פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

19
פרמקולוגיה שיעור3-4 פרמקודינמיקה( דר' דניאל קורניק) כשאנחנו נותנים תרופה אנחנו צריכים לראות אפקט המתקבל ממנה. הדרך ממתן התרופה עד קבלת האפקט הזה לא תמיד כל כך ברורה. ברפואה קונבנציונאלית עושים מאמץ גדול להבין מה גורם למה- מה קורה מהרגע שלוקחים כדור ועד שמקבלים אפקט, איך האפקט הזה מתקבל. על החלק הראשון של מה שקורה עם התרופה למדנו בפרק של פרמקוקינטיקה( Pharmacokinetics ) : בולעים כדור, הוא נכנס למעיים, נספג ומגיע דרך הדם לכבד, משם זה נכנס למחזור הסיסטמי ומתפזר בכל הגוף. דרך המחזור הסיסטמי זה מגיע לאיבר המטרה. שם נקבל את האפקט שלנו. בו זמנית כבר יש תהליכים של פירוק וסילוק: פירוק דרך הכבד אל המרה, הפרשה דרך השתן או לתוך המעיים בחזרה וכו' . כל התהליכים הללו מתאים את מה שהגוף עושה עם התרופה. את הפרק של פרמקוקינטיקה נהוג לסכם בראשי התיבות הבאים: ADME (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion) כל התהליך של פרמקוקינטיקה סוכם בגרף הזה( הריכוז בפלזמה כתלות בזמן) . הכל משתקף בכאן. שלבי הביניים בפעילות התרופה( Intermediate Steps of Drug Action ) : אם כך, אנחנו יכולים לפרק את הגרף ולהכניס פרקים ושלבי ביניים ממתן התרופה עד האפקט. אפשר לבנות מספר שלבים. כל התהליכים ממתן התרופה, דרך עקומת התרופה בפלזמה( Plasma Concentration Profile ) , ועד לאיבר המטרה( Site of Action ) . בשלב זה כבר איכשהו מופק האפקט של התרופה. את כל התהליך הזה אנחנו מחלקים ל- 2 שדות: 1 . פרמקו קינטיקה( Pharmacokinetics ) : מה קורה ממתן התרופה עד הריכוזים בדם( או הריכוזים באיבר המטרה) . 2 . פרמקו דינאמיקה( Pharmacodynamics ) : זה התחום המתאר מה קורה לאחר מכן, איך התרופה שכבר הגיעה לאיבר המטרה מפיקה את האפקט שלה.

Upload: olya-pokotilo

Post on 29-Jul-2015

584 views

Category:

Documents


7 download

TRANSCRIPT

Page 1: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

3-4 שיעור –פרמקולוגיה

(דניאל קורניק' דר)פרמקודינמיקה

הדרך ממתן התרופה עד קבלת האפקט הזה לא תמיד כל . כשאנחנו נותנים תרופה אנחנו צריכים לראות אפקט המתקבל ממנהמה קורה מהרגע שלוקחים כדור ועד שמקבלים - ברפואה קונבנציונאלית עושים מאמץ גדול להבין מה גורם למה. כך ברורה

.איך האפקט הזה מתקבל, אפקט

הוא נכנס , בולעים כדור: (Pharmacokinetics)פרמקוקינטיקה על החלק הראשון של מה שקורה עם התרופה למדנו בפרק של דרך המחזור הסיסטמי זה מגיע לאיבר . משם זה נכנס למחזור הסיסטמי ומתפזר בכל הגוף, נספג ומגיע דרך הדם לכבד, למעייםהפרשה דרך , פירוק דרך הכבד אל המרה: בו זמנית כבר יש תהליכים של פירוק וסילוק. שם נקבל את האפקט שלנו. המטרה

.כל התהליכים הללו מתאים את מה שהגוף עושה עם התרופה. ' לתוך המעיים בחזרה וכואוהשתן

: את הפרק של פרמקוקינטיקה נהוג לסכם בראשי התיבות הבאים

ADME (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion)

.הכל משתקף בכאן. (הריכוז בפלזמה כתלות בזמן)כל התהליך של פרמקוקינטיקה סוכם בגרף הזה

אנחנו יכולים לפרק את הגרף ולהכניס , אם כך: (Intermediate Steps of Drug Action)שלבי הביניים בפעילות התרופה דרך עקומת , כל התהליכים ממתן התרופה. אפשר לבנות מספר שלבים. פרקים ושלבי ביניים ממתן התרופה עד האפקט

בשלב זה כבר איכשהו מופק . (Site of Action)ועד לאיבר המטרה , (Plasma Concentration Profile)התרופה בפלזמה : שדות2- את כל התהליך הזה אנחנו מחלקים ל. האפקט של התרופה

מה קורה ממתן התרופה עד : (Pharmacokinetics )קינטיקהפרמקו .1. (או הריכוזים באיבר המטרה)הריכוזים בדם

זה התחום המתאר מה : (Pharmacodynamics )דינאמיקהפרמקו .2איך התרופה שכבר הגיעה לאיבר המטרה מפיקה , קורה לאחר מכן .את האפקט שלה

Page 2: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

. (כלומר מה המכאניזם)מחקר האפקטים של תרופות על הגוף ואיך הם מופקים : ההגדרה הפורמאלית של פרמקודינאמיקה

PD -איך תרופה עובדת, מנגנוני הפעולה. פרמקודינמיקה. :אנחנו מדברים בעיקר על

. (רצפטור)המטרה ' אינטראקציה בין התרופה לבין מול .1

. אפיון הקשר בין ריכוז התרופה והאפקט .2

? האיבר או האורגניזם, מדוע התרופה עושה שינוי ברמת התא– מכאניזם הפעילות של התרופה .3

:לשם ההפשטה נהוג לומר

(.”What the Body does to the Drug“)מה הגוף עושה לתרופה – פרמקוקינטיקה

(.”What the Drug does to the Body“)מה התרופה עושה לגוף – פרמקודינאמיה

הומאופאתיה )בניגוד לתחומים של רפואה שאינם קונבנציונאלית : (Drug Receptors)רצפטורים לתרופות – מנגנון הפעילות תרופות לא . מטרה מסויימת' מול/ברפואה קונבנציונאלית יש פוסטולאט שלפיו לכל תרופה יש תא. (ורפואה פולקלוריסטית

' יש אינטראקציה כימית בין התרופה למול. אלא יש אינטראקציה בין מולקולות" איזון אנרגטי"עובדות על משהו אזוטרי כמו מטרה היא כל מבנה ' במובן זה מול. פיזיולוגים ומפעיל את התגובה-זה גורם בסופו של דבר לשינויים ביוכימיים, המטרה

זה לא בהכרח הקולטן מפיזיולוגיה . הרצפטורזהו – עם התרופה באינטראקציה ישירהבמאקרומולקולה שיכול לגרום לאפקט . אלא פשוט המרכיב שמגיב עם התרופה, שיושב על ממברנת התא

כלומר זו צריכה להיות מולקולה שקשורה . אחרת לא היינו מפתחים תרופה בשבילה, חשובה' המטרה היא מול' כ מול"בדר

, בעצמוDNA- ה, ממברנאליות שונות' מול, זה יכול להיות אנזים. לפעילות חשובה כלשהי שאנחנו רוצים להשפיע עליהלאו דווקא הקולטן הקלאסי המוכר )יש הטרוגניות גדולה מבחינה כימית ברצפטורים כימיים . 'פוליסכהרידים מורכבים וכו

.(לנו

אבל , 100%- כמובן שזה יכול להשתנות ולא מדובר ב – (Specific Interaction)ספציפי המטרה הוא ' קישור התרופה למול. באזור המטרה כי אנחנו רוצים תגובה ספציפית' נרצה שתהיה אינטראקציה עם מעט מול

מטרה מסוג הרצפטורים של ' רוב התרופות הן בעלות מול

GPCR – רצפטורים מצומדיG protein . 7הם בעלי אבל יש גם רצפטורים . דומיינים טראנסממברנאלים

Ion)טרנספורטרים , אחרים כמו אנזימים ממברנאליים

Channel) נסגרים באינטראקציה עם /שנפתחים .צלולאריים ועוד-רצפטורים אינטרא, התרופה

:דוגמאות לתרופות

: רצפטורים ממברנאליים

אנחנו . שיושב על הממברנה (Insulin-Receptor)יש לה רצפטור . (בין היתר)התרופה המורידה את הסוכר בדם – אינסולין .1. שנקשרים לרצפטור (עם זמן מחצית ארוך יותר)משתמשים באנאלוגים של אינסולין

. בלוקרים שמורידה את לחץ הדם-יש לדוגמה תרופה מסוג בטא – קאטכולאמינים .2

. תרופות שמעכבות את הרצפטור מרחיבות את כלי הדם ולכן מורידות את לחץ הדם, גורם להתכווצות כלי דם – אנגיוטנסין .3

: אנזימים

. בריכוזים גבוהים זה טיפול לילדים עם לוקימיה. פולית.אנזים שחשוב למטבוליזם של ח – מעכבי הידרופולאט רדוקטאז .1

(. Chrone’s)דלקתית שמטפלים איתה באנשים עם כרון -בריכוזים נמוכים זה מתפקד כתרופה אנטי

