיסון כיוון שהוא מצוי מעל השכבה‬ ‫הבזאלית באפידרמיס. הרפליקציה של הנגיף מתחילה רק כאשר הוא נמצא בתאים בדרגת‬ ‫התמיינות מאוד גבוהה (השכבה העליונה של העור, למשל) והוא מסוגל לייצר עד 000,01‬ ‫חלקיקים בכל תא מאכסן על בסיס הדנ"א החוץ כרומוזומאלי שלו. בתא מודבק נראה‬ ‫עותקים רבים של הגנום הנגיפי בתוך הגרעין, אך בלי כניסה לגנום המאכסן. בתאים‬ ‫ממאירים יש אינטגרציה של הנגיף בגנום.‬ ‫•הנגיף קשור בכמה ממאירויות:‬ ‫‪ o‬בעור - יבלות שונות, ודיספלסיה שמתפתחת למצב ממאיר‬ ‫‪o‬בראש - ‪ ,laringial papiloma‬גידול במיתרי הקול (נפוץ בילדים שנדבקו‬ ‫מהאם בתעלת הלידה), ‪ oral papiloma‬ו-‪.conjuctival papiloma‬‬ ‫‪o‬גידולים אנו-ג'ניטליים - סרטן צוואר הרחם, הווגינה והאנוס. סרטנים אלה‬ ‫נגרמים ע"י הזנים 61, 81 ו-13 והם מוגברים ע"י גורמים נוספים כגון‬ ‫הדבקה ע"י הרפס, עישון וקרינת ‪ .UV‬לזנים כאלה יש פוטנציאל אונקוגני‬ ‫גדול יחסית כי יש להם רצפי ‪ )CR (conserved regions‬אשר משנים את‬ ‫הפנוטיפ של הוירוס כך שהעיכוב שלו על ‪ Rb‬יעיל יותר.‬ ‫•אבחון מתבצע ע"י: ‪ - pap-smear‬בצביעת ‪ ; papanicolao‬היברידיזציה ע"י ערכות המכילות‬ ‫רנ"א משלים לדנ"א הנגיפי או ‪.PCR‬‬ ‫•הטיפול כולל גלוטראלדהיד, חומצה סלצילית או הקפאה עם חנקן נוזלי לטיפול ביבלות,‬ ‫‪ INF-γ‬לזיהומים חמורים יותר וצריבה של צוואר הרחם לזיהומים בצוואר הרחם.‬ ‫‪Orthomyxoviridae‬‬ ‫•משפחת נגיפים זו כוללת את נגיפי השפעת – ‪ .influenza A,B,C‬זנים ‪ A‬ו-‪ B‬הינם הפתוגנים‬ ‫העיקריים. זהו נגיף ‪ )-(ssRNA‬המחולק ל-8 סגמנטים ומצוי במעטפת המכילה שני‬ ‫גליקופרוטאינים – המגלוטינין (‪ )HA‬המאפשר חדירה לתאים ונויראמינידאז (‪ )NA‬החותך‬ ‫חומצה סיאלית ואחראי על יציאת הנגיפים מהתא ועל כך שלא תיווצר אגרגציה של נגיפים.‬ ‫•הנגיף חודר לתא ע"י קשירה לרצפטור וכניסה באנדוציטוזה. בתוך הוזיקולה יש ירידה ב-‪pH‬‬ ‫שמשפעלת חלבון ממברנלי המוביל לשחרור הגנום הנגיפי. הנגיף עובר רפליקציה בגרעין‬ ‫ומשתמש במנגנונים תאיים ע"מ לגרום לתא לתרגם את ה-‪ mRNA‬הנגיפי. החלבונים‬ ‫הממברנליים מוחדרים לממברנה התאית וחלבוני המבנה חוזרים לגרעין, יוצרים קפסידים‬ ‫אליהם מוכנס גנום ויראלי שיוצא בהנצה בעודו לוקח עמו חלבונים ממברנליים.‬ ‫•שפעת הינה מחלה מידבקת ואקוטית של דרכי הנשימה, וסימניה כוללים חום, חולשה, כאבים‬ ‫ושיעול. במצב רגיל הזיהום מוגבל לדרכי הנשימה. סיבוכי המחלה כוללים החמרה של מחלות‬ ‫ברקע (מחלות לב וריאות כרוניות, למשל), זיהום חיידקי משני (בעיקר בשל פגיעה בתפקוד‬ ‫הסיליות בדרכי הנשימה), ושפעת חריפה. שפעת חריפה כוללת חדירה של הנגיף לריאות‬ ‫ולעתים למח ומתרחשת בעיקר בחולים עם כשל חיסוני. לעתים יש הופעה של תסמונת גיליאן‬ ‫בארה או תסמונת ריי.‬ ‫•לשפעת זנים רבים הנוצרים ע"י שני מנגנונים עיקריים:‬ ‫‪ – Antigenic drifto‬מוטציות נקודות בגנום. יכול להיות אותו ‪ NA‬ואותו ‪HA‬‬ ‫אך זנים שונים.‬ ‫‪ – Antigenic shifto‬שחלוף גנטי בין סגמנטים, מציינים סוג ‪ NA‬ו-‪ HA‬בנוסף‬ ‫למיספור הזן.