:1פרמקולוגיה מצגת מספר .1789דיגיטליס: תרופה שמשמשת להגביר את עוצמת ההתכווצויות הלב בהומצאה ב-

"רעלים בריכוזים נמוכים יכולים להיות תרופות מעולות, אולם תרופות במינונים גבוהים מידיעלולים להיות רעילים" משפט זה הינו מפתח בהתייחסות למינוני/ ריכוזי תרופות.

הסיבות העיקריות לשימוש בתרופות:ריפוי: תרופות כגון אנטיביוטיקה או כאמצעי עזר כגון הרדמה.- דיכוי מחלות כרוניות- כגון יתר לחץ דם, אפילפסיה אסתמה, בשיטה זו מטפלים בתסמין-

אך לא בגורם למחלהטיפול מונע- כגון חיסונים, גלולות וכו...-

פרמוקוקינטיקה- מה שהגוף עושה לתרופה- כל תרופה מטופלת בצורה שונה ע"י בגוףסילוק←מטבוליזם←פיזור←מסלול התרופה בגוף:

את מרבית הרופות נעדיף לקחת באופן יומי כי בצורה זו אנו שולטים במיניון )בתרופותשנלקחות אחת לשבוע יותר קשה לשלוט במינון(

פרמוקודינמיקה- מה שהתרופה עושה לגוף.

צורות המתן השונות: רקטלי, סאבלינגואל )מתחת ללשון עובר ישר לזרם הדם ללא מעבר דרך הכבד(, אוראלי,

IV,IM.טראנסדרמלי, משחות ,

ממברנת התא: מורכבת מכולסטרול, תעלות, פוספוליפידים, וכו...., חלקה הפנימי הינוהידרופובי, והחיצוני הידרופילי.

גורמים המשפיעים על קצב הספיגה:דיפוזיה פאסיבית: מעבר התרופה דרך ממברנות עקב מפל הריכוזים וללא נשא פעיל.- דיפוזיה אקטיבית: התרופה עוברת את הממברנות בסיוע של נשא פעיל הצורך אנרגיה-

ATP.הנשא יכול לבצע זאת גם כנגד מפל הריכוזים ,-pH & pKaמרבית התרופות הינן בסיסים חלשים או חומצות חלשות והן נמצאות בשיווי -

משקל עם הצורה היוננת והלא מיוננת.

כתלות בזמן.IVזמינות ביולוגית )ביוויאביליות(- הריכוז בדם ביחס למתן ביואקוולנטיות- תרופות לאותה המחלה בעלי זמינות ביולוגית זהה

ודרגת בטיחות.efficacyאקוולנטיות תרפויטית- תרופות שלהן רמות זהות של

גורמים המשפיעים על קצב הפיזור של התרופהקצב הזרימה של הדם לרקמות השונות.-שטח המגע-מזך זמן המגע-מבנה התרופה )מסיס בשומן או מים(-חדירות התרופה לריקמה )מבנה הקפילרות, מחסום דם מוח(.- קישור התרופה לחלבוני פלסמה- ריכוז התרופה החופשית בפלסמה הוא אחד הגורמים-

הקובעים את קצב חדירתה לרקמות השונות. כאשר כמות התרופה החופשית קטנה, השפעתה תהייה איטית יותר לעומת תרופה בכמות גדולה יותר כך שהכמות החופשית

תהייה גדולה וזוהי גם הכמות הזמינה למעבר מהממברנה לאתר הפעולה. דבר זה חשוב במתן של מס תרופות יחד, למשל מתן של תרופה בעלת ריכוז חופשי נמוך יחד

התרופה בעלת הריכוז החופשי הגבוהה יותר←עם תרופה בעלת ריכוז חופשי גבוהה

תחסום את כל האתרים כך שהתרופה השניה )בעלת הריכוז הנמוך( תהיה בצורה החופשית בדם בריכוז גבוהה כלומר מקבלים שינוי בדינמיקה ביחס ללקיחת שתי

התרופות בנפרד.

( שמטרתםfirst pass effectסילוק התרופה: התרופה עוברת שינויים כימיים )בעיקר בכבד כולל להפוך אותה ליותר מסיסה במים לשם סילוקה דרך הכליות.

Vd ריכוז התרופה בפלסמה C הוא משקל התרופה הכללי בגוף D כאשר Vd=D/Cנפח הפיזור מבוטא בליטרים.

סילוק התרופה- הראיקציות הכימיות מסווגות לשתי קבוצות:Phase1 הפיכת התרופה למטבוליט יותר פולרי ע"י הוספת או חשיפת קבוצות -OH, NH2, SH,

לפעמים המטבוליט עדיי פעיל ולפעמים עדיין לא מסיס מספיק במים.Phase 2 תוספת סובסטרט כגון -sulfuric acid, acetic acid, amino acid glucuronic acid,

.סילוק כלייתי- הדרך העיקרית לסליוק התרופה ותוצרי המטבוליזם שלהם מהגוף.דרכי סילוק נוספות- ריאות עור, מרה, וצואה

:IVפרמוקוקינטיקה של אינפוזיית ככל שקצב האינפוזיה גדול יותרs.sקצב האינפוזיה מכתיב את כמות התרופה הסופית כלומר

. עבור כל תרופה הזמן הדרוש להגיע לרמת הריכוז הסופית הוא קבוע ואינו תלויS. Sכך גדל ה בקצב האינפוזיה.

5t הינו משך הזמן הנדרש להגעה ל ½S.S.

לאחר הפסקת האינפוזיה, קצב ירידת ריכוז התרופה בפלסמה זהה לקצב העלייה בהינתןאינפוזיה.

loading dose בפלסמה נותנים S.Sכאשר מעוניינים להגיע המהירות לרמת התרופה הסופית עפ"י הנוסחה

Loading dose=Vd*C.