הוא חומר 2אנגיוטנסין. Angiotensin-IIומייצר , בציטופלזמה, האנזים הזה נמצא בעיקר בריאות – ACEמעכבי .2. ולכן התרופות המעכבות את ייצורו גורמות לואזודילטציה ולירידת לחץ הדם, ואזוקונסטריקטיבי

3. DDהוא מטרה לפניצילינים. האנזים לא קיים אצלנו אלא אצל חיידקים – טראנספפטידאז.

Page 3: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

(:Ion Channels)טרנספורטרים

1. ATPase פעם היו משתמשים בתרופה הזו הרבה אבל גילו לאחרונה . מעכבת את הטרנספורטר הזהדיגוקסיןהתרופה – לבבי. בעיות בטיחותיות וכמעט לא משתמשים בה

2. 2Cl – לכן מופרש יותר נתרן, מעכב את הטרנספורטרפורוזמידחומר משתן בשם . נמצא בתאים הטובולאריים של הכליות ,

. של נוזלים ולכן זה משתןReuptakeאין

ברגע שיש גירוי של השריר . (בסרקולמת הלב)מעכבים תעלות של קלציום בתאי שריר , כשמם כן הם – מעכבי תעלות קלציום .3

אם זה בשרירי . יש הרפיה של השריר, י התרופה"באותו שלב הזרם מתעכב ע, בשביל קונסטריקציהCa-Influxוצריך להיות . יש ואזודילטציה וירידת לחץ דם, כלי הדם

: חלבונים סטרוקטוראליים

. לכן התרופות נגדו פוגעות בתאים מתחלקים. טובולין הוא מרכיב בציטוסקלטון ומשמש בעת חלוקת התא – עיכוב טובולין .1משתמשים בזה בעיקר בשביל לטפל . מעכב פרוליפרציה של תאים דלקתיים (חומר טבעי) למשל קולכיצין, בריכוזים נמוכים

בריכוז נמוך זה יעכב את – עובדת באותו מנגנון וינקריסטיןהתרופה . Gout- ו FMF( Familial Mediterranean Fever)בבריכוזים גבוהים יותר נפגעים גם . מיטוזה בקצב מוגבר/המערכת הדלקתית ובמינון מוגדל זה יפגע בכל תא שעושה מיוזה

.מח העצם והמוקוזה הן הרקמות שמייצרות דם הכי מהר ולכן הם יפגעו– תהליכים פיזיולוגיים

- אבל הקונספט התפתח רק ב. (Drug Receptor)תרופתי - היום ברור לנו שתרופה צריכה להגיב עם רצפטור:קונספט הרצפטוריםון ניוטון לאנגלי עבד על שריר של צפרדע וראה שבתלות בסוג 'ג. פוסטולאטים/בהתחלה היו היפותזות. השנים האחרונות100

בשריר ' עושה תגובה א' אבל הוא הניח שאם תרופה א, לא ידעו שום דבר על איך זה עובד. התרופות יש תגובות שונות של השרירזו . לתרופות ושיש אנטאגוניזם של שתי התרופות על אותו רצפטור (קולטן)אז כנראה שיש רצפטור , עושה את ההפך' ותרופה ב

.(א שאחד מהתרופות הוא אנטאגוניזט לאותו הרצפטור"ז) .לא היו לו דרכים להוכיח את זה, (!)הנחה

חלקים של התא בצורה שונה -שם לב שאם הוא שם צבעים על רקמות שונות אז יש צביעה של תת, יהודי מגרמניה, פול ארליךיש , כלומר. הוא הניח שצריך להיות משהו שתופס את הצבע באופן סציפי בכל תא ותא ושונה בכל רקמה לרקמה. מרקמה לרקמה

.רצפטור לצבעים כפאתולוגהוא תיאר . לתאים צריכה להיות יכולת לזהות בצורה ספציפית חומרים זרים, הוא התחיל לחשוב שגם בתגובה לחומרים שונים

. ויש אינטראקציה ספציפית ביניהם ('חיידקים וכו, חלבונים)והן יכולות לזהות כל מיני חומרים " בליטות מבניות"שעל התאים יש . הוא הקים את תחום האימונולוגיה וקיבל פרס נובל! אבל הוא צייר זאת במקרה, הציורים שלו קצת מזכירים אימונוגלובולינים

.הוא הראשון שטען שגם לתרופות יהיה רצפטור ספציפי

- השאלה הגדולה הייתה. ראו שהעצב מתפצל ונוגע בכל חלק של השריר .מתכווץ- ידעו ששריר שמקבל הבזק חשמלי :אוטו לאוויחלק טענו . חלק אמרו שאפליקצייה של חשמל ישירות על השריר היא זו הגורמת להתכווצות? איך הגירוי של העצב עובר לשריר

לאוטו לאווי היה רעיון לעשות ניסוי .(נוירוטרנסמיטר=)לכיוון השריר דרך חומר כימי (הגירוי החשמלי)שיש מעבר של המידע .שמוכיח שיש גורם כימי

: אפשר לראות שגם באמבט זה קורה. גירוי הוואגוס גורם להורדת קצב הלב. הוא שם לב של צפרדע באמבט עם תמיסה פיזיולוגית, כ הוא הניח באמבטיה לב נוסף"אח. (גירוי חד פעמי)ההתכווצות הופכת להיות חלשה יותר ואיטית יותר ואז היא חוזרת לעצמה

ללב ? מה הוא ראה. אבל כאשר שניהם מונחים באותה תמיסה פיזיולוגית באמבט, עם הפרדה חשמלית בינו לבין הלב הראשון

זה הוכיח שהלב לא התכווץ בגלל ! הופיעה גם בלב השני אותה תגובה, מסויים (Delay)אבל בדיליי , השני אין גירוי חשמלי כלללחומר הזה . הגיע ללב השני וגרם לאפקט שם, י גירוי עצבי"משהו שוחרר ע. אלא שהחיבור הוא דרך מרכיב כימי, גירוי חשמלי

.אצטילכוליןהיום אנחנו יודעים שזה ". החומר של הוואגוס", כלומר(Vagustoff)וואגוסשטוף הוא קרא

גלים "אין פה . ההוכחה שיש נוירטרנסמיטר הביאה להבנה שחייב להיות רצפטור לנוירוטרנסמיטר? למה זה חשוב לתרופותזה אומר שאפשר לעכב או לזרז את הרצפטור ולגרום . אלא יש מרכיב תאי שעושה אינטראקציה עם החומר" אבסטרקטיים

.לאפקט

על התא. 2 .בתוך התא. 1 ?איפה יושבים הרצפטורים

: מולקולות2הליגנד זה התרופה והאינטראקציה היא פשוט בין . (Binding Site)אזור הקשירה את התרופה הוא שקושרהאזור כל אלו משפיעים על – הסטריאוספציפיות , הצורה, המטען האלקטרוסטטי שלהן, גודל המולקולות. הרצפטור והליגנד

מזה של קישור )יש אזור נפרד , בנוסף. הקישור יכול להיות אגוניסטי או אנטאגוניסטי. האינטראקציה

הרצפטור עושה את . (Effector Site)האזור האפקטורי זה , שעושה את הפעולה הפיזיולוגית, (התרופה. ('שרשרת הסיגנלים וכו)הצימוד בין קשירת הליגנד לבין הפעלת החלק האפקטורי

Page 4: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

בין הסיגנאל על (Coupling)תיאור סכמטי של קישור ליגנד לרצפטור ואז יש צימוד

.בתוך התא (Signal Transduction Pathway)התא לשרשרת מעבר סיגנאלים

לא כל תרופה יכולה להפעיל כל :המטרה' ספציפיות האינטראקציה בין התרופה למול. הספציפיות חשובה כדי לעשות אקטיבציה ספציפית של תגובה מסויימת, רצפטור

(.COX-Inhibitorsאו ) NSAIDs לדוגמא נדבר על ?איך משתמשים בספציפיות לפיתוח תרופות

. במרכז הממברנה יש פוספוליפידיםהפוספוליפאז מופעל לאחר גירוי ומייצר

זו מולקולת אם – חומצה אראכידונית . אינפלאמאטוריים-לבניית חומרים פרו

: קבוצות גדולות2יש

. לויקוטריינים .1

השם נובע מכך – פרוסטגאלנדינים .2שמצאו אותם לראשונה בתוך

אבל כמובן שהם )הפרוסטטה נמצאים בכל הגוף וחשובים לאיזון

והתאמה של תגובות פיזיולוגית אלו משחקים תפקיד . (בסיסיות

. בתגובה דלקתית לכל דבר זר

PGH2- הופכת להחומצה הארכידונית 2 שיש לו ציקלואוקסיגנאזי אנזים "ע

אבולוציונית בגלל )איזופורמים 80%יש להם – דופליקציה ושינוי

COX-1 , .COX-2 :(הומולוגיה

בעל מבנה , הוא דימרCOXהאנזים אתרים קטליטיים 2מסובך של

. ופונקציות קטליטיות

יש איזולאוצין COX1- ב523בעמדה – COX1/2יש הבדל בין . מולינו הכניסה לאזור הקטליטי של האנזים: COX1/2ההבדלים בין

יש קצת COX2- ב. בכחול אפשר לראות את המקום החופשי שנשאר. (א קטנה יחסית"ח) יש וואלין COX2- וב (א גדולה יחסית"ח) .אבל גורם לשוני גדול, הבדל קטן יחסית, יותר מקום

Page 5: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

יש שינוי אחד לוואלין COX2- ב, לעומת זאת. ויציאהPGH2- והפיכה ל" תעלה" יש כניסה של חומצה ארכידונית דרך COX1- בשלא תוכל להשפיע על )שמשאיר נישה גדולה ורחבה יותר כך שאפשר לנצל אותה בכדי לפתח תרופה שתכנס לשם (קטן יותר)

COX1כי התעלה צרה מידי ).