‬ ‫•הטיפול בשפעת – ככל שמקדימים בטיפול, כך משתפרת הפרוגנוזה. מנגנוני התרופות‬ ‫שבשימוש כוללים מניעת ירידת ה-‪ pH‬בוזיקולה ההתחלתית (פעיל רק נגד שפעת ‪ ,)A‬ועיכוב‬ ‫‪( NA‬יעיל ופחות טוקסי). מניעה מושגת ע"י חיסון כנגד זנים אפידמיים ע"י תרכיב מומת או‬ ‫מוחלש המשלב שני זנים של ‪ A‬וזן אחד של ‪ .B‬החיסון ניתן לאוכלוסיות בסיכון – חולי לב‬ ‫וריאות גרוניים, מושתלים, צוות רפואי, אנשים מעל גיל 05 וכו'.‬ ‫•משפחת נגיפים זו כוללת 3 סוגים – חזרת, ‪ RSV‬ו-‪ .parainfluenza‬נגיפים אלו הינם בעלי‬ ‫‪ )-(ssRNA‬רציף והם בעלי מעטפת הכוללת חלבון ‪( HN‬המאגלוטינין+נויראמינידאז), חלבון‬ ‫‪ F‬האחראי לאיחוי תאים וחלבונים נוספים.‬ ‫•נגיפי משפחה זו חודרים ע"י איחוי ממברנות ושחרור הנגיף לציטופלסמה. הרנ"א מסונתז‬ ‫בציטופלסמה.‬ ‫•‪ - Parainfluenza‬גורמים לברונכיטיס ו-‪ .croup‬בד"כ מחלה קלה, אך תיתכן דלקת ריאות.‬ ‫•‪ RSV‬גורם למחלה קלה בדרכי הנשימה, דלקת סימפונות או דלקת ריאות. נגיף זה גורם‬ ‫לאיחוי תאים ויצירת סינציטיום. אחראי ליותר ממחצית מקרי דלקת הסימפונות בתינוקות‬ ‫עד גיל שנתיים. גורם תחלואה חשוב גם בקשישים ומדוכאי חיסון. נמצא קשר בין הדבקה‬ ‫בנגיף זה להתפתחות אסתמה ומחלות אלרגיות אחרות בדרכי הנשימה.‬ ‫‪Paramyxoviridae‬‬ ‫•‪ – Metapneumovirus‬גורם לדלקות בדרכי הנשימה, פוגע בעיקר בצעירים מאוד, קשישים‬ ‫ומדוכאי חיסון.‬ ‫• גורם חשוב בדלקות בדרכי הנשימה העליונות. התפרסם במגפת ה-‪ .SARS‬נגיף ‪)+(ssRNA‬‬ ‫בעל מעטפת. דוגר כ-01 ימים, סימפטומים עיקריים כוללים עליה בחום, שיעול וקשיי נשימה.‬ ‫נגרם גם שלשול במנגנון לא ידוע.‬ ‫•העברת ה-‪ SARS‬הייתה בעיקר ע"י צוות רפואי, בני משפחה ואנשים קרובים. המקור העיקרי‬ ‫הוא ככל הנראה חתולים, אך תיתכן העברה גם מחיות אחרות. הנגיף עובר הרבה‬ ‫רקומבינציות וניתן לראות שינויים בפתוגניות הנגרמים עקב מחיקות מקטעים גנטיים.‬ ‫•למרות שלנגיף יש מעטפת הוא עמיד יחסית – עמיד בצואה ושתן עד ליומיים. רגיש לסבוןף‬ ‫ממסים אורגניים ומים חמים.‬ ‫‪Coronaviridae‬‬ ‫•נגיפים ממשפחות שונות שגורמים לנזק בכבד – הגורם המשותף הינו קליני. כל הוירוסים‬ ‫שגורמים להפטיטיס (צהבת) מתרבים בכבד ויש ממצאים קליניים משותפים שיכולים להופיע‬ ‫– חולשה, אנורקסיה, עור ולחמית צהובים, שתן שחור, עליה באנזימי כבד (,‪ALT, AST‬‬ ‫‪ ,)AKP‬ירידה באלבומין בסרום (נראה לאחר הדבקה כרונית בשל 2/1‪ T‬ארוך בדם)‬ ‫•מרבית ההדבקות הן בצהבת נגיפית %26( ‪ ,)A‬אחריו צהבת %72( ‪ )B‬והשאר מתחלק בין‬ ‫נגיפי צהבת ‪ C-G. HEV‬הוא גורם חשוב במגיפות על רקע מקורות מים מזוהמים.‬ ‫•‪ HAV‬הינו נגיף ממשפחת ‪ ,picornaviridae‬בעל רנ"א חיובי, חסר מעטפת (שורד היטב בתנאי‬ ‫חומציות). עובר פקו-אוראלית, מופרש בצואה לפני הופעת סימנים קליניים ושורד בביוב –‬ ‫תנאי היגיינה חשובים לשליטה על התפשטות הנגיף. מרבית הנדבקים הם מתחת לגיל 5, ב-‬ ‫%59 מהמקרים ההדבקה הינה סאב-קלינית. בגילאים מאוחרים יותר כ-%57 מפתחים‬ ‫סימפטומים של צהבת. הסימפטומים נגרמים כתוצאה מתגובת הגוף לנגיף, לכן נראה נוגדנים‬ ‫רק עם התחלת המופע הקליני (קודם ‪ ,IgM‬אח"כ ‪ .)IgG‬במקרה של צהבת דוהרת יש הופעה‬ ‫של נוגדנים עם ההדבקה ונראה הרס נרחב של הכבד שעלול להיות קטלני. קיים חיסון יעיל‬ ‫שהוריד באופן משמעותי את הארעות המחלה בארץ. טיפול כולל מתן נוגדנים.