: פרמוקודינמיקה2מצגת מספר הפרמוקודינמיקה בודקת איך התרופה מטפלת ברקמה, בשיאפה שהיא תטפל באתר הפעולה

הספציפי )כלומר ללא תופעות לוואי,תופעות הלוואי יכולות לנבוע מקישור כימי לאתריםנוספים

Drug- Receptor Interaction: המולקולה הביולוגית אליה נקשרת התרופה )או ההורמון, טרנסמיטור וכו...( באופן ספציפי והקישור גורם להפעלת תהליכים מולקולריים תוך תאיים, תהליכים אלו עשויים להיות שונים בתאים שונים למרות שהצפטור הופעל ע"י אותה תרופה הרצפטור הוא בסה"כ המקשר בין המפתח לפעולה המבנה של הרצפטורים מורכב וגורם לכך שהם מכתיבים את היחסים בין

המנה או הריכוז התרופה ובין האפקט הפרמקולוגי גלומר פעילות התרופה קשורה גם למידת האפיניות ככל שההתאמה "מושלמת יותר" נקבל סלקטיביות טובה יותר וזוהי אחת מהמטרות

העיקריות- צמצום של כמה שיותר גזרות פעולה. *אנטגוניסטים- מרבית התרופות הינן אנטיגוניסטויות לפעילות הקיימת ופעולתם מתווכת ע"י

רצפטורים והם פועלים ע"י חסימה של אותם רצפטורים.

סוגי רצפטורים:Regulatory proteinsנוירוטרנסמיטורים המתווכים ע"י חלבוני רגולטוריים בפעולת סיגנלים -

אנדוגניים כגון נוירוטרנסמיטורים, הורמונין.Enzymes ברוב המקרים מעוכבים ע"י תרופות -

Transport proteins כגון -Na/K ATPaseהמעוכב ע"י דיגיטיס. תרופה מעכבת מתיישבת ע"ג המשאבה ומונעת את פעולתה

Structural proteins כגון – tubulinהמשמשים כמטרות פעולה לתרופות אנטי סרטניות ומניעת יצירת פולימרים הפסקת חלוקת התאים ומוות שלהם.

- הקשר בין ריכוז התרופה והתגובה הביולוגית.יחסי מנה תגובה-Agonist( תרופה המפעילה את הרצפטור ע"י התקשרות ישירהאליו או בעקיפין -

allosteric effect.) צימוד רצפטור תרופה- מידת הצימוד מגדירה את מידת האגוניסטיות של התרופה.-

יעילות הצימוד מכתיבה את עוצמת התהליכים התוך תאיים הנובעים מכך.דוגמאות לקישור רצפטורים

Aבתעלות: פעילות הרצפטור מביאה לפתיחת תעלות כמו רצפטור ניקוטיני הפועל תעלות - נתרן, הפעלת התעלה הינה מיידית.

B- G-proteinמערכת מאוד מרכזית מבחינת העברת אותות, קישור בצד אחד גורם לשינוי זמני - במבנה הרצפטור, המובילים להפעלה של מערכות נוספות. מרבית הטרנסמיטורים הינם

–G –פרוטאינים מפעילות )אקסיטטורי( בעוד שישנם מערכותGאנדוגרניים. ישנם מערכות פרוטאינים מעכבות )אינהיבטורי(. וישנם סאב רצפטורים של טרנסמיטורים שהם ווסתים

רצפטוריים כולינרגיים.Cרצפטורים של אינזימים- הפעלת הרצפטור גורמת לפוספורילציה, נוצרת ראקציה שברוב -

המקרים היא פוספורילציה. ישנה אפשרות בה הליגנד)התרופה או ההורמון( הוא זה שגורם לצימוד בין שני חלקי הרצפטור. רק הצימוד מאפשר את הפעילות, מרבית מרצפטורים אלה

אשר בצידם השני מתררחשת פוספורילציה הם מסוג הרצפטורים המופעלים ע"י ליגנד המחברבין שני חלקי הרצפטור ליצירת סיגנל.

D- Intracellular receptorsלמשל רצפטורי סטרואידים נמצאים בתוך התא, רוב פעילותם לאחר - וגורמים ליצירתDNA. הסטרואידים משמשים כפקטורי שעתוק על ה DNAההפעלה הינה על ה

חלבונים.יכולים להיות מופעלים ואף חסומים ע"מ לעכב פעילות.

צריך לזכור שחלק מהרצפטורים בנויים מחלבונים או פפטידים שנמצאים משני צידי הממברנה.

עקומה המתארת את הקשר בין האפקט לעומת ריכוז התרופה.עקומת מנה תגובה:Effective concentration 50% (Ec50)( הריכוז של התרופה -log שבו מתרחש )מאפקט50%

התרופה.העקומת תמיד תהיה סמי לוגריתמית:

- אחוז האפקט מהתגובהYציר -- ריכוז לוגריתמי של התרופה.Xציר -

כך התרופה יותר פוטנטית.Ec50ככל שצריך פחות מהתרופה בכדי להגיע ל Potency: תרופות פוטנטיות יותר מאחרות כאשר ה KD שלהן נמוך יותר )ערכי הריכוז הגורמים

(.Ec50למחצית האפקט המקסימאלי Efficacy - מקסימום האפקט של התרופה. )אגוניסטים בעליefficacyהנמוך בהשוואה לזה

.partial agonistהמתקבל מאגוניסטים אחרים נקראים גם 50%( ובין Lc50/LD50 מהריכוז הרעיל )50% של תרופה הינו היחס בין TI: TI אינדקס טרפויטי

(. כלומר זהו תחום הריכוזים בו התרופה בטוחה לשימוש.Ec50/ED50מהריכוז האפקטיבי 0)

בעל חלון טרפוטי נמוך קביעת המינון המדוייק חייב להיות בתוךwarfarinלדוגמה התרופה החלון התרפויטי לכן חשוב לבדוק את המינון ואת השינויים בהרגלי האכילה.