אחראי בעיקר COX2? למה. COX1 ספציפית ולא את COX2 התחיל מרוץ לפיתוח תרופה שתעכב את COX2כשגילו את האנזים

.'הורדת חומציות הכליה וכו, פרפוזיית ריר, פרפוזיית הכליות: אחראי לתפקודים אחרים כמוCOX1 לתגובה הדלקתית ואילו

זו דוגמא לניצול של הבדלים קטנטנים ברצפטור כדי לתכנן . 523א "שיושב בנישה של ח, כל התרופות שפותחו הן בעלות הזנב הזה .תרופות ספציפיות

התרופה רופוקוסיב נקראת התרופה שהרגה – "וואיוקס"

הכי הרבה אנשים בהיסטוריה מתברר שאם . של הרפואה

אנחנו COX2מעכבים רק את פוגעים באיזון בין קרישה

מתברר . להתנגדות לקרישה

יש תפקיד COX2- וCOX1- שלעיכוב /חשוב בהפעלתהתרופה הזו . טרומבוציטים

, COX2עיכבה חזק רק את גרמה ליצירת קרישים והתקפי

היום משתמשים בתרופות . לבמאוד הללו רק אנשים עם סיכוי

. להתקף לבנמוך

, לעומת זאת, אספירין: הערה

מאשר COX1מעכב יותר את

.COX2את

אנחנו רוצים . לכמת את התגובהאלא , אנחנו לא רק רוצים לראות שהוא מגיב, תא או הגוף לתרופה, כשרואים תגובה של איבר .לתגובה (מינון)להבין את היחס בין ריכוז התרופה בפלזמה

בניסוי בשקף רואים שריר מעי . יותר תרופה תביא לתגובה חזקה יותר, אינטואיטיביתכל , באמבט יש תמיסה פיזיולוגית וחמצן. שתלוי על מתמר כוח שמודד את כיווץ השריר

אפשר לראות שכשמוסיפים ריכוזים הולכים ועולים של אצטילכולין . מה שצריך לרקמה "יותר אפקט= יותר תרופה " .רואים שהיא עולה– ובודקים את עוצמת כיווץ השריר

. (Saturation)רווייה יש נקודה של , אבל אפשר לראות שבסוף

, וזה נכון כמעט עבור כל קשר בין ריכוז לאפקט, כאשר שמים את התוצאות על גרףעליה אקספוננציאלית עד למישור רוויה : מקבלים את הצורה האופיינית הבאה

(Saturation Plateau) .היות והשאיפה היא אינפיניטיסימאלית, מנקודה מסויימת , .100%- מחשיבים את התגובה כ

אבל אנחנו לא רוצים לכל תרופה ותגובה לעשות רצף של ניסויים , אלו תוצאות ניסוי שיסביר לנו את העקומה הזו ויעזור לנו לנבא את תגובת מודל מתמטינרצה . רבים

.התרופה בגוף

Page 6: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

בחלק העליון (:Hyperbola)תגובה היפרבולית זה עוזר לנו להגיד . שדיברנו עליהאותה עקומה

אפקט 50%- באיזה ריכוז של תרופה מגיעים לי החלפת הסקאלה "את זה נעשה ע– של התרופה .(מבלי לשנות את הנתונים)ללוגריתמית

כך אנחנו (:Logarithmic)תגובה לוגריתמית

לא . (Sigmoid)סיגמואידאלית מקבלים עקומה פשוט ייצגנו את אותם , עשינו שום חישוב

והעברנו לסקאלה לוגריתמית (data)הנתונים - אנחנו רואים ש. כדי לקרוא את הגרף בקלות

. ל"מ/ מיקרומול11- אפקט מתקבל בערך ב50%

של יחס בין ריכוז (Prototype)זה הגרף המאפיין .לאפקט של כמעט כל התרופות

( R)היא צריכה להקשר לרצפטור , תעשה משהו (D)הפוסטולט של פרמקולוגיה קלאסית אומר שכדי שתרופה ? איך גרף כזה נוצר

.(Law of Mass Action)חוק פעילות במאסה י "זה נקבע ע. עם יצירת קומפלקס מקבלים אפקט. (DR)ולעשות קומפלקס

:יש שני תהליכים

. ייצוב הקומפלקס/תגובה כימית ליצירה – אסוסיאציה .1

. הקומפלקס יכול להתפרק בחזרה למרכיביו המקוריים – דיסוסיאציה .2

יחס דיסוסיאציה מקבלים בשיווי משקל , כלומר. שיווי המשקל בין שני התהליכים הללו ייתן לנו את הריכוזים של כל מרכיב

(Kd) .כך ה, ככל שהאפיניות גבוהה יותר -Kdבשיווי משקל מקבלים. יהיה קטן יותר :

𝑫 ∗ [𝑹]

[𝐃𝐑]=

𝑲𝟐

𝐊𝟏= 𝐊𝐃(𝐝𝐢𝐬𝐬𝐨𝐜𝐢𝐚𝐭𝐢𝐨𝐧 𝐜𝐨𝐧𝐬𝐭𝐚𝐧𝐭)

ככל שיהיו . (כמות הקומפלקסים, כלומר)יש תאוריה שאומרת שהתגובה שמקבלים תלויה בכמות הרצפטורים הקשורים לתרופה

אנחנו נגיע , אבל כמובן. (Linear)ליניארי בחלק מהמצבים הקשר הוא כמעט . יותר קומפלקסים כך תהיה תגובה חזקה יותר

תגובה זו מכונה בשם . (Maximal Response)תגובה מקסימאלית אז נגיע ל, לנקודה מסויימת בה כל הרצפטורים יהיו תפוסים

.(Semi-Linear Response)ליניארית -סמי תגובה

כלומר מקבלים פרקציה של . תפוסים60, רצפטורים100נניח שמתוך חלוקת מספר הקומפלקסים בכמות הרצפטורים י "זה מחושב ע. 60%

(f) הפרקציהמבטאים את , י מניפולציה מתמטית פשוטה"ע. הכללית

Kd- אם נבחר ריכוז תרופה שהוא זהה ל: שימו לב. Kdבאמצעות . (או מהתגובה המקסימאלית)אנחנו נהיה בדיוק בחצי מהפרקצייה

50% מייצג את ריכוז התרופה הדרוש כדי לתפוס Kd- זה אומר ש .מהרצפטורים

Page 7: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

התרופה , פעילות בריכוזים נמוכים50%מקבלת " צהובה"התרופה היש צורך " ירוקה"דורשת ריכוז גבוה יותר ובתרופה ה, לעומת זאת" אדומה"ה

- דרוש ריכוז שונה לכל תרופה בשביל להגיע ל, כלומר. בריכוז גבוה אפילו יותר

. של התרופותKdשימו לב להבדלים בין . פעילות50%

Kd ככל שה. אפיניות התרופה לרצפטור מייצג את -Kd נמוך יותר האפיניות

. זה שינויים במולקולהKd- מה שקובע את ה. גבוהה יותר

אחרי שנוצר הקומפלקס : (Drug Efficacy)אפקטיביות התרופה .אפקטאנחנו רוצים לקבל את ה

האפקטיביות היא היכולת של התרופה לגרום לרצפטור להשתנות לא כל . (למשל להעביר סיגנל)בצורה שבה הוא גורם לאפקט

מולקולה שיש לה אפיניות להיקשר לרצפטור בהכרח גם תהיה . בעלת אפקטיביות

זה Y- על ציר ה: אנחנו בודקים משהו אחר (בניגוד לאפיניות)כאן

אפשר גם (.Drug Effect) אפקט הרצוילא הקישור לרצפטור אלא האלא , מהמקסימום50%כאן להגדיר את ריכוז התרופה שנותנת

Emax- ה. ED50( Effective Dose 50)אלא , Kd50 לאשכאן זה .מייצג את האפקט המקסימאלי שיכול להתקבל

התאוריה של תפיסת הרצפטורים דורשת יחס בין מספר זה לא עובד , זה קונספט קצת פשטני. רצפטורים תפוסים לתגובה

היה צריך להיות Kd50 אז 1:1אם זה כן היה עובד . ביחס ליניארי

הפעם לא נסתכל על : אבל בשטח זה עובד אחרת, ED50- שווה ל

Yעל ציר . הסקאלה הלוגריתמית אלא נשווה בין הגרפים הרגילים

. משמאל רואים אפקטYעל ציר , בצד ימין רואים מידת קישור 50%- להגעה לנמוכים יותריש צורך בריכוזים , כפי שניתן לראות