‬ ‫•‪ HBV‬הינו נגיף ממשפחת ‪ Hepadnaviridae‬שהינם ספציפיים לכבד. נגיף ‪( dsDNA‬באופן‬ ‫חלקי, הגדילים אינם שווים באורכם). הגנום מוקף קפסיד ומעטפת. נגיף זה גורם למחלה‬ ‫כרונית. הנגיף עובר בדם ומוצריו, בדרכי המין ובלידה. הנגיף הינו רגיש לתנאי הסביבה, כך‬ ‫שהוא זקוק להעברה במגע צמוד. הדבקה ראשונית בנגיף גורמת להופעת מחלה בכשליש‬ ‫מהנדבקים וכ-%09 מחלימים. זמן הדגירה הינו ארוך ותלוי בכמות החלקיקים האינפטיביים‬ ‫שהועברו – בין 081-54 יום. %01 מהנדבקים ממשיכים לשאת את הנגיף בצורה‬ ‫פרסיסטנטית והנזק הנגרם לכבד הינו כתוצאה מהתגובה החיסונית ולא ישירות ע"י הנגיף.‬ ‫הנזק הינו בעיקר שחמת כבד (החלפת רקמת כבד ברקמה פיברוטית) ובעיות הקשורות לירידה‬ ‫בתפקודי כבד. הנגיף מעודד התפתחות סרטן בכבד ע"י ייצור חלבון המשמש כאנהנסר כללי‬ ‫המגביר שעתוק של גורמים תאיים רבים המשבשים את מעגל חיי התא, וכן של אונקוגנים.‬ ‫ככל שהמחלה הראשונית חריפה יותר, תגובתהגוף תהיה רחבה יותר והסיכון להתפתחות‬ ‫זיהום פרסיסטנטי יורד. כאשר התגובה החיסונית היא חלשה, המחלה הראשונית הינה קלה‬ ‫יותר או א-סימפטומטית, אך הסיכון לזיהום פרסיסטנטי גדל, ולכן ילדים מתחת לגיל 5‬ ‫מצויים בסכנה גדולה יותר להתפתחות מחלה כרונית.‬ ‫הנגיף מבטא מספר אנטיגנים – חלבון מעטפת ‪ ,S‬חלבוני ליבה, וחלבונים נוספים המתבטאים‬ ‫רק בפירוק הנגיף. גם ה-‪ DNA‬הנגיפי מזוהה כאנטיגן לפעמים. הנגיף מייצר חלקיקים רבים‬ ‫שאינם אינפקטיביים (אינם מכילים גנום) והם מהווים מנגנון הגנה מפני מע' החיסון‬ ‫ש"מבזבזת" מאמצים על חלבונים שאינם מכילים גורם אינפקטיבי.‬ ‫דיאגנוזה אפשרית ע"פ בדיקות אנטיגנים שונים ונוגדנים כנגדם, כאשר סדר הופעתם קבוע‬ ‫וניתן ללמוד ממנו על הזמן שעבר מההדבקה. טיפול כולל מתן אינטרפרון, אנלוגים‬ ‫לנוקלאוטידים שעוצרים את הפולימראז הנגיפי ומתן נוגדנים לחולים לפני השתלה. קיים‬ ‫חיסון אפקטיבי.‬ ‫הפטיטיס‬ ‫•‪ HDV‬הינו נגיף טפילי של ‪ – HBV‬הוא אינו יכול להדביק בלעדיו. זהו נגיף רנ"א שלילי שנכנס‬ ‫לתאים כשהוא עטוף באנטיגן המיוצר ע"י ‪ .HBV‬דיאגנוזה נעשית ע"י איתור נוגדנים‬ ‫ספציפיים וחולי ‪ HBV‬נמצאים במעקב מתמיד על מנת לאתר הדבקה. הדבקה ב-‪ HDV‬בנשא‬ ‫‪ HBV‬תביא להתפרצות מחלה אקוטית. הדבקה ב-‪ HBV‬ו-‪ HDV‬באותו הזמן גורמת‬ ‫להדבקה ראשונית חריפה יותר ומקטינה את הסיכויים לנשאות כרונית.‬ ‫•‪ – HCV‬נגיף רנ"א חיובי ממשפחת ‪ ,flaviviridae‬עטוף קפסיד ומעטפת הגורם להדבקה‬ ‫כרונית, בעיקר ממנות דם נגועות.חצי מהנדבקים הופכים לנשאים כרוניים, מתוכם %57 הם‬ ‫נשאים פעילים – ניתן לאתר רנ"א נגיפי בדמם. הנגיף מתאפיין בשונות גנוטיפית גבוהה‬ ‫המסייעת לו בהתחמקות ממע' החיסון. המחלה פחות חריפה מאשר בצהבת ‪ ,B‬אך גם כאן‬ ‫יכולים להגרם שחמת כבד וסרטן כבד. מחלה עשויה להתפתח 02-01 שנה לאחר ההדבקה‬ ‫הראשונית. השינויים הגנוטיפים בתגובה לפעילות מע' החיסון מביאים לתנודות ברמת הנגיף‬ ‫בדם, כך שלעתים נראה חולה כרוני עם רמות נגיף נמוכות שלא יאותרו בדם.