- תרופה הנקשרת לרצפטור או למערכות המשפיעות עליו ופועלות לעיכוב הפעלתאנטגוניסט הרצפטור ע"י גורם אנדוגני או אקסוגני. אנטגוניסט פוגע בתהליכים תוך תאיים המופעלים ע"י

הרצפטור.סוגי אנטגוניסטים:

אנטגוניסט תחרותי:מתחרים על אותו אתר קישור של האגוניסט, נצטרך יותר אגוניסט- לא ישתנה.Emaxכדי להתגבר על האנטגוניסט, כלומר אם נשים מספיק אגוניסט

אנטגוניסט לא תחרותי: נקשר לאתר אחר ע"ג הרצפטור ומפריע לפעילות. ככל שיהיה- .Emaxיותר מאנטגוניסט כך תהיה יותר חסימה ופחות פעילות כלומר נקבל ירידה ב

.Emaxאנטגוניסט בלתי הפיך- נקשר לרצפטור ולא משתחרר כלל מוביל לירידה קבועה ב -

אנטגוניסט פונקציונלי: מתנגד באופן עקיף לתוצאת הפעלת האגוניסט כלומר- האגוניסט עושה את חלקו והאנטגוניסט מייצר משהוא לתוצאת הפעלת האגוניסט ישנה

התנגשות.אינטרקציה בין תרופות:

לרוב אינטרקציה בין תרופות לא רצויה למרות שבטיפול רב תרופתי לפעמים האינטרקציה ביןהתרופות רצוייה ומכוונת.

יש לנקוט משנה זהירות כאשר:חשוב לשלוט בריכוז המדוייק של התרופה בפלסמה.-כאשר התרופה בעלת עקומת מנה תגובה תלולה, או אינדקס תרפואיטי נמוך-כאשר התרופה מדכאת או מגבירה פעילות אינזימטית-כאשר התרופות עוברות מטבוליזם מסדר ראשון ומגיעות למקסימום מטבוליזם.-כאשר משלבים מספר תרופות.-כאשר החולה סובל מתפקוד לקוי של הכבד או הכליה.-כאשר התרופות ניתנות לזקנים.-

מיקום ותזמוון האינטרקציות: מחוץ לגוף כאשר מוזרקות יחד.-באתר הספיגה.-בתחרות על קישור לחלבוני פלסמה או אתרים ברקמות.-תחרות על רצפטורים או מערכות אחרות.-במהלך המטבוליזם: אינדוקציה של אינזימים או עיכוב פעילות אינזימטיתץ-בתהליכי סילוק,הפרעות לדיפוזיה פסיבית או טרנספורט אקטיבי.-

שינויים ביעילות )רעילות( התרופה כתוצאה ממצב המטופל והשפעות סביבתיות.תינוקות:

נותנים תוצאות לא צפויות.IM/SC, ספיגה רקטלית טובה, GIספיגה חלשה ב -ספיגה טובה דרך העור )אפשרות לרעילות(- ולכן ישנה אפשרות65% בעוד שבילדים גדולים 80%כמות הנוזלים בגוף התינוק כ -

לחלוקה שונה של התרופות ברקמות.מחסום דם מוח חדיר יותר.-מטבוליזם חלש יותר, בשבועות הראשונים לאחר הלידה וקצב הסילוק של תרופות ירוד.-

זקנים:ברוב המקרים נוטלים מספר תרופות.- גורמת לקצבGIשינויים בגוף דורשים מודיפיקציות של מינונים, ירידה בזרימת הדם ב -

ספיגה שונה, כמות המים בגוף יורדת, כמות השומן עולה ומשקל הגוף יורד.

קצב המטבוליזם יורד וכן קצב הפילטרציה והסילוק של התרופות.-.hangover משפיעות יותר ויש מצבי CNSתרופות הפועלות על ה -מספר הרצפטורים עלול לרדת.- orthostaticרגישות הברורצפטורים יורדת כך שיתכן שטיפול ביתר לחץ דם יגרום ל -

hypotension.)ברורצפטורים הינם רצפטורים הרגישים ללחץ( .הריון:

עשויים לגרום לשינויים בקצב ספיגת התרופות.GIשינויים בקצב תנועות ב --IM.נספג מהר יותר כמות המים בגוף עולה ועל כן יורד ריכוז האולבמין בפלסמה.-עליה במטבוליזם בכבד ולעליה בקצב הסילוק הכלייתי.-

מחלה: מחלות או ניתוחים עלולים להשפיע על קצב הספיגה, הפיזור, המטבוליזם, והסילוק של-

התרופות.אוכל:

תכולת השומנים במזון ובמעיים עשויה לשנות את מידת הספיגה של תרופות.-הרכב מזון עשוי להכיל חומרים הנקשרים לתרופות או מגבירי מטבוליזם בכבד.-

פרמקולוגיה של טיפול כרוני: תרופות הניתנות לטיפול במחלות כרוניות- אסתמה יתר לחץ דם וכו..., כאשר נותנים טיפול

כרוני צריך להתייחס למה קורה "מתחת" לטיפול הכרוני. לדוגמה ביתר לחץ דם לרוב לא מטפלים בגורמי המחלה אלא דואגים לאיזון יתר הלחץ דם. עם הזמן ייתכן שיתר לחץ הדם

יהיה גרוע יותר, ילכן יש להתייחס לשינויים אלו למרות הטיפול הקבוע שהוא מקבל. צריך לחקור לעומק את השינויים באותו אדם כלומר האם אנחנו מטפלים בבעיה או בתוצאות

הבעייה. וגם אם אנחנו לא מטפלים בבעיה חשוב להיות ערים לטיפול.Feedback system:

נתינה חיצונית של הורמון )לדוגמה( והפסקתו יכול לגרום לירידה ביצור של החומר האנדוגני, כתוצאה מכך שמערכת הפידבק של הגוף "חושבות" כי זו הרמה הנדרשת לגוף ומכיוון שנחנו

חלק מן החומר באופן חיצוני המערכת "חושבת" שיש יותר מידי מהחומר ולכן תייצר פחותבאופן טבעי.