. קשירה50%- אפקט ביחס לריכוז הנדרש ל

אנחנו רוצים לתאר את העקומה האקספרמנטלית . (בלי קשר לפרמקולוגיה)מולינו נוסחא שמתארת מתמטית גרף סיגמואידאלי

. EC50- וEmaxהנוסחא עברה שינוי כדי לנבא את האפקט באמצעות . שלנו בצורה מתמטית

𝑬𝒇𝒇𝒆𝒄𝒕 = 𝑬𝒎𝒂𝒙 ∗ 𝑪

𝑬𝑪𝟓𝟎 + 𝑪= 𝑽𝟏 =

𝑽𝒎𝒂𝒙 ∗ 𝑪

𝑲𝒎 + 𝑪

לפעמים השיפוע משתנה וזה נובע מקואופרטיביות בתוך , כאשר אנחנו מחפשים מודל שמתאר את התגובה הסיגמואידיתלכן . הליגנד הקשורות' האפיניות משתנה עם מספר מול. זה מזכיר מעט את הדוגמא של קישור חמצן להמוגלובין. הקומפלקס

.n coefficient- הוסיפו את ה

אפקט התרופות יש לנו 2- ב: מולינו תיאור של ריכוז מול אפקט

של התרופות עשוי EC50- ה. (Different Emax)מקסימאלי שונה .לא להיות שונה מאוד

Page 8: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

התרופה שמפיקה את . שונותאגוניסטיותעל פי זה אפשר להגדיר תרופות

תרופה . (Full Agonist)האגוניסט המלא התגובה החזקה ביותר היא

. (Partial Agonist)אגוניסט חלקי שמפיקה תגובה אבל נמוכה יותר תקרא יש תרופות שנקשר לרצפטור אבל אין הפעלה שלו לאפקט בכלל נקראת

את האפקט שלו נראה רק אחרי שנוסיף – (Antagonist)אנטאגוניסט . ביחס למה שהיינו מצפים (אם בכלל)אגוניסט ונקבל תגובה נמוכה

במצבים נדירים נותנים . (כי אין תגובה)לא יראה שינוי , האנטאגוניסט לבד

(Inverse Agonist)אגוניסט הפוך זה נקרא ירידה בתגובהתרופה ומקבלים .זה רק במצבים שיש לרצפטור פעילות אינטרינזית קונסטיטוטיבית–

לכל התרופות בגרף יש אותו (:Drug Potency)פוטנטיות התרופה

Emaxאבל יש הבדל ב -ED50 .לכולם יש את אותו , כלומרEfficacy אבל

ככל . מגיעים לאותו אפקט בריכוזים מאוד שונים. שונהPotency- ה

.פוטנטית יותרכך התרופה נחשבת נמוך יותר ED50שהריכוז של

ED50 represents potency, EMAX represents efficacy of a drug

.הוא אופייאטים" רגילות"השלב הבא אחרי תרופות , תרופות מאוד נפוצות בשימוש( - Opiates )אופייאטים: דוגמא

האופייאט נקשר אליו וגורם , הוא נמצא במערכת העצבים המרכזית. מיוהחשוב ביותר הוא , סוגים של רצפטורים לאופייטים3יש עד מוות בריכוזים )הורדת קצב הנשימה , אבל יש לו גם תופעות לוואי כמו כיווץ האישונים. (הרגעה)סדציה , להפחתת כאב

.והפחתת הפריסטלטיקה של המעיים (גבוהים

אימודיום(Imodium)שלוקחים נגד שילשולים הוא אופייאט שפשוט לא נספג טוב ולכן פועל בעיקר על המעיים .

. Efficacy( Emax)אפשר לראות את ההבדל בין אופייאטים שונים מבחינת . גם טבעיים וגם סינתטיים– יש הרבה אופייאטים

וזמן מחצית החיים ארוך יותר לכן , לא צריך להזריק את זה? למה זה טוב. משתמשים לדוגמא כדי לעזור למכוריםבמתדון . אין אוסילציות ברמות בדם

כי )ולכן נחשבת בטוחה יותר (אגוניסט חלקי)אפקט נמוך יותר היא תרופה אופייאטית בעלת בופרנופיןOverdose של וזה עוזר להמנע , לא מקבלים את כל האפקט, אפילו אם לוקחים מינון גבוה, כך. (אופייאטים זה דבר שיחסית קל להגיע אליו . מתופעות לוואי ולהתרגל לאפקט חלש יותר

ירגיש את , הוא יתרגל לאפקט החלש יותר (מכור להרואין למשל)כך גם אם המטופל חוזר להשתמש באופייטים אחרים .האפקט כבר בריכוז נמוך ורוב הסיכויים שהוא לא ייקח מנת יתר

זה עוזר . (כי יש לבופרנופין אפיניות גבוהה יותר לרצפטור)ההרואין לא יכול להקשר , ברגע שבופרנופין קשור לרצפטור .למכורים להגמל ולהתגבר תוך כדי על אפקט הגמילה

אלא לקחו רק ריכוזים , לא רואים את כל העקומה הסיגמואידאלית. Emax- ולא רק בED50- אפשר לראות שיש גם הבדלים ב. (שהוא יחסית ליניארי)שמתאימים לחלק האמצעי של העקומה

Page 9: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

מינונים שגורמים לאותה ירידה (:Equianalgesic Doses)מינונים אקוויאנאלגטים .בכאב

את האפקט שלהם רואים רק כשמוסיפים . גורמים להפעלהלאעושים קומפלקס אבל , נקשרים לרצפטור: אנטאגוניסטיםתרופה )רוורסיבלי קישור האנטגוניסט לרצפטור יכול להיות או . (אם בכלל)רואים עליה קטנה , אגוניסט ובמקום התגובה הצפויה

.(שום תרופה לא יכולה להתחרות על הקישור)רוורסיבלי -בלתיאו (עם אפיניות גבוהה יותר תנצח אותה בתחרות

אם מוסיפים יותר ויותר . הריכוז הגבוהים יותר (2- )אפיניות ו (1)- מי שינצח זו התרופה עם ה: (רוורסיבלי)קישור תחרותי, בנוכחות אנטגוניסט. של התרופה משתנההפוטנטיותבניסוי זה יראה כאילו . את האנטגוניסט" להבריח"אגוניסט אפשר

.העקומה הסיגמואידאלית של האגוניסט תוסט לימין

, אם התרופה והאנטגוניסט בריכוזים שווים ובעלי אפיניות שווה לרצפטור

, לא ישתנהEmax- ה. שכל אחד מהם יקשר לרצפטור50%אז יש סיכוי של

כלומר בשביל אותו אפקט יהיה צורך בריכוזים , Right-Shiftאבל יהיה

. חזק יותר ימינהShift- ריכוז אנטגוניסט גבוה יותר יגרום ל. גבוהים יותר

.ED50יש שינוי ב

ובנוכחות (C)כדי להגיע לאפקט צריך ריכוז מסויים : כדי לעשות כימות

אז אנחנו מחלקים אותם זה בזה . (’C)האנטגוניסט נצטרך ריכוז גבוה יותר

-מורידים אנך מה) .(Degree of Antagonism)מדד לאנטגוניזם ומקבלים

ED50 עם האנטגוניזם ומקבלים את ה -C' ומורידים אנך מה -ED50 במצב

(.C-הרגיל ללא האנטגוניזם ומקבלים את ה

𝑪′

𝐂= 𝐃𝒆𝒈𝒓𝒆𝒆 𝒐𝒇 𝑨𝒏𝒕𝒂𝒈𝒐𝒏𝒊𝒔𝒎

אפיניות וריכוז גבוהים יותר ) תלוי בריכוז האנטגוניסט ובאפיניות שלו Right Shift- הוא אומר שהדרגה של ה: משוואת שילד

הוא ריכוז I כאשר .(כי האפיניות גבוהה יותר) גדול יותר Shift- כך ה, קטן יותרKi- ככל שה. ( גדול יותרShift- יובילו ל

. הוא קבוע הדיסוציאציה של האנטגוניסטKi-האנטגוניסט ו

𝑪′

𝐂= 𝟏 +

[𝐈]

𝑲𝒊

כך נצטרך ריכוזים גבוהים יותר של התרופה כדי להגיע , ( יותר קטןKi)ככל שריכוז האנטגוניסט והאפיניות שלו יותר גבוהים

.כי מדובר על אנטגוניסט תחרותי. אם נגדיל את ריכוז האגוניסטEmaxאבל עדיין אפשר להגיע ל, לאפקט

אגוניסט כדי 2 והמשמעות היא שצריך פי 2בצד הימני של המשוואה מקבלים , Ki-אם בוחרים ריכוז אנטגוניסט שהוא שווה ל

. אגוניסט כדי לקבל את האפקט הרצוי2הריכוז של האנטגוניסט שבו צריך פי - Kiזוהי בעצם ההגדרה של . לקבל את אותו אפקט

:דוגמה

.גורם להתכווצות גדולה יותר של הלב והגברת הדופק- נוראדרנליןהוא חוסם את הרצפטור של נוראדרנלין . חוסם בטא- פרופנולול

זהו האנטגוניסט הראשון שפותח . תחרותיאנטגוניסטומהווה . באופן סינטטי

right shiftיש . רואים את השינוי בגרף עם תוספת של פרופנולולאבל בריכוזים . חזק יותר ככל שריכוז האנטגוניסט יותר גבוה