‬ ‫טיפול ע"י אינטרפרון ואנלוג נוקלאוטידים.‬ ‫•‪ – HEV‬נפוץ במזרח הרחוק, מהווה %51 מההדבקות שאינן מ-‪ HAV‬ו-‪.)HBV (NANB‬‬ ‫מועבר כמו ‪( HAV‬מים מזוהמים, צואה). תקופת דגירה של כ-04 יום ויותר שבסופה מחלה‬ ‫שיכולה להחמיר עם הגיל. התמותה מנגיף זה הינה כ-%2, אך הוא מסוכן בעיקר בנשים‬ ‫בהריון – כרבע מהחולות מתות מהמחלה. אין טסט סרולוגי יעיל – אבחנה ע"פ ‪.PCR‬‬ ‫•השימוש בדיאגנוזה גנטית לפני לידה ואצל חולים קיים כיום בצורה נרחבת. בשנים האחרונות‬ ‫החלו נסיונות בריפוי פגמים גנטיים ברמת הגנים. ריפוי גנטי דורש זיהוי של גן פגום והחדרת‬ ‫רצף מתקן לתאים בהם בא הפגם לידי ביטוי . שיפור בכלים דיאגנוסטיים יביא לירידה בצורך‬ ‫בריפוי גנטי, אך נכון להיום, ישנן מחלות רבות שאינן מתגלות בשלב העוברי ובנוסף יש‬ ‫שינויים גנטיים המתרחשים בתאים סומאטיים במהלך החיים, כמו השינויים המובילים‬ ‫להווצרות סרטן. תרפייה גנטית יכולה להתבצע בתאי מין, כך שפגם גנטי לא יעבור לצאצאים,‬ ‫או בתאים סומאטיים, על מנת לתקן פגם קיים.‬ ‫•החדרת גנים ע"י נגיפים הינה תחום מרכזי בתרפיית גנים, כיוון שבמהותם, נגיפים מסוימים‬ ‫הם בעלי יכולת החדרת גנים והדבקת תאים רבים. בנוסף, ניתן לכוון נגיפים לתאים מסוימים‬ ‫בלבד. הנגיפים בהם מתרכזים לצרכי ריפוי גנטי הם רטרווירוסים, אדנווירוס ונגיפים דומים‬ ‫לאדנווירוס, ‪ ,poxviridae‬ו-1-‪ .HSV‬כיום מתמקדים מרבית הניסויים בריפוי סרטן.‬ ‫•טרנסגן הוא הגן התקין אותו רוצים להחדיר למערכת ההומאנית הפגומה. טרנסגן מכיל את‬ ‫הרצף המקודד את הגן הספציפי (‪ ,)cDNA‬אינטרונים סביב הגן ורצפים המשמשים‬ ‫כפרומוטרים ואנהנסרים. פרומוטר יכול להיות קונסטיטוטיבי או מופעל ע"י גורם ספציפי,‬ ‫אנדוגני או חיצוני.‬ ‫•החדרת הגנים יכולה להתבצע ישירות לחולה או לתאים שהוצאו מהחולה ויוחזרו אליו לאחר‬ ‫החדרת הגן. תאי המטרה הם בד"כ תאי גזע שיהוו בסיס ליצירת תאים רבים.‬ ‫•אדנווירוסים משמשים כוקטור נוח כיוון שהרצפטורים התאיים אליהם הם נקשרים‬ ‫מבוטאים באופן אוניברסלי ברקמות השונות בגוף. לצורך השימוש בו מוציאים ממנו מספר‬ ‫גנים וירולנטיים – הגנים אותם מוציאים תלויים בסוג הטיפול הנדרש – ריפוי גנטי לעומת‬ ‫טיפול בתאים סרטניים למשל. אדנווירוס מדביק תאים מתחלקים ושאינם מתחלקים, עובדה‬ ‫המהווה יתרון נוסף לשימוש בו, כמו כן ניתן לייצר אותו בכמות גדולה בקלות יחסית והוא‬ ‫בדרך כלל לא גורם למחלות בחולים עם מע' חיסון תקינה.‬ ‫•בניגוד לאדנווירוס, בו האפיזום נעלם לאחר מספר מחזורי חלוקה, כיוון שאינו עובר‬ ‫אינטגרציה לתוך הגנום התאי, רטרווירוסים מחדירים את הגנום שלהם לתוך הגנום התאי כך‬ ‫שהוא מחזיק מעמד לאורך זמן. לנטיוירוסים מאפשרים הדבקה של תאים לא מתחלקים‬ ‫(בניגוד לשאר הרטרווירוסים) מה שמהווה יתרון לטיפולים מסוימים.‬ ‫•ריפוי סרטן - מנגנונים בהם מנסים לטפל בתאים סרטניים כוללים:‬ ‫‪o‬החדרת גנים המקודדים מעכבי גדילה (35‪ – )Rb, P‬בתאים שאינם סרטניים‬ ‫לא תהיה להם השפעה, ותאי סרטן יעברו אפופטוזיס. ניתן גם להחדיר גנים‬ ‫שיגרמו לעליה בביטוי ‪ BAX‬או ירידה בביטוי 2‪ BCL‬אשר יביאו גם הם‬ ‫לאפופטוזיס.