רגולציה של רצפטורים: מספר הרצפטורים, האפיניות והתאמת מולקולת התרופה לאתר הקישור עשויים להשתנות

בתגובה לריכוזי התרופה.-Down regulationאגוניסטים הגורמים לירידה במספר הרצפטורים. המערכת מנסה :

ליצור איזון ולכןן היא תוריד פעילות )ע"י הורדה ביצור הרצפטורים המפעילים את המערכת( כתוצאה מכך שהאגוניסטים גורמים למערכת "להרגיש" כי יש פעילות

מוגברת.-Up regulation.אנטגוניסטים :

תופעות גמילה: ברגע שמפסיקים את הטיפול התרופתי, מופר השיווי משקל, ולא חוזרים בהכרח למצב הקודם

אלא למצב גרוע יותר, לדוגמה תרופות נוגדות חרדה כאשר לוקחים אותם צוברים את הפוטנציאל לתופעת

הגמילה וכאשר יפסיק עם התרופות הוא עלול לחוות התקפי חרדה קיצוניים יותר..mixed agonist/antagonistניתן לצמצם את התופעה ע"י שימוש בתרופות שהן

Resurgence : מחלה כרונית עלולה להתגבר במהלך הטיפול התרופתי והפסקת הטיפול התרופתי והפסקת

הטיפול חושפת את החולה למחלה חריפה יותר מזו שידע לפני תחילת הטיפול התרופתי.

– מערכת העצבים האוטונומית3מצגת מספר מבנה מערכת העצבים הינו:

(- מוח ועמוד שדרה, מופרדת מהמערכתCNSמערכת העצבים האוטונומית )-.BBBהכללית ע"י

( - מחולקת לשניים :PNSמערכת העצבים הפריפריאלית)- ,)מערכת העצבים הסומטית- כוללת שרירים )פועלת באופן רצוני

האקסון של עצב סומט מצופה ומכיע עד לאיבר המטרה.CNSמיאלין ויוצא מה

הטרנסמיטור של המערכת הינו אצטיל כולין.מערכת העצבים האוטונומית- מערכת לא רצונית שומרת על הומאוסטזיס

ע"י ויסות של המערכות הבאות:המעכרת הקרדיו-וסקולרית.

מעכרת העיכול.טמפרטורת הגוף.

מטבוליזם.הפרשה מבלוטות.

בניגוד למערכת הסומטית, העצב לא מגיע מהמוח ישירות לאיבר המטרה, ישנם שני עצבים לאיבר המטרה:CNSהנדרשים לקישור בין ה

לגנגליוןCNSהעצב הפרה—גנגליוני מגיע מה -

העצב הפוסט גנגליוני היוצא מהגנגליון אל עבר איבר המטרה-

במערכת העצבים האוטונומית ישנם שני מערכות עיקריות: מערכת rest & digest. המערכת הפרה סימפטתית- מערכת המשפיע במצבים של 1

זו משפיעה על אזור קטן בגוף או על איבר בודד. מיקום הגנגליון קרוב אל איבר המטרה. הפרה גנגליון משחרר אצטיל כולין וגם מופרש על איבר המטרה. יוצא מאזור בית החזה

ומאזור המותן של עמוד השדרה. , מערכת זו משפיעהfight or flight. המערכת הסימפטית- מערכת המשפיע במצבים של 2

הבפעלה נרחבת של מערכות פיזיולוגיות. במערכת זו הגנגליון רחוק מאיבר המטרה, הוא נמצא סמוך לעמוד השדרה, גם כאן הפרה גנגליון מפעיל את הפוסט גנגליון ע"י אצטיל כולין. מהפוסט גנגליון יוצא עצב ארוך יחסית אל איבר המטרה וברוב המקרים מופרש ניורואנדרנלין

על איבר המטרה. העצבים יוצאים מהאזור המרכזי של עמוד השדרה.

סוגי הנוירוטרנסמיטורים:ניורואנדרנלין, אנדרנלין-אצטיל כולין-דופמין-היסטמין--GABA

– המערכת הכולינרגית4מצגת מספר המערכת הכולינרגית:

מערכת זו יחד עם המערכת האנרגנית מהוות את המערכות הגדולות והחשובות. מערכת זו נמצאת בכל הגנגליונים )הסימפטית + הפרה סמיפטתית( מופעלים ע"י אצטיל כולין בעצב

הפרה גנגליוני בעוד שבעצב הפוסט גנגליוני המערכת הפרה סימפטתית מופרש אצטיל כוליןבעוד שבמערכת הסימפטתית מופרש ניורואנדנרנלין.

סינתזה ושחרור של אצטיל כולין: תחילת המהלך נעשה ע"י כניסה של כולין )המגיע מהמזון או ע"י פירוק של אצטיל כולין(

שיוצרAהכניסה נקראת סימפורט. עם כניסת הכולין מתחילה סינתזה עם אצטיל קו אינזים לנו אצטיל כולין. בשלב זה האצטיל כולין עובר לתוך הוסיקולות )זוהי מערכת איכסון חשובה המגנה על האצטיל כולין מפני הידרוליזה מהירה ובנוסף אוגרת את האצטיל כולין וכך יוצרת

מסה קריטית של אצטיל כולין(. שחרור האצטיל כולין מתוך הוסיקולות מתבצע ע"י פולס חשמלי בתוך העצב ועלייה ברמת הסידן שגורמת לאיחוי בין הוסיקולות לממברנה ומאפשרת

את שחרור האצטיל כולין למרווח בין עיצבי. לאחר שחרור האצטיל כולין למרווח הבין סינפטי האצטיל כולין נפגש עם רצפטורים בעצב

הפוסט גנגליוני/ איבר מטרה והוא מפעיל את מערכת האותות התוך תאיים ובהתאםלאיבר/עצב שישנו בצד השני ישנה פעילות

בזמן החיבור של האצטיל כולין לרצפטורים מתחילים לעול מליוני אינזימים הנקראים אצטיל כולין אסתרז שמבצעים הידרוליזה של האצטיל כולין, לכולין ואצטיל. אינזם האצטיל כולין

אסתרז הינו אינזים מהיר מאוד כך שהאצטיל כולין מאבד את פעילותו במהירות גבוהה.ולבסוף הכולין חוזר לתוך המערכת והתהליך חוזר על עצמו.