. Emaxגבוהים של אגוניסט ניתן להגיע לאותו

Page 10: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

תתגבר על השפעת לאתוספת של האגוניסט במקרה זה .לרוב לא הפיך, קישור מאוד חזק לרצפטור: תחרותי-אנטגוניסט לא

. של האגוניסטefficiency- בירידהזה נראה כמו , Emaxבירידה של זה יתבטא .האנטגוניסט

אם מוסיפים . י אגוניסט קובע את האפקט"אמרנו שמספר הקולטנים התפוסים עולכן , הוא חוסם מספר מסוים של רצפטורים ואינו משחרר אותם, אנטגוניסט בלתי הפיך

כתוצאה מכך יש ירידה של האפקט המקסימלי . מוריד את כמות הרצפטורים הפנוייםהקשר בין האנטגוניסט לרצפטור הוא מאוד חזק ולכן אי אפשר להתגבר עליו .האפשרי

. י הגדלת ריכוז האגוניסט"ע

:דוגמה

נקשר לרצפטור ( (Phenoxybenzamineפנאוקסי בנזאמיןכך , אדרנרגי בשרירי כלי הדם וחוסם אותו-האלפא

אנחנו רוצים למדוד את . לא יכול להיקשרשנוראדרנלין. האפקט של נוראדרנלין ללא האנטגוניסט הזה ובנוכחותו

האפקט הנמדד במקרה זה הוא ואזוקונסטריקציה של .שרירי כלי הדם

רואים משמאל שאין כמעט דיסוציאציה של הקומפלקס תחרותי -זה מאפיין אנטגוניסט לא, אנטגוניסט+רצפטור

רואים בגרף .שהקישור שלו לרצפטור מאוד חזק ובלתי הפיך

. -Emaxתחרותי מוריד את ה-שאנטגוניסט לא

לרוב מדובר בקישור קוולנטי . אין התאוששות של הרצפטור בגלל שהקשר הוא מאוד חזקתחרותי-אנטגוניסט לאכאשר נקשר אפשר לעשות דגרדציה לרצפטור התפוס כי הוא . האפשרות היחידה של התא להתאושש הוא לבנות רצפטור חדש .שאינו מתפרק

. לא יחזור לפעילות תקינה

. לאזור הפעיל שלואצטיליזציהי כך שהוא עושה " עCOX1תחרותי שמעכב את האנזים - הוא אנטגוניסט לאאספירין: דוגמההטרומבוקסאן דרוש כדי להפעיל את . (פרוסטגלנדין) טרומבוקסאןכאשר זה קורה בטרומבוציטים זה מונע מהם לייצר

אבל הבעיה היא , חדשCOXכדי להתגבר על פעילות האספירין צריך לייצר אנזים . (קרישת דם)הטרומבוציטים ובלעדיו אין הפעלה לכן הדרך היחידה להתגבר על פעילות האספירין היא לייצר ! ולכן לא יכולים לייצר שומדברחסרי גרעיןשטרומבוציטים הם

ולכן מבקשים מאנשים לפני ניתוח להפסיק לקחת , הזמן הלוקח לייצר תא חדש הוא בסקאלה של ימים. טרומבוציטים חדשים .כדי שהתאים יספיקו להתחדש ולא יהיו בעיות קרישה בניתוח, אספירין שבוע קודם

נותנים לו עירוי של , אם מישהו סובל מדימום מאסיבי כאשר הוא נוטל אספירין. טרומבוציטים חדשים

Spare Receptors

: הוא קונספט תיאורטיspare receptorsהקונספט של

הפיך -אחרי שמוסיפים אנטגוניסט בלתי. Aהמערכת ללא אנטגוניסט מתוארת בגרף

גם . הפיך-למרות שמדובר באנטגוניסט בלתי, right shiftכלומר , Bמקבלים את גרף

(. Cגרף ) right shiftכשמוסיפים עוד אנטגוניסט כזה מקבלים עוד

.Emaxרק אם מגיעים לריכוז מאוד גבוה של אנטגוניסט אז מקבלים ירידה ב! האנטגוניסט מתנהג כאילו הוא תחרותי, עד ריכוז מסוים של אנטגוניסט, רכלומ

. תחרותי-רק אם מגיעים לריכוז גבוה מאוד הוא מתנהג כמו בלתי

Page 11: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

:ההסבר לגרף של הוספת ריכוזים עולים של אנטגוניסט לא תחרותיאבל לפעמים . וככל שיש יותר רצפטורים יש יותר אפקט, אנו נוטים לחשוב שמספר הרצפטורים הוא צוואר הבקבוק של האפקט

י ' למשל אם יש המון רצפטורים ומעט ג.מערכת העברת הסיגנליםצוואר הבקבוק של האפקט אינו מספר הרצפטורים אלא דווקא

. spare receptorsבמצב זה אנו אומרים שיש . פרוטאינים או שליחים שניונייםגם אם נחסום חלק מהרצפטורים נוכל . י מספר הרצפטורים" ולא עי הגורם המגביל"המקסימלית נקבעת עבמצב זה התגובה

חשוב לציין שהשליחים האלה לא )כל עוד יש מספיק רצפטורים חופשיים נקבל תגובה מקסימלית . להגיע לתגובה המקסימליתכלומר אם חוסמים רצפטור ספציפי זה לא מוריד את מספר השליחים , מחוברים לרצפטורים ספציפיים אלא חופשיים בתא

. (השניוניים האלהאז נקבל ירידה בתגובה , רק אם מורידים את הרצפטורים הפנויים ברמה כזאת שהם כבר הופכים להיות בעצמם צוואר הבקבוק

ולכן יש עליה , הסבירות שיהיה קישור בין רצפטור לתרופה גבוהה יותר, Spare receptorsכאשר יש (. Emax )המקסימלית. ברגישות האיבר לתרופה

לכן זה מאוד הגיוני שגם . מולקולות אחרות108יש הפעלה של בערך , על כל רצפטור אחד שנקשר למולקולה אחת של תרופה

הקצב קשור למהירות הייצור של )מערכת העברת הסיגנלים תשחק תפקיד חשוב באפקט של התרופה ובקצב ההגעה לאפקט .(השליחים השניוניים

:אנטגוניסטים אופייטיים- דוגמה חשובה

.כל התרופות החזקות נגד כאב הן ממשפחה זו. יש גם אופייטיים סינטטיים. חומר טבעי ממשפחת האופייטיים- מורפיןהקטנת , עצירות, איבוד נשימה, בראדיקרדיה, ירידה בהכרה, שינה: כאשר לוקחים מנת יתר של חומרים אלה הם גורמים ל

. ד"הורדת ל, האישוניםאבל נלוקסון נקשר , לרצפטור מיושניהם נקשרים . לכן נלוקסון הוא אנטגוניסט מאוד פוטנטי, מאוד דומיםמורפין ונלוקסון

(. 0או כמעט ) 0 של הנלוקסון הוא intrinsic activity-ה. באפיניות גבוהה יותר ואינו מפעיל את הרצפטורהוא מונע את הקישור שלהם . למשל אצל מכורים לסמים, נלוקסון משמש כתרופה כאשר לוקחים מנת יתר של אופייטיים

. לרצפטור וכך מונע את השפעתםולכן השפעת התרופה היא , יותר קצר מאשר זמן מחצית החיים של מורפין, זמן מחצית החיים של הנלוקסון קצר מאוד- אבל

זאת מכיוון שעדיין נשאר מורפין במערכת גם אחרי . 'איבוד הכרה וכו- כ יש לפעמים חזרה למצב של מנת יתר"אח. זמנית. לכן צריך לזכור שלא רק האפיניות של התרופה חשובה אלא גם משך ההשפעה שלה .שהנלוקסון התפרק

. ואחד מהרצפטורים שלהם הוא רצפטור מיו שדיברנו עליו, הם משתחררים במאמץ גופני. מורפינים אנדוגניים- אנדורפינים

זה עלול לגרום לחסימת מעיים . (שיתוק מעי) מכיוון שהם עוצרים את הפריסטלטיקה של המעיים גורמים לעצירותאופייטיים מחמירה את הבעיה כי אז יש ספיגה שלהם במעי (לעומת הזרקה)לקיחת האופייטים בבליעה . ולכן זו תופעת לוואי מסכנת חיים

. עצמו

למה כדאי . (שהוא אחד מהאופייטיים הסינטטיים, אוקסיקודון)וגם אגוניסט (נלוקסון)לתרופה שמכילה גם אנטגוניסט : דוגמה

?שהיא שילוב של אגוניסט ואנטגוניסט, ליצור תרופה כזוכל אחד , הם לא בדיוק מבטלים את הפעילות אחד של השני. לשני החומרים האלה תכונות שונות והם מתפרקים במקומות שונים

כאשר התרופה מגיעה למעיים יש הרבה : במקרה הזה. מהם משפיע בעיקר במקומות אחרים ולכן שילוב כזה יכול להיות יעילולכן הוא אינו מגיע למערכת , בכבד הנלוקסון מתפרק, עם זאת. (מניעת עצירות)נלוקסון ולכן מקבלים השפעה של נלוקסון