‬ ‫‪Gene Therapy‬‬ ‫‪o‬החדרת חלבונים דומיננטים שיגרמו לתא לבטא רצפטורים פגומים לפקטורי‬ ‫גדילה (ללא פעילות תוך תאית) שיגרמו בסופו של דבר למות התא. החדרה‬ ‫לתא בריא תגרום גם לו למוות, כך שיש למצוא דרכים לכוון את הטיפול‬ ‫תאים סרטניים בלבד.‬ ‫‪o‬החדרת גנים לתאי גזע המבטאים משאבות המוציאות תרופות מסוימות‬ ‫הניתנות ככימותרפיה מאפשרת טיפול יותר אגרסיבי שבסופו תאי הגזע‬ ‫שורדים.‬ ‫•בניסויים שנערכו בילדים עם כשל חיסוני מולד (‪ )SCID‬הוחדר טרנסגן המקודד לחלבון‬ ‫שחסר במחלה. מספר ילדים שיקמו את מע' החיסון, אך פיתחו לאחר מכן לוקמיה של תאי ‪,T‬‬ ‫כיוון שהטרנסגן נכנס לאינטרון מסוים וגרם שם להתפתחות הלוקמיה. מניסוי זה התברר כי‬ ‫החדרת הגנים ע"י ‪ RT‬ואינטגראז אינה רנדומלית, אלא מושפעת מגורמים אפיגנטיים שונים‬ ‫– עובדה זו מקשה על טיפול עם טרנסגנים מסוימים, אך עשויה גם לעזור כאשר יש צורך‬ ‫להחדיר גן במיקום ספציפי.‬ ‫•ארבווירוסים - החלוקה אינה ע"פ מאפיינים של הנגיף אלא ע"פ אופן ההעברה – נגיפים אלו‬ ‫מועברים ע"י פרוקי רגליים וגורמים לשתי תופעות עיקריות: קדחת נגיפית ואנצפליטיס.‬ ‫הנגיפים הם נגיפי ‪ ,ssRNA‬רובם חיוביים. דוגמא לארבווירוס הינו הוירוס הגורם לקדחת‬ ‫הצהובה (ממשפחת ה-‪ )flaviviridae‬שמועבר ע"י יתושים מאדם לאדם. באפריקה אותו הנגיף‬ ‫מועבר לקופים ע"י זבובים ומקופים לבני אדם ע"י יתושים.‬ ‫•נגיפים הגורמים לקדחת המורגית מחלוקים ל-4 קבוצות עיקריות:‬ ‫‪ – Arenaviridaeo‬מראה דמוי חול ב-‪ ,EM‬גורם לקדחת לאסה ומגוון מחלות‬ ‫שונות ברחבי העולם‬ ‫‪ – Bunyaviridaeo‬גורם ל – ‪ ,Rift valley fever‬סינדרומים ריאתיים, קדחת‬ ‫המורגית מלווה בסינדרום כלייתי ואנצפליטיס.‬ ‫‪ – Filoviridaeo‬נגיפי האבולה ומרבורג.‬ ‫‪ – Flaviviridaeo‬קדחת צהובה, קדחת הנילוס, קדחת דנגה. בד"כ גורם‬ ‫למחלה קלה, אך יכול לגרום לאנצפליטיס.‬ ‫•נגיף האבולה גורם לקדחת המורגית חריפה. נגיף זה הוא וריאנט של נגיף מרבורג שהתגלה‬ ‫לפניו וגרם להתפרצות בזאיר ב-6791. המחלה קטלנית עבור בני אדם וקופים, ומשערים כי‬ ‫ישנם חיות מאגר נוספות בהן הנגיף אינו קטלני. המחלה מועברת באירוסול. הנגיף הינו בעל‬ ‫‪ ,)-(ssRNA‬בסגמנט יחיד, וישנם מספר זנים (מחולקים ע"פ אזורים בהם התגלו –‬ ‫התפרצויות מתרחשות כמעט אך ורק באפריקה). הנגיף דוגר בין 12-2 יום והמחלה הנגרמת‬ ‫כוללת כאבי ראש, פרקים, שרירים וגרון, חולשה כללית, שלשולים, הקאות וכאבי בטן. לאחר‬ ‫זמן מסוים יש לחולים עיניים אדומות, פריחה ודימומים תת-עוריים ותוך-רקמתיים. חלק‬ ‫מהחולים מצליחים להתגבר על הזיהום, אך חולים בהם התגובה החיסונית לא הייתה מספיק‬ ‫מהירה ימותו תוך כשבוע. אין טיפול מוכר לנגיף, פרט לטיפול תומך. כיוון שהמחלה מדרדרת‬ ‫במהירות אין אפשרות לאבחון סרולוגי בד"כ, וגם האבחנה הקלינית (במקרים הראשונים‬ ‫במגיפה) קשה, כיוון שהסימפטומים הראשוניים הם כלליים. בידוד חולים הוא קריטי על מנת‬ ‫למנוע הווצרות מגפות. הנגיף אינו ליטי, אלא יוצא בהנצה מתוך תאים. הוא מתרבה באנדותל‬ ‫קפילרי, וההנצות המרובות של חלקיקי הנגיף גומרים להחלשות הממברנה התאית והקשרים‬ ‫בין תאי האנדותל, מה שמוביל לדליפת דם מהקפילרות לחלל החוץ תאי.