*בכל שלב ושלב ישנה אפשרות לעצור את התהליך.

הרצפטור הניקוטיני והמוסקריני: הרצפטורים הללו שונים באופן מוחלט על אף שהאצטיל כולין מכיר ופועל על שניהם,

ההבדלים בניהם הינם בפיזורם האנטומי, בתפקודם, וברגישות שלהם לתרופות. האפיניות של רצפטור מוסקריני היא מאוד גבוהה לעומת רפטור ניקוטיני ולכן בריכוזים גבוהים

אגוניסטים מסויימים יכולים לפעול על שני סוגי הרצפטורים.M1,M2,M3,M4,M5 ישנם לפחות חמישה תת סוגים לרצפטור זה הרצפטור המוסקריני:

M1 ,נמצא בגנגליה -CNS, gastric parietal cells.M2.נמצא בלב, ובשריר חלק -M3.נמצא בשלפוחית השתן, בבלוטות ההפרשה ובשרירים חלקים -

M4+M5- CNS.

מנגנון הפעולה של הרצפטורים אחרי הפעלת הרצפטור שונה, כלומר הולכת הסיגנל שלהםשונה בהתאם לאיבר המדובר.

-C- טרמינלי ו Nאלמנט חלבוני גדול שעובר דרך הממברנה עם קצה מבנה הרצפטורים: הינה מערכתG-protein, מערכת ה G-proteinטרמינלי, ועבר דרך ההפעלה של מערכת ה

נעה לכיוון האלמנט המופעל.α ולאחר מכן תת היחידה GTPהצורכת :G-proteinישנם שלושה סוגים עיקריים של

מגיעה לאפקטור )לדוגמה אדנילט ציקלז(α. אקסיטטורי- שתת היחידה 1 . אינהיבטורי- בסופו של התהליך הפעילות היא עיכוב האפקטור, במקרה של אדנילט ציקלז2

.AMPירידה בסינתזה של

3 Gq המופעל הינו פוספוליפז -C המייצר די אצטלי גליצרול ו IP3שבסופו של דבר גורמת לעלייה של ריכוז הסידן התוך תאי וגורמת לדוגמה לכיווץ שריר.

M1, M3, M5 מפעילים מערכת -G-protein מסוג Gq.שגורם לעלייה של ריכוז הסידן M2, M4 מפעילים מערכת -G-protein מסוג G-inhibitoryהמעכב אדניליל ציקלז ופותח תעלות

אשלגן ובכך:(.SA nodeמעלה יציאת אשלגן )שגורם להיפרפולריזציה( ומביא לירידה בקצב הלב )- התוך תאי ומוריד את עוצמת הכווץ ומהירות הולכת הסיגנל בלב.Caמוריד את ריכוז ה -

נמצא במערכת העצבים המרכזית, ביותרת הכיליה, בגנגליה האוטונומיתהרצפטור הניקוטיני: ובחיבור עצב שריר. בגנגליה רצפטורים אלה הנמצאים בין העצב לשריר ונחסמים ע"י תרופות

שונות. ולכן נוכל להשתמש בתכונה חשובה זו בכדי לחסום את החיבור עצב שריר ולא אתהגנגליון. ההבדל המבני היא בתת היחידות השונות.

אפקטים של פעילות כולינרגית:ירידת לחץ דם.- בארדיקדיה – קצב לב נמוך )הפעלה וגאלית(. ירידת קצב הלב גורמת לירידה בתפוקת-

הלב , כמו כן גם יכולה לגרם לאדמומיות בעור, הגברת פעילות מעיים, כיווץ האישון, הפרשת הליחה, ריר, דמעות בחילה שיעול . תופעות אלו מתרחשות בד"כ כאשר ישנו

חוסר באינזים באצטיל כולין אסטרז. קבוצת תרופות מאוד לא נפוצה, לא ניתן להשתמש באצטיל כולין עצמואגוניסטים כולינרגיים:

כי הוא עובר הידרוליזה מאוד מהירה )הקשר האסתרי אינו יציב(, אבל ישנם מספר מוצרים בהם הקשר הוא אימידי )כלומר קשר יותר יציב( שדומים לאצטיל כולין וישנם אף מוצרים שלא

דומים אלצטיל כולין.-Bethanecholאסטר קרבמי של אצטיל כולין ולכן לא עובר הידרוליזה מהירה ע"י :

אצטיל כולין אסטרז. התרופה מפעילה רצפטור מוסקריני ופועלת בעיקר על שריר חלק במערכת העיכול ושלפוחית השתן. כמו כן התרופה משמשת לסטימולציה של פעילות

שלפוחית השתן.-Carbachol.מוסקריני וניקוטיני, משמש כצמצם עישונים : -Pilocarpineתרופה שפחות פוטנטית מהתרופות הקודמות, המולקולה אינה מושפעת :

מאצטיל כולין אסטרז, ופועלת בעיקר כמוסקרינית, משמשת כתרופה המועדפת להורדת לחץ תוך עיני בחולי גלאוקומה, ומשך הפעולה הינו כמספר שעות, תופעת

. CNSהלוואי של התרופה היא הפרעות ב אצטיל כולין אסטרז:

אינזים זה מאוד חשוב!, אינזים זה עובד מהר מאוד, ברגע שאינזים זה מעוכב ישנה עלייה בריכוז האצטיל כולין במערכת, שעלולה לגרום במקרים קיצוניים לשיתוק ומוות. התופעה מלווה בהתחלה בכיווץ מאוד גדול ומיד לאחר מכן הרפיה טוטאלית. ההרפיה הטוטאלית

נובעת מ "דיס-סינטזציה" כלומר חוסר רגישות של הרצפטורים. גז העצבים וכן קוטלי חרקיםפועלים בצורה זו.