כתוצאה מכך הוא משפיע לבדו במוח ומונע . האוקסיקודון לא מתפרק כולו בכבד ולכן הוא מגיע למוח, לעומת זאת. הסיסטמיתי "רצויות שלו במעיים ע-אך מבטלים את תופעות הלוואי הלא, כך שומרים על ההשפעה הסיסטמית של האגוניסט הרצוי. כאבים

. שימוש באנטגוניסט שפועל רק שם

רצפטורים אדרנרגיים

יש תרופות שונות שהן . הן נמצאות במקומות שונים בגוף. קבוצות-שמתחלקות לעוד תתי, ובטא אלפא : תת קבוצות2יש .אנטגוניסטיות לרצפטורים האלה/אגוניסטיות

נותנים את זה לחולי לב כדי . נמצא בלב וגורם להתכווצות השריר1-כי בטא, מורידים קצב לב והתכווצות1-חוסמי בטא. להוריד את העומס

אסטמה היא . נמצאים בסימפונות וגורמים להרפיה שלהן2-כי רצפטורי בטא, מהווים תרופה לאסטמה2-אגוניסטים לבטא את מפעילמחלה שמאופיינת בהתכווצות חזקה של שרירי הסימפונות ולכן כדי למנוע התקף אסטמה צריך להשתמש בחומר ש

כי אדרנלין אינו ספציפי לרצפטור בסימפונות אלא הוא מפעיל את כל , ולא באדרנליןבונטוליןמשתמשים . רצפטור2-הבטאכי אז אין , עדיף להשתמש בחומר כמה שיותר ספציפי לאזור שבו רוצים לטפל. 'קצב לב וכו, ד"ואז נקבל גם עלייה בל, הגוף

.(למרות תופעות הלוואי)רק אם אין ברירה משתמשים באדרנלין . תופעות לוואי במקומות אחרים בגוף

Page 12: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

:1-אלפא רצפטורים שמכווצים 1-בספינקטר של שלפוחית השתן יש אלפא

אצל גברים בגיל מבוגר . שרירים החוסמים את יציאת השתןלפעמים יש בעיה במתן שתן בגלל הגדלת הפרוסטטה שחוסמת את

שמאפשרים הרפייה מסויימת 1-ולכן נותנים חוסמי אלפא, המעבר. של השרירים האלה נמצאים גם בכלי הדם ולכן אם נותנים את 1-אבל רצפטורי אלפא

למעשה . ד"החוסמים האלה בכמות גבוהה מדי מקבלים גם ירידת למשמשת כתרופה להורדת (פרזוסין)התרופה הראשונה ברשימה

הטמסולוזין, לעומתה .ד כי היא פחות ספציפית לשלפוחית השתן"ל. מאוד ספציפית לשלפוחית השתן

:בטא רצפטורכתרופה כאשר מופיעים צירים (אגוניסט שמפעיל אותו)לכן נותנים ונטולין , גורם בין השאר להרפיית הרחם2-בטאהרצפטור . במטרה להפסיק אותם, מוקדמים

Neurohumeral transmission

נמצא בתוך הוזיקולות (נוראדרנלין/אדרנלין) הקטכולאמין. סינפסה בין עצב לאיבר מטרה כלשהו. נמצאים על הממברנה הרצפטורים האדרנרגיים .סינפטי-הפרהבתא

Page 13: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

-הרצפטור האדרנרגי נמצא בממברנה הפוסט

. G-Proteinסינפטית והוא רצפטור מצומד

בין (coupling)הוא נקרא כך מכיוון שהצימוד קישור האגוניסט לבין העברת הסיגנל לתוך

יש מסלולים .י פרוטאין'י ג"התא נעשה ע בתוך ואפקטוריםשונים של שליחים שניוניים

לרצפטור .התא שעובדים עם הרצפטור הזהתאי -זנב חוץ, אזורים חוצי ממברנה7הזה יש

. (קצה קרבוקסילי)תאי -וזנב תוך (קצה אמיני)

. (ספציפית כאן מדובר על רצפטור מסוג בטא) לאחר קישור הקטכולאמין לרצפטור האדרנרגי העברת הסיגנלמערכת את העברת הסיגנל וזאת כדי לעצור את האקטיבציה של מונעתאשר ויש מערכותמעבירות את הסיגנליש מערכות אשר

. (שלא יהיה עודף פעילות)לצורך שמירה על הומאוסטזיס - הרצפטור

י 'כתוצאה מכך הג, GTP בGDPהחלפה של - לאחר מכן יש הפעלה . נקשר לרצפטור רק אחרי קישור התרופהG Protein-ה

והפסקת GDP- לGTPלאחר מכן יש הידרוליזה של . פרוטאין משתחרר מהרצפטור וגורם להפעלה של אנזימים אחרים . הפעילות

Desensitization

והם בעלי אותו תפקיד 80%הם דומים זה לזה ב. -2 ואלפא1-בכלי הדם יש רצפטורים מסוג אלפא :סנסיטיזציה-דוגמה לדה .(התכווצות כלי הדם)

עד זמן מסויים רואים . ומודדים את גובה הוריד ביד כמדד להתכווצות2-נותנים באינפוזיה אגוניסט של הרצפטור אלפאכאשר אבל לאחר מכן יש ירידה הדרגתית בתגובה עד שרואים הרחבה של כלי , מיכולת הכיווץ של הוריד90%התכווצות שמגיעה ל

זה לא קורה בכל תרופה אבל קורה במיוחד . הפסקת התגובה- סנסיטיזציה-דהזה נקרא .כמעט עד המצב ההתחלתי, הדם. ברצפטורים האדרנרגיים

מקבלים שוב , אם עושים הפסקה של האינפוזיה ואז מחזירים אותה. סנסיטיזציה-ראינו שהאינפוזיה הממושכת גורמת לדה. (כלומר חזרה לרגישות לתרופה, סנסיטיזציה-רהיש )את האפקט הרצוי

Page 14: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

:סנסיטיזציה-המנגנון המולקולרי של דה

וכתוצאה מכך הוא מתחבר למולקולה , ( רצפטור קינאזG )GRKי " עפוספורילציההוא עובר , אם הרצפטור מופעל יותר מדיכך שהוא עוזב את הממברנה , שלולאינטרנליזציהמולקולה זו עוצרת את פעילות הרצפטור וגורמת . בטא ארסטיןהנקראת

. התא יצטרך לייצר רצפטור חדש. אם גירוי התרופה תמידי אז הרצפטור יישלח לליזוזום ויפורק. (coated pit)באנדוציטוזה . במצב זה יש מיחזור של הרצפטור. אינטרנליזציה-רההרצפטור יכול לחזור לממברנה בתהליך של , אבל אם גירוי התרופה זמני

(:סנסיטיזציה-דה=טכיפילקסיס)סנסיטיזציה בקליניקה-דה

סנסיטיזציה של הרצפטור ואז חייבים לעשות הפסקה אחרת -יש דה, במינון מוגברונטוליןאם חולה אסטמה לוקח יותר מדי .לא תהיה תגובה לונטולין

כאבים בחזה ) מאנגינה פקטוריסזוהי תרופה שמרחיבה כלי דם ולכן ניתנת לחולים שסובלים , בניטרוגליצרין זה קורה גםאם לוקחים מינון גבוה מדי ללא . היא ניתנת ככדור מתחת ללשון. (בגלל היצרות של העורקים הקורונריים וחוסר אספקת דם

לכן נותנים אותה בבוקר ובצהריים אבל , שעות הפסקה של התרופה8במקרה הזה צריך . הפסקה התרופה מפסיקה להשפיע .לא בערב

. שאמורים לתאר את ההשפעה של אגוניסטים ואנטגוניסטים על רצפטורים ועל פעילותמודלים מתמטייםישנם - י פרוטאין'זה המודל שלמדנו בהקשר של רצפטורים מצומדי ג, בתמונההמהלך הפשוט ביותר משורטט

התרופה מתנתקת ממנו וכך , לאחר זמן מה הוא מפסיק להיות פעיל, הופך לפעיל, הרצפטור נקשר לתרופהויש ניסיון לתת הסברים מתמטיים לכל , אבל למעשה ניתן להגיע למודלים מסובכים הרבה יותר. הלאה

. המצבים האפשריים . צריך מודל פשוט שמתאר את התגובה לתרופה ולכן משתמשים במתמטיקה ככלי

Beta-blockers

. ון בלאק פיתח אותו וקיבל עליו פרס נובל'ג. הוא חוסם את רצפטור בטא, הוא אנטגוניסט לאדרנליןפרופנולול

מיוצרים המון אנטגוניסטים אפשריים כי לכל אחד מהם יש .הם מאוד דומים. אדרנלין ונוראדרנלין- האגוניסטים הפיזיולוגייםאם למישהו יש בעיה בכליות - דרך השתן)למשל הם שונים במנגנון הפינוי . תופעות לוואי קצת אחרות או הבדלים קטנים אחרים

. כ הם די דומים זה לזה"אבל בסה .'יותר סלקטיביים וכו/יש פחות, IV-יש כאלה שניתנים רק ב, (נותנים אחר

. משתמשים בחוסמי בטא במקרים המתוארים בשקופית . זוהי אחת התרופות הקלאסיות בשימוש רפואי

Pharmacogenetics

י 'זהו מקום הקישור של ג. גליצין במקום ארגינין, 389א "מוטציה בח מהאוכלוסיה יש 20%אצל . י פרוטאין'הרצפטור המצומד לג אזור מאוד שמור אבולוציונית וזה מעיד על חשיבותו אותר ואפשר ללמינים אחריםאת הרצף של הרצפטור ניתן להשוות .פרוטאין

. הפונקציונלית

וכך לגרום לו לבטא את , א המוטנטי שמקודד לגליצין לחיידק אי קולי"כדי לבדוק את השפעת המוטציה אפשר להשתיל את הדנמשווים את ההשפעה . לאחר מכן ניתן לבדוק את השפעת האגוניסט ולהשוות לחיידק שבו יש רצפטור תקין. הרצפטור המוטנטי

.cAMPבמקרה הזה מודדים את רמת הייצור של כלומר , הפונקציונלית

Page 15: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

שהוא סוג של רצפטור , 1- לבטאאגוניסטכאשר נותנים , ל"הנהגרף מתאר את הניסוי עקומה , בחיידק בעל הרצפטור התקין רואים תגובה רגילה. י פרוטאין'מצומד ג

לעומת זאת . כתלות בריכוז האגוניסט (cAMPייצור )סיגמואידלית תקינה של אפקט

זה מעיד על העברת סיגנלים . cAMPהחיידק בעל הרצפטור המוטנטי מייצר הרבה פחות .פחות יעילה

בחיידק בעל הרצפטור התקין רואים - (בוצינדולול )אנטגוניסט 1-כאשר נותנים בטא, בחיידק בעל הרצפטור המוטנטי רואים הרבה פחות ירידה. ירידה בפעילות כצפוי

מכיוון שהפעילות ההתחלתית של הרצפטור הייתה יותר , הדלתא הרבה יותר קטנה . נמוכה ולכן אין הרבה לאן לרדת

י מדידת לחץ דם בנוכחות "ע, כאשר בדקו זאת בבני אדםin-vivoהתבטא גם ב (בחיידקים) in-vitroמה שראו במערכת ה. אטנולולאנטגוניסט הנקרא

הם יכולים להשפיע על . משפיעים על פעילות התרופה (הרצפטור)חשוב להבין ששינויים גנטיים במולקולת המטרה של התרופה . 'או על הקישור עם התרופה וכו, או על העברת הסיגנל, כמות הרצפטורים ואז על האינטראקציה עם התרופה

Time delays in drug response

.נדבר על פער הזמנים בין נטילת התרופה לבין השפעתה על הגוף

התרופה נכנסת לגוף וריכוזה עולה ככל :בגרף השמאלי

זה קורה . Cmaxעד שמגיעים לריכוז המקסימלי , שמכניסים יותר

האפקט של התרופה על הגוף כתלות :בגרף הימני .Tmaxבזמן . בריכוז

נראה שברגע שהתרופה , היינו מצפים שאם נשווה את הגרפים האלה מבחינת זמניםכלומר שברגע שיש תרופה בפלזמה מיד . היא מיד מתחילה להשפיע- נכנסת לפלזמה

עד ההגעה , (כי גם הריכוז עולה עם הזמן)שיעלה עם הזמן , נתחיל לראות אפקט, לאחר מכן נצפה לראות ירידה באפקט בגלל הירידה בריכוז. לריכוז המקסימלי

. זהה למסלול של העלייה (השיפוע והצורה)שהמסלול שלה כאשר הקו הכחול מתאר את העלייה , נצפה שגרף האפקט יהיה הגרף הימני- כלומר

לאחר מכן יש הגעה למקסימום ואז , (ניתן להשוות לגרף השמאלי, t2- וt1זמנים )

(. t4,t5,t6זמנים )ירידה לפי הקו האדום

אלא (הגרף משמאל)ברוב התרופות המצב אינו כמו שאנחנו מצפים , אבל למעשה. בגרף הבאדווקא כמו שמוצג

מסויים לעומת בדיליילפעמים , כשמתחילים לתת את התרופה יש עלייה באפקטכאשר - אבל יש תופעה אפילו יותר מוזרה מהדיליי הזה. עליית הריכוז בפלזמה

, לאחר מכן כשהריכוז ממשיך לרדת מתחילים לראות גם ירידה באפקט. באפקטעלייהבהתחלה יש עדיין , מורידים את הריכוזהלאג . עדיין יש קצת אפקט0-גם כאשר הריכוז בפלזמה מגיע בחזרה ל, למעשה. אבל המסלול שלה שונה מהמסלול של העלייה

.זהו מצב שבו העלייה לא דומה לירידה, lagging behind - (Hysteresis )היסטרזיסהזה בתגובה לירידת הריכוז נקרא

Page 16: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

: יש מספר הסברים אפשריים לתופעה הזו

עד COX-הוא קשור ל, למשל במקרה של אספירין:הרצפטור עדיין קשור לליגנד .1מותו של הטרומבוציט ולכן גם אם מורידים את הריכוז בפלזמה זה לא משנה את

נתחיל לראות ירידה באפקט . האפקט על הטרומבוציטים שכבר נקשרו לאספיריןשל התרופה רק לאחר שהטרומבוציטים האלה ימותו ויווצרו טרומבוציטים

. חדשים במקומם

2. Equilibrium delay : לפעמים הריכוז בפלזמה אינו מתאר נכון את הריכוזזה יכול לקרות בגלל אספקת דם מועטה לאיבר או בגלל . כי יש עיכוב במעבר התרופה מהפלזמה לאיבר, באיבר המטרה

ויש , BBBבמוח קיים : (sanctuary organs)יש מחסומים בגוף שמונעים כניסה לאיברים חשובים - לדוגמה. מחסומים . ולכן הם יכולים לגרום לעיכוב בפעולת התרופה, אלה לא ממש מחסומים אלא עיכוב. מחסום דומה בשליה ובגונדות

: מרכיבים2המחסומים הללו מכילים

שעוצר מולקולות הידרופיליות אבל לא עוצר מולקולות הידרופוביות כי הן חודרות את , tight junctions- מרכיב אנטומי .א. מולקולות הידרופיליות יכולות לעבור רק אם יש טרנספורטרים בשבילן. הממברנה

בעיקרון אלה טרנספורטרים שמוציאים מולקולות . צריך לקרוא עליהם לבד. drug transporters- מרכיב פונקציונלי. בזה . הטרנספורטר שלה מוציא אותה החוצה- כלומר אם מולקולה מסויימת חודרת לאיבר, כיווני מהאיבר לדם-באופן חד

מ בין רקמת הלב "נותנים אותה עד שמגיעים לשו. היא תרופה שמשפיעה על הלבדיגוקסין: דוגמה. עוזר לשמור על המחסום . שעות כי יש טרנספורטרים בממברנת הלב שמוציאים את התרופה החוצה כל הזמן6מ לוקחת "ההגעה לשו. לפלזמה

:דוגמה לדיליי בתגובה לתרופה שנגרם בגלל מחסום

התופעה . ג" באקQ-Tשאחת מהשפעותיה היא הארכת גל , תרופה שמשפיעה על הלב- פרוקאיןבגרף השמאלי רואים את האפקט כתלות בריכוז . של האפקט של התרופה (מרקר)הזו היא סמן

אבל כאשר מדדו את האפקט כתלות בריכוז התרופה בבלוטות . ונראה שיש היסטרזיס, בפלזמה. נראה שאין היסטרזיס, שהפרוקאין נכנסת אליהן באותו קצב כמו שהיא נכנסת ללב, הרוק

המסקנה היא שלקח זמן . האפקט מתקבל בדיוק כמו שהיינו מצפים ללא דיליי בהתאם לריכוזמכיוון שהמעבר אינו נעשה בדיפוזיה מהירה אלא (הלב)לפרוקאין להתפזר לאיבר המטרה

הריכוז בלב משתנה בדיליי לעומת ריכוז התרופה בדם ולכן . דרושים טרנספורטרים וזה לוקח זמן. גם האפקט נראה בדיליי

עלול להתקבל דיליי שאינו קשור באמת , ביומרקר, כלשהועקיף מדדלפעמים כאשר מודדים את האפקט של התרופה בעזרת .3 .לתרופה אלא למדד שאותו בודקים

אבל כאשר . (heat production) היא הורדת ייצור החום בגוף אקמול ההשפעה של :למשל

מושפעת (body temperature)הגוף ' טמפ. הגוף' מודדים את השפעתו לרוב בודקים את טמפ

אמנם ההשפעה . (heat loss)אבל גם מגורמים נוספים כמו איבוד חום , גם מייצור החום בגוףבשלב הראשוני לא . אבל זה ייקח זמן, הגוף' של התרופה תהיה ניכרת בסופו של דבר גם בטמפ

וייתכן שאיבוד החום ימסך על , הגוף כי השינוי יהיה רק בייצור החום' נראה השפעה על טמפ. השינוי הזה

: (נוגד קרישה)וורפרין - דוגמה

כדי להפוך לפעילים הם , הכבד מייצר גורמי קרישה במצב לא פעיליש אנזים . אסיד-צריכים לעבור קרבוקסילציה בסוף זנב הגלוטמיק

אנזים הנקרא -הוא דורש קו, קרבוקסילאזשעושה זאת ונקרא

והקרבוקסילאז הופך , במצב הפעיל הוא מחוזרKויטמין . Kויטמין

שהופך אותו חזרה למחוזר כדי VKORיש אנזים . אותו למחומצן. שיוכל להיות פעיל שוב

ולכן מונעת מהויטמין VKORC1התרופה וורפרין מונעת את פעילות

Kואנזים-כתוצאה מכך יש מחסור בק. לחזור למצבו הפעיל ,הקרבוקסילאז לא יכול לפעול ויש ירידה בכמות גורמי הקרישה

. הפעילים

Page 17: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

לכן כאשר מודדים את . הם מפורקים לפי קצב מסויים, אבל גורמי הקרישה שכבר היו פעילים עד נתינת התרופה אינם נעלמים מיד. זה יכול אולי להסביר היסטרזיס .אלא דיליי של פעילות התרופה, ריכוזם בדם זה בעצם לא מודד את פעילות התרופה המדוייקת

כאשר הריכוזים בעליה גורמים לתגובה יותר משמעותית מאשר אותם :היסטרזיס הפוך .ריכוזים בירידה

סנסיטיזציה מהירה ולכן בהתחלה כמות מסויימת תגרום -קוקאין גורם לדה- לדוגמההגרף מתאר הסנפה אחת של . ליותר תגובה מאשר שאותה כמות תגרום לאחר זמן מה

סנסיטיזציה מהירה יכולה להסביר -כלומר דה .(עליה ואז ירידה בריכוז)קוקאין . היסטרזיס הפוך

? איך מודדים השפעות של תרופות

ואז התקבלה עקומה סיגמואידלית , באופן רציף, עד כה דיברנו על מתן תרופה לאדם אחדעל כל אדם התרופה תשפיע קצת - אם נותנים את התרופה במינון קבוע אבל לאוכלוסייה המורכבת מהרבה אנשים. כמו שראינו

ואחרים שאצלם לא , אחרים שהתרופה תגרום אצלם להשפעה הפוכה, יש כאלה שהתרופה תגרום אצלם להשפעה מסויימת. אחרת . יש איזשהו ממוצע השפעה עבור ריכוז מסויים. תהיה השפעה

האם התרופה , האם כתוצאה מנטילת התרופה החולה חי או מת, למשל. לא/כן- דיכוטומיתניתן להגדיר השפעה של תרופה בצורה האם החום ירד מתחת , האם לחץ הדם ירד מתחת לרמה מסויימת בעקבות נטילת התרופה או לא, מונעת התקף אפילפטי או לא

. או לא38-לאז כאשר משתמשים בהגדרה דיכוטומית של השפעת התרופה ניתן לחלק , הכוונה היא שאם נותנים את התרופה להרבה נבדקים

צריך להחליט איך בדיוק להגדיר האם התרופה . כאלה שהתרופה השפיעה עליהם וכאלה שלא- את הנבדקים לשתי קבוצות. השפיעה או לא

. מעלות38.0ניתן לשאול איזה מינון צריך לתת לקבוצה של מטופלים כדי להגיע למצב שלאף אחד אין חום מעל - לדוגמה

(. end pointהגעה ל) 38-לאחר שעה מודדים את החום ומוציאים מהניסוי את מי שירד מתחת ל. נותנים מינון מסויים ומחכים. לשאר נותנים מינון יותר גבוה, 38-מודדים שוב ומוציאים את מי שירד מתחת ל. לשאר נותנים מינון יותר גבוה ומחכים עוד שעה

. וכך הלאהג ועלו עד " מ100התחילו ממינון של . ל"הנ של הניסוי התוצאות

. ג" מ500בכדור רגיל יש . 800

Frequency כלומר , זה מספר האנשים שהגיבו עבור אותו מינון. לרוב מסתכלים על האחוזים. שאצלם החום ירד במינון הזה

אם אדם מסוים הגיב - ניתן גם להסתכל על אחוזים מצטברים 200הוא בהכרח היה מגיב גם בריכוז של , 100לתרופה במינון של

הם האנשים שהגיבו 200-ולכן ניתן לומר שהאנשים שהגיבו ל. זהו האחוז המצטבר. 200האנשים שהגיבו ב+100ב

. (התפלגות פעמון)זהו גרף גאוסייני . הגרף הזה מראה את התוצאות לפי אחוזים

Page 18: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

נשים לב שהגרף הזה נראה . מצטבריםאחוזים הגרף הזה מראה את התוצאות לפי ההבדל מהעקומה הסיגמואידלית שראינו קודם הוא . כמו עקומה סיגמואידלית

והתוצאה אינה רציפה אלא , שכאן מדובר על קבוצה של אנשים ולא על אדם אחד .דיכוטומית

קודם הסתכלנו על אדם אחד ושאלנו איך עולה ההשפעה אצלו בגוף כתלות - כלומר. (עליה רציפה)בעליית ריכוז התרופה עם הזמן

כאן מסתכלים על אוכלוסייה של הרבה אנשים ושואלים איך עולה אחוז האנשים העלייה במינון במקרה הזה אינה רציפה . שמגיבים כתלות בעליית ריכוז התרופה

. נותנים בכל פעם ריכוז אחר- בזמן

אלא אחוז קומולטיבי , זה לא האפקט של תרופה כמו שראינו קודםYבגרף הזה ציר

, כמו שראינו קודםEmaxהמקסימום אינו . של האוכלוסייה שהגיב לכל ריכוז (מצטבר) . מהאוכלוסייה100%אלא תגובה ב

ניתן ליצור עקומה כזו לא רק עבור האפקט התרפויטי אלא גם רק במינונים גבוהים , מקבלים את אותו דבר. לתופעות הלוואי

בהנחה שהתרופה )כי האפקט מופיע במינונים נמוכים . יותרותופעות הלוואי , (מכוונת למקום שאליו רוצים שהיא תשפיע

מהאוכלוסייה 50%הריכוז שבו .מופיעות במינונים יותר גבוהים

ED50( effective dose .)מושפעים מהאפקט התרפויטי נקרא

הריכוז . (מוות)ניתן גם לבדוק באותה דרך את האפקט הלתאלי

LD50( lethal dose .) מהאוכלוסייה מתים נקרא 50%שבו

, הוא שינה (התרפויטי)האפקט הרצוי . אופייטתרופה זו היא למשל : Aתרופה התרופה שבשקופית היא כזו שהריכוז הגורם לאפקט .האפקט הלא רצוי הוא מוות

, מהמטופלים50%- מהמטופלים מאוד קרוב לריכוז שגורם למוות ב50%התרפויטי ב. ולכן היא נחשבת מסוכנת

מכיוון שיש מרווח גדול בין , Aהתרופה הזו הרבה יותר בטיחותית מתרופה :Bתרופה 50% מהמטופלים לבין הריכוז שגורם למוות ב50%הריכוז שגורם לתגובה הרצויה ב

עדיף להשתמש בתרופה שמתנהגת כך ולא בתרופה שמתנהגת כמו . מהמטופלים . בשקופית הקודמת

Page 19: פרמקולוגיה שיעור 3-4 פרמקודינמיקה

LD50 -(מסיבות אתיות)כי אי אפשר , בפועל מודדים רק בחיות .לעשות ניסויים של גרימת מוות לבני אדם

שהיא איזושהי תופעה שלילית - TD50אבל ניתן להגדיר ולמדוד , למשל עצירות. ואותה כן אפשר למדוד בבני אדם, שאינה מוות

. שהיא תופעת לוואי של שימוש באופייטיםבכל מקרה חייבים להגדיר את התגובה הנמדדת באופן דיכוטומי

ויותר מזה , יציאות בשבוע כעצירות2להגדיר פחות מ- למשל). (כנורמלי

Therapeutic index

אבל לפעמים זה לא מספיק לדעת . TD50 לED50מדד ליחס בין אלא , מהאוכלוסייה50%מתי יש הגעה לתופעות לוואי שליליות ב

של תופעות לוואי שליליות כבר התחלהרוצים לדעת מתי יש

לבין ED50ההפרש בין . TD1זה נקרא . באחוז אחד מהאוכלוסייה

TD1 נקרא therapeutic window . ככל שהחלון הזה יותר רחב .כך התרופה יותר בטוחה

INR -באנשים בריאים . בדיקת דם שמודדת קרישה, דילול דםINR 1 הוא .

כדי למנוע , נותנים זאת לאנשים עם פרפור חדרים. גבוה יותרINRמתקבל , שנקרא גם קומדין (מדלל דם)אם נותנים וורפרין . היווצרות קריש דם באוזנייה שיגרום לאמבוליזם

במינון גבוה מדי עלול . במינון נמוך מדי של וורפרין עלול להיווצר קריש דם וכתוצאה מכך תסחיף שיגרום לאירוע מוחי איסכמישבה התוצאות , כלומר זוהי דוגמה לתרופה עם חלון תרפויטי מאוד צר. יש חלון צר ביניהם. להתקבל דילול יתר ולכן דימום למוח

. הרופא חייב לשים לב למינון במקרה זה. הן הרסניות (נמוך מדי או גבוה מדי)של מינון לא נכון