‬ ‫•‪ Arenavirus‬וקדחת לאסה: נגיף המצוי במכרסמים בכל העולם. מכיל ‪ ssRNA‬בשני‬ ‫סגמנטים המאורגנים בצורת ‪ .ambisense‬ההדבקה בד"כ ע"י צואת מכרסמים שנכנסת‬ ‫כאירוסול. הנגיף מתרבה בריאות ובבלוטות לימפה ואיברים הסמוכים לריאות. מקרופג'ים‬ ‫נדבקים ראשונים, אך הנגיף חודר גם לתאי אפיתל ולפרנכימה של הרקמה המודבקת. לנגיף‬ ‫תקופת דגירה של כ-01 ימים שלאחריה מתחילה מחלה עם סימפטומים דמויי אבולה, אך‬ ‫באופן פחות חריף. כ-%51 מהחולים מתים מהמחלה, וסיבוך נפוץ שלה הינו חירשות.‬ ‫•‪ – Dengue Fever‬מחלה הנגרמת ע"י 4 זנים שונים של נגיפים ממשפחת ‪ .flavivirus‬נוגדנים‬ ‫נגד זן אחד לא מסייעים בהדבקה מזן אחר, אלא גומרים להחמרת המחלה – יש ייצור נוגדנים‬ ‫מוגבר בשל חשיפה קודמת, אך הם לא מנטרלים את הנגיף אלא יוצרים קומפלקסים‬ ‫‪Hemorrhagic fever viruses‬‬ ‫ששוקעים וגומרים נזק לרקמות. המחלה מועברת ע"י יתושים וקרציות (לא באירוסול). הנגיף‬ ‫מדביק בהתחלה מקרופג'ים ולאחר מכן מביא לפגיעה בכבד, טחול, לימפה, מח ואנדותל.‬ ‫•אנצפליטיס נגיפי הינו זיהום הפוגע בפרנכימה של המח (בניגוד למנינגיטיס שפוגע בקרומי‬ ‫המח) וגורם לשינויי הכרה ולהתכווצויות לא-רצוניות. אנצפליטיס ויראלי הוא בד"כ מחלה‬ ‫חמורה.‬ ‫•בין הוירוסים הגורמים לאנצפליטיס קיימים הארבווירוסים שמועברים מחיות מאגר לבני‬ ‫אדם ע"י חרקים (בד"כ לא עוברים בין בני אדם ע"י חרקים, אלא במקרים של וירמיה עם‬ ‫רמות נגיפים גבוהות בדם – ‪ yellow fever‬יוצא דופן כיוון שעובר מאדם לאדם ע"י חרקים).‬ ‫הנגיפים חודרים למקרופג'ים, ואם הם עוברים את ה-‪ BBB‬תיתכן הווצרות אנצפליטיס.‬ ‫•‪ α-virus‬הינו נגיף ממשפחת ‪ togaviridae‬בעל רנ"א חיובי –מתורגם לחלבון ישירות עם‬ ‫כניסתו לתא. גורם ל-‪.equine encephalitis‬‬ ‫•‪ – Flavivirus‬משפחת נגיפים הדומה לנגיפי ‪ .picorna‬גורמים לקדחות מסוגים שונים, בינהן‬ ‫קדחת המורגית וקדחות הכוללות אנצפליטיס – אנצפליטיס יפני, קדחת הנילוס המערבי ועוד.‬ ‫•כלבת (‪ – )Rabies‬זהו נגיף הפוגע במע' העצבים המרכזית וגורם לאנצפלומיאליטיס המוביל‬ ‫למוות. נמצא ברוק של חיות נגועות ויכול לעבור בנשיכה, שריטה, ליקוק או אירוסול. הנגיף‬ ‫בעל יכולת לחדור מבעד למוקוזות. הנגיף קטלני כמעט ב-%001 ועובר ע"י יצירת דחף נשיכה‬ ‫בנשאים, כמו כן עטלפים משמשים חיית מאגר שאינה נפגעת באופן קטלני מהנגיף. הנגיף‬ ‫גורם לזיהום שרירים באתר ההדבקה (אם עבר בנשיכה) ולפגיעה במע' העצבים המרכזית.‬ ‫תקופת הדגירה עד לפגיעה במע"מ תלויה במרחק של אתר הנשיכה מהמח, כיוון שהנגיף‬ ‫מתקדם לאורך מע' העצבים הפריפרית. דיאגנוזה מתבססת בד"כ על סיפור מקרה. השלב בו‬ ‫ניתן לראות סימנים מתרחש לאחר שהנגיף הגיע למח – ניתן לראות ‪ – CPE‬גופיפי נגרי‬ ‫בנוירונים נגועים. החולים שורדים עד מספר שבועות מהופעת סימפטומים מוחיים עד למוות.‬ ‫סימפטומים כוללים הידרופוביה, איבוד הכרה, חוסר יכולת לבלוע רוק (מכאן תופעת הריור)‬ ‫ודחף נשיכה. נגיף הכלבת מורכב מ-‪ )-(ssRNA‬והוא אינו ליטי – נקשר לרצפטורים‬ ‫ניקוטיניים ולרצפטורים אחרים המבוטאים ע"פ נוירונים ונכנס בפינוציטוזה.