ישנם שני סוגים של מעכבי אצטיל כולין אסטרז:. חוסמים הפיכים1

זמןמפעיל את...שםפעולה

משמש לטיפולב...

Neostigmine מפעיל את הGIוהשלפוחית שתן, לא חודר BBBאתה

2-4 שעות

Myasthenia gravis

Physostigmine מפעיל תנועתיות בשלפוחית השתן ובGI , כאשר גורם לעודף אצטילmiosisגורם ל

כולין ישנם תופעות לוואי מרכזיותCNSופריפריות. כמו כן חודר ל

גלאוקומה

Pyridostigmine3-6 שעות

טיפול כרוני בMyasthenia

gravisEdrophonium10-20דומה בפעולתו לניאוסטיגמין

דקות משמש לדיאגנוזה

MGשל

. חוסמים בלתי הפיכים:2 תרכובות אורגנו פוספטים )יש זרחן בתוך המולקולה(. הפוספט נקשר לאתר הקישור האסטרי באצטיל כולין אסטרז ומתחולל שינוי מבני וחלק מהקבוצות הקשורות יוצאות כך שנוצר קשר

שהוא חזק והחוסם לא משתחרר מהאיזמים. התופעות המסוכנות הנצפות: חסימה של מערכות הנשימה עקב כיווץ סימפונות והגברת ההפרשות בהן, חולשה קיצונית או שיתוק שרירי

מערכת הנשימה ודיכוי מרכז הנשימה. תרופה לטיפול בהרעלה היא ע"י אטרופין שמשמש כאנטגוניסט מוסקריני וכך חוסמים את

הרצפטור והפעילות של האצטיל כולין נבלמת ובצורה זו מגינים על המערכות השונות.

אנטגוניסטים כולינרגיים: יכולים לפעול בכל המקומות בהם אצטיל כולין פועל, ישנם שני סוגים חשובים אטרופים

וסקופאלמין שניהם חוסמים לחלוטין את פעולת האצטיל כולין על רצפטורים מוסקרינייםומשתמשים בהם כנגד הרעלה של יתר אצטיל כולין.

Atropine:פעילות :בעין- גורם להרחבת אישונים- מוריד פעילותGIב-מערכת השתן- מוריד פעילות שלפוחית השתן-לב- בהתאם לריכוז, מוריד ומעלה את קצב הלב-הפרשות- מוריד הפרשות.-

) אך שוניםNN00 הרצפטורם לאצטיל כולין בגנגליונים הינם מטיפוס ניקוטיני )חוסמי גנגליונים: ( ומכאן נובע יתרון תרופתי למרות שחסימת רצפטורים גנגליונייםNMמאלו שבשרירי השלד )

הם קורבים לעמוד השדרהמאוד בלתי סלקטיבית, אינה דבר מיטבי שכן חסימה זו הינה ומעצבבים מספר מערכות ועל כן השימוש הקליני בהם מאוד מוגבל, כמו למשל במצב של יתר

לחץ דם חריף. חוסמי גנגליונים

השפעתו תלויה בריכוז, יתר של אצטיל כולין גורם לדה סנסטיביות, הרצפטורים קולטיםניקוטין: קודם את האצטיל כולין ובהינתן עודף נוצר שיתוק. אצל מעשנים כבדים יש פעילות יתר של

הרצפטורים הניקוטיניים שגורם לדה סנסיטזיה וזה מה שנקא הרעלת ניקוטין.Trimethaphan:חוסם ניקוטיני הפיך, בעל אורך חיים קצר, משמש במצבי חרום להורדת יתר לחץ דם חריף.

חסימת הפעילות הכולינרגיתתרופות הפועלות על הולכה העיצבית במערכת עצב שריר: במערכת זו מטרתה ושימושה בהרדמה כללית כי נרצה שבנוסף לחוסר התחושה של המנותח

נרצה שהשרירים יהיו רפויים.בחוסמי עצב שריר משתמשים בשני סוגים:

. אנטגוניסט "קלאסי"- נכנס לאותו אתר כמו של האגוניסט ומונע את פעילותו.לא גורמים1לדה פולריזציה

. אגוניסט – הפעלה ביתר של הרצפטור גורמת לדה- סינסיטזיה, לכן גורמים לדה פולריזציה.2 לדוגמה סוקסיניל כולין- מורכב משתי יחידות אצטיל כולין המחוברים בניהם ולכן עמיד יותר

בפני אצטיל כולין אסטרז ונכלל בין האגוניסטים הגורמים לדה פורליזציה.Non – depolarizing agents :חומרים הנקשרים לרצפטור כאנטגוניסטים טהורים, הם נחשבים

חוסמים הפיכים לאצטיל כולין. בריכוז נמוך חוסמים את הרצפטורים ובריכוזים גבוהים חוסמים תעלות יוניות )לא מתבצע דרך חסימת רצפטורים(. חומרים אלו ישנו סדר חסימה: שרירי

הפנים והעין, אצבעות, גפיים, צוואר, שרירי דיאפגרמה. חוסמי האצטיל כולין אסטרז מורידים את האפקט אולם בריכוז גבוהה מוסיפים על האפקט

כתוצאה מדה סנסיטזיה. לחומרים אלו קיים אפקט סינרגי עם חומרי הרדמה, ובנוסף קיים אפקט מגביר עם חוסמי

סידן.Depolarizing agents:נקשרים לרצפטור הניקוטיני, האגוניסט נכנס לרצפטור )ולא מתפרק או

יוצא במהירות( ולכן בהתחלה השרירים נמצאים בפרקוס כי ישנה הפעלת יתר של חיבור עצב שריר ולאחר מכן נוצרת הרפיה כתוצאה מדה סנסיטזציה. במצב של דה פולריזציה הרצפטור

אינו פעיל.

- המערכת האנדוגרנית:5מצגת מספר (fight or flight ובמערכת העצבים הסימפטטית )מצבי CNSהמערכת האנדוגרנית נמצאת ב

והרצפטורים עשויים להמצא על ה: הטרמינל הפרה סינפטי -איבר המטרה הפוסט סינפטי.-

שחרור הנוירוטנסמיטור מן הסינפסה האנדוגרנית נעשה לאוקך שטח גדול ולא נקודתי כמו(.Varicositiesהמערכת האנדוגרני )

ייצור של הנוירוטרנסמיטור דופמין: הפיכת הדופה לדופמין←הפיכת הטירוזין לדופה←כניסה של חומצה אמינית טירוזין לעצב

במידה וזוהי מערכת דופאמינרגית מתרחשת כניסה לוסיקולות במידה וזהיא אינה מערכת←דופינרגית הדופמין הופך לאנדרנלין/ ניורואנדרנלין.

במרבית המערכות האנדורגניות בגוף ישתחרר ניורואנדרנלין.- השלב אליו אנו מכוונים תרופות שפועלות על ייצור הנוירוטרנסמיטור הינו שלב קובע-

, שלב זה בייצור הנוירוטרנסמיטור הינו השלב הראשון שלבrate limiting stepמהירות כניסת החומצה אמינית טירוזין לעצב.

לאחר ייצור הדופמין הוא חייב להיכנס לתוך הוסיקולה וזאת בכדי להגן מפני אינזימים-שמפרקים את הדופמין.

כאשר מגיע פולס חשמלי לעצב, נפתחות תעלות סידן דבר הגורם לאיחוי הממברנה- עםצ הוסיקולה והנוירוטרנסמיטור משתחרר אל המרווח הסינפטי, והנוירוטרנסמיטור

נקשר אל הרצפטורים בעצב הפוסט סינפטי. עיקר סילוק הנירוטרנסמיטורים נעשה ע"י.re uptakeחזרה לעצב הפרה סינפטי

COMT, reסילוק הניורואנדרנלין מן המרווח הסינפטי נעשה ע"י: דיפוזיה, מטבוליזם ע"י -uptake ו symportתרופות שנוגדות דיכאון או לדוגמא קוקאין מעכבות את הכניסה ,

. Re uptakeמחדש של הנוירוטנסמיטור אל תוך הוסיקולה בשלב ה MAO-Monoamine Oxidaseזהו אינזים המפרק את הנוירוטרנסמיטורים, הפרוק נעשה כאשר -

הנוירוטרנסמיטורים לא נמצאים בתוך השלפוחיות המגנות עליהם אוגרות אותם:-MAO-A.מפרק את הנוירוטרנסמיטורים סרטונין ונויוראנדרנלין -MAO-B.מפרק את את הנוירוטרנסמיטור דופמין

. α 1, α 2, β 1, β 2 רצפטורים אדרנרגיים:

α 1 : רצפטור מסוג G-protein מסוג Gqשגורם בסופו של דבר להתכווצות שרירים )נמצא בשריר חלק, כלי דם, מין ושתן, במעיים בלב ובכבד(.

פעילות – כיווץ כלי דם )עלייה בהתנגדות הפריפריאלית ולכן עלייה בלחץ דם.

α 2 : רצפטור בעיקר פרה סינפטיα2 הינו G-protein ,ברוב המקרים מסוג אינהיבטורי מתפקד כקונטרול שמוריד את איחוי הוסיקולות לממברנה, הוא פותח תעלות אשלגן ואז נוצר

.היפר פולריזציה, הרצפטורים נהיים פחות רגישים ושחרור הניורוטרנסמיטור מופסק

β 1 : נמצא בלב ובכליות מהווה כG-protein ,אחראי על הגברת עוצמת כיווץ הלב סטימולטורי ומגביר את קצב הלב, מגביר שחרור של החומר רנין שגורם להפרשת אלדוסטרון בכלייה

שגורם לכך שיהיה פחות נוזלים בשתן ובצורה זו לחץ הדם יעלה.

β 2 : נמצא בשרירים חלקים, בכבד ובשרירי שלד, הוא גם מסוג G-proteinהוא סטימולטורי , גורם לרלקסציה בשרירים ובך מוריד את ההתנגדות הפריפריאלית ולכן מוריד את לחץ הדם.

: מספר הרצפטורים על פני תא מסויים עלול להשתנות לפי פעילותדסנסיטיזציה של רצפטורים והדוגמאות לכך הינם:up/down regulationלהגוף לדוגמא

רצפטורים "נבלעים" לתוך התא או מוזזים ממקומם הפעיל.-מספר הרצפטורים יורד עקב פרוק/ ירידה בסינתזה שלהם.- עקב פוספורליציה שלו.G-proteinהרצפטור לא מאפשר קישור של -

מתחלקים לשני סוגים:אגוניסטים אדרנרגיים: קטכול-אמינים: ככל שיש יותר הסתעפויות למולקולה כך ההשפעה על הרצפטורים של-

β.)יותר גדולה )אנרנלין, ניורואנדרנלין

נונ- קטכול- אמינים: אמפטמינים , אפדרין, זמן פעולתם ארוך יותר, מסיסים בשומן ועל-, ולפעמים פועלים ע"י שחרור של קטכול אימינים מהטרמינל.BBBכן חודרים

אתרי פעולה של אגוניסטים:אגוניסטים ישירים – פועלים על הרצפטורים האדנרגיים. אנדרנלין, ניורואנדרנלין- אגוניסטים עקיפים- נקלטים בטרמינל וגורמים לשחרור של ניורואנדרנלין משלפוחיות-

או ממאגרים טרמינליים. אמפטמינים.אגוניסטים בעלי פעולה משולבת – פועלים בשתי הדרכים הנ"ל . אפדרין.-

במערכת הקרדיו-וסקולרית: : אנדרנלין )הרפיית כלי דם(.β2בריכוז נמוך פועל בעיקר על - )כיווץ כל דם(α1בריכוז גבוהה פועל על - )מגביר כיווץ לב וקצב לב(.β1פועל על -גורם לעלייה בדרישות החמצן ללב.-.α1מכווץ עורקיקים בעור, ממברנות ריריות -.β2מרחיב כלי דם לכבד ולשריר השלד -גורם לירידה בזרימת הדם הכלייתית.-

.β2במערכת הנשימה: מאוד פוטנטי גורם להרפייה השימושים התרפואיטים באנדרנלין:

ביווץ ברונכי-שוק אינפלקטי-אסתמה חריפה-טיפול בגלאוקומה – מוריד ייצור נוזללים ע"י כיווץ כלי דם בעין.-בהרדמה מקומית/ להאריך משך הרדמה.-

תופעות לוואי: חרדה, כאב ראש, שטפי דם במוח, אריתמיה , בצקות בריאות.

. מעלה לחץ סיסטולי ודיאסטולי. ניתן לטפל בעזרתוα, β1 פועל בעיקר על נויורואנדרנלין: בשוק אינפלקטי. ניורואנדרנלין גורם לאפקט הריפלקס, כלומר המערכת לא מאפשרת לשני אפקטים דומים להתקיים, כלומר אם ישנו כיווץ של כלי הדם הפריפראיליים , אז הגוף ינמיך

את רמת הנוירואנדרנלין בלב בכדי להוריד את לחץ הדם ) בכדי שלא יעלה יתר על המידה(.

Isoproterenol: פועל באופן לא סלקטיבי על β בפריפריה גורם לירידה בלחץ הדם ,β2 )סיסטולי עולה(.β1)דיאסטולי יורד( וגורם בלב לעילייה בקצב הלב

פועל בעיקר במערכת העצבים המרכזית,D1-D5: פעול על רצפטורים של דופמין דופמין.1Dוכאשר פועל בפריפריה פועל בעיקר על

2D.מצוי גם בטרמינל הפרה סינפטי וגורם לשחרור של הניורוטרנסמיטור – ניורואנדרנלין הדופמין טוב לטיפול בשוק שכן הוא מאפשר זרימה כילייתית.

הדופמין עובר מטבוליזם מהיר.

גורם להרפייה )הגברת זרימהD 1בריכוז נמוך: בכלי דם כלייתיים, הגברת זרימה בעורקי הלב(

)מעלה כיווץ שריר הלב(1βבריכוז בינוני מפעיל

לכיווץ כלי דםα1בריכוז גבוהה פועל על

השפעת הנוירוטרנסמיטורים השוני על הלחץ הסיסטולי והדיאסטולי

סוגי תרופות:אגוניסטים ישירים:

מיועד ל....אגוניסט לרצפטור מסוגשם התרופהDobutamine1β- טיפול בCHFקצב הלב כמעט לא מתגבר(

ולכן אין דרישה נוספת לחמצן( ועל כן יש להזהלAVמגביר את הולכת ה -

במצבי פרפור עלייתיPhenylephrineα- פועל בעיקר עלα1מעלה לחץ דם )גורם

לריפלקס בריקרדיה(.משמש בעיקר נגד נזלת, ולהרחבת האישון-

Clonidine2αגורם לידירת לחץ דם ע"י עיכוב הפעילות הסימפטית המרכזית במערכת העצבים המרכזית.

Terbutaline2βמשמש לטיפול באסתמהAlbuterol2βמשמש לטיפול באסתמה

אגוניסטם עקיפים שם

התרופהמיועד ל....פועל על

אמפיטמינים

α,βפועל בפריפריה על רצפטורי גורם לשחרור ניורוארנדרנלין מהטרמינלים

MAOמעכב כאגוניסטCNSפועל ב

טיפול בדיכאון, היפראקטיביות, שליטה

בתאבון

Tyramineגורם לשחרור ניורואנדרנלין מהטרמינלים

אגוניסטים בעלי פעולה משולבת:Ephedrine משחרר :NA מהטרמינל, פועל ישירות עם α,β מהווה כסובסטרט חלש ל ,COMT,

MAO וגורם לשיפורים בפעולותCNSמעלה לחץ דם, גורם להרפיית ברונכי, משמש לסטימולציה ב

המוטוריות.

אדרינרגיים: α חוסמי גורמים לירידת לחץ דם )כאשר הגורם העיקרי לכך נובע עקב כיווץ כלי דם והגברת-

ההתנגדות הפריפריאלית(.עלול לגרום לריפלקס טכיקרדיה.-גורם ל.... מסוגαחוסם שם

Phentolamine 1,2חוסם תחרותי לα משמש לאיבחוןphechromocytomaphenoxybenzamineגורם לתופעות כמו

שעות4משך פעולה של Phenoxybenzamin

eלא תחרותי ולא הפיך ולכן משך פעולתו ארוך )1,2αאנטגוניסט ל

שעות(24 , שמביאה לריפלקסTPRגורם לירידה ב

בלב(2αטרכיקרדיה )מוגברת ע"י חסימת שימושים רפואיים –לפני ניתוחים להוצאת גידולים

או לטיפול בגידול שטרם הוצאPrazosinאנטגוניסט ספציפי