‬ ‫•נגיפים נוספים שיכולים לגרום לסיבוכים במעק העצבים המרכזית כוללים נגיפים ממשפחת‬ ‫ה-‪ ,picorna‬נגיף החצבת ונגיפים משפחת ההרפס (‪ HSV‬ו-‪ VZV). HTLV‬גורם להופעת‬ ‫סרטן ואנצפלופתיות, בעיקר בחולי איידס.‬ ‫•‪ – Progressive Multifocal Leukoencephalopathy‬נגרם ע"י נגיף ‪ JC‬הגורם להרס של‬ ‫המיאלין במע"מ. זהו נגיף המצוי בקרב מרבית האוכלוסיה ופוגע רק בחולים‬ ‫אימונוסופרסיביים. זהו נגיף נטול מעטפת בעל ‪ .dsDNA‬זיהום ע"י נגיף זה יכול להיות‬ ‫פרמיסיבי (הוירוס מתרבה בתאים המארחים) או לא פרמיסיבי – אז הנגיף מייצר חלבונים‬ ‫שגורמים לאנצפלופתיה.‬ ‫•‪ – Smallpox‬זהו הנגיף הגורם לאבעבועות שחורות, מחלה שארגון הבריאות העולמי הכריז‬ ‫כי הודברה וכיוון שכך הופסק החיסון כנגדה. החשש העיקרי כיום הוא שימוש בנגיף בלוחמה‬ ‫ביולוגית – האוכלוסיה לא מחוסנת, הנגיף עמיד מאוד ואחוזי התמותה ממנו מגיעים עד לכ-‬ ‫%05 מהנדבקים.‬ ‫•זהו נגיף בעל ‪ dsDNA‬לינארי המצוי בתוך ליבה שעטופה בסה"כ ב-3 ממברנות. תקופת‬ ‫הדגירה של הנגיף בגוף נמשכת כשבועיים בהם אין סימפטומים קליניים למעט חום המופיע‬ ‫בין 4-2 ימים לפני הופעת השלפוחיות (‪ .)prodrome‬הנגיף חודר דרך מוקוזות ומתרבה בהן‬ ‫ובמע' הלימפה לפני היציאה לדם. הסימפטומים הראשונים לאחר החום כוללים הופעת‬ ‫שלפוחיות בפה (יום לאחר הופעת החום), ולאחר יום נוסף אבעבועות עם שקע במרכזן‬ ‫המופיעות על הפנים והגפיים. כל השלפוחיות נמצאות תמיד באותו שלב (מסונכרנות). משלב‬ ‫הופעת השלפוחיות בפה האדם מדבק, ובסופו של דבר הנגיף מביא לחוסר תפקוד באיברים‬ ‫שונים ולמוות.‬ ‫•למחלה 4 מופעים שונים:‬ ‫‪ V.majoro‬גורם להופעת המחלה הקלאסית‬ ‫נגיפי אנצפליטיס‬ ‫‪Poxviridae‬‬ ‫‪ V.minoro‬גורם למחלה פחות קטלנית שגורמת במקרים רבים לעוורון באחת‬ ‫או בשתי העיניים.‬ ‫‪ – Flato‬נגרם ע"י אותו הנגיף, אך מופע שונה של המחלה ככל הנראה בשל‬ ‫שוני בתגובה החיסונית – מופיעים נגעים שטוחים ורכים המתפתחים לאט‬ ‫יחסית, ומחלה קשה המובילה למוות בקרב %05 מהנדבקים, גם באנשים‬ ‫מחוסנים.‬ ‫‪o‬המורגי – מתרחש בפחות מ-%3 מהחולים וגורם לדימומים על הפנים‬ ‫והידיים. יש מעט נגעים ומרבית החולים מתים.‬ ‫•סיבוכי המחלה כוללים זיהומים בקטריאליים משניים, קשיי נשימה, אנצפליטיס‬ ‫וארתריטיס.‬ ‫•החיסון יעיל אך לא ניתן לתת אותו לנשים בהריון, לחולים עם פגם חיסוני או לחולים עם‬ ‫בעיות עור מסוימות. החיסון יעיל גם מספר ימים לאחר ההדבקה, מה שמאפשר חיסון חירום‬ ‫במקרה של התפרצות מחודשת. לטיפול במחלה ניתן לתת נוגדנים מאנשים מחוסנים (לא‬ ‫שמיש) או תרופות אנטי-ויראליות בעלות טוקסיות גבוהה (‪.)cidofovir, IDU‬‬ ‫‪HIV‬‬ ‫•נגיף ה-‪ HIV‬הינו נגיף ‪ ssRNA‬חיובי דיפלואידי, בעל ‪ RT‬ואינטגראז, הגורם לתסמונת הכשל‬ ‫החיסוני הנרכש - ‪AIDS‬‬ ‫•טרם נמצאה תרופה למחלה, אך ישנם מספר טיפולים המאפשרים הארכה של התקופה בה‬ ‫אדם מודבק בנגיף אך מערכת החיסון שלו פעילה.כאשר הכמות יורדת מתחת לסף קריטי,‬ ‫האדם מפתח כשל חיסוני.‬ ‫•כמות תאי ה-‪ T‬יורדת בעקבות תגובת מערכת החיסון כנגד תאים מודבקים. לנגיף יש‬ ‫טרופיזם לתאי 4‪ ,+T CD‬מקרופג'ים ותאי מיקרוגליה. זנים שונים של הנגיף הינם בעלי‬ ‫טרופיזם שונה (ע"פ סוג הרצפטור אליו הם נקשרים). הנגיף מתפשט בין תאים ע"י הנצה,‬ ‫חלוקת תאים מודבקים ויצירת סינציטיום המחבר מספר תאים.‬ ‫•נגיף ה-‪ HIV‬הינו בעל יכולת מסוימת לפגוע ברקמות, אך בד"כ מוות מהמחלה נגרם בעקבות‬ ‫זיהומים אופורטוניסטיים ולא ישירות מהנגיף.‬ ‫•סימני המחלה העיקררים כוללים תופעות כלליות כמו חום, אובדן משקל ושלשולים; תופעות‬ ‫נוירולוגיות ודמנציה, זיהומים אופורטוניסטיים (פנאומוציסטיס קריני, קריפטוקוקוס,‬ ‫שלבקת חוגרת, ‪ HPV‬ועוד רבים) וגידולים מסוימים (קפושי סרקומה הינו אופייני).‬ ‫•הטיפול במחלה כיום הינו שילוב ("קוקטייל") של מספר תרופות – מעכבי ‪ – RT‬לא אנלוגיים‬ ‫ואנלוגים לנוקלאוזידים שונים (מחליפים בינהם ע"מ למנוע תופעות טוקסיות ופיתוח עמידות‬ ‫בנגיף) ומעכבים של הפרוטאז הנגיפי. הקוקטייל המקובל כיום כולל שני מעכבי ‪ RT‬ומעכב‬ ‫פרוטאז אחד בו זמנית.‬ ‫•כיוון שנגיפים משתמשים בתאי המארח ובמנגנונים החיוניים לחיי התא, קשה לפגוע בנגיפים‬ ‫ללא פגיעה בתאים המודבקים עצמם, ואכן, מנגנוני ההגנה של הגוף כנגד נגיפים הינם‬ ‫אינדוקציה של אפופטוזיס בתאים נגועים.‬ ‫•הדרישות מתרופות אנטי-ויראליות כוללות ספציפיות מקסימלית לתאים המודבקים (כלל‬ ‫שהתרופה פחות ספציפית, הטוקסיות שלה עולה); הגעה לאתר הפעולה – יכולת חדירה‬ ‫לתאים הרלוונטים; חמיקה ממנגנוני פירוק שונים בגוף.‬ ‫•שימוש יתר בתרופות יוצר נגיפים עמידים, והדבר מחייב (בהתאם לסוג הנגיף, רמתו בגוף וסוג‬ ‫התרופה) טיפול משתנה או טיפול במספר תרופות בעלי מנגנון שונה בו זמנית.‬ ‫•כיוון שהנגיף אינו דבר חי, לא ניתן להרגו אלא רק לעכב את השכפול שלו. משתמע מכך שאם‬ ‫יש נגיפים בגוף בגמר הטיפול, הם יוכלו להמשיך ולהשתכפל עם הפסקתו. בנוסף – נגיף לטנטי‬ ‫אינו רגיש לטיפול שמונע שכפול כיוון שאינו משתכפל. כיוון שכך, מנגנוני מערכת החיסון‬ ‫חיוניים ע"מ לנטרל סופית את הנגיף, ומצבי אימונו-סופרסיה יובילו לקושי בהתגברות על‬ ‫זיהום ויראלי. כדי להתמודד עם חולשה במנגנונים האנטי-ויראליים של מערכת החיסון ניתן‬ ‫לתת נוגדנים חיצוניים, ‪ IFN‬ושלל חומרים אחרים המגבירים את מע' החיסון התאית.‬ ‫תרופות אנטי-ויראליות‬ ‫•אתרי הפעולה של תרופות אנטי-ויראליות:‬ ‫‪o‬מניעת קישור לתא המאחסן.‬ ‫‪o‬מניעת חדירה לתא המאחסן.‬ ‫‪o‬מניעת ‪ uncoating‬של הגנום הנגיפי.‬ ‫‪o‬פגיעה בסינטזת דנ"א/רנ"א.‬ ‫‪o‬פגיעה בהרכבת ויריונים.‬ ‫‪o‬פגיעה בחלבונים חיוניים לנגיף (פרוטאזות, למשל).‬ ‫•מספר תרופות אנטי-ויראליות עיקריות: מעכבי ‪( RT‬אנזים שאינו קיים בתאים הומאניים,‬ ‫ייחודי לרטרווירוסים) - ‪ ,AZT‬מעכבי פרוטאזות ויראליות - ‪ ,saquinavir‬אנלוגים לבסיסים‬ ‫המעכבים פולימראזים נגיפיים - אציקלוויר, מעכבי שחרור של הנגיף מהתא – ‪,relenza‬‬ ‫מעכבי חדירה של הנגיף לתא – ‪ ,fuzeon‬מעכבי שעתוק (גורמים לייצור חלבוני ‪non-sense‬‬ ‫מרנ"א ויראלי) – ‪ ,ribavirin‬נוגדנים מנטרלים (פעיל כאשר הנגיף מחוץ לתא), אנטגוניסטים‬ ‫לרצפטורים ספציפיים לנגיף ומעכבי תרגום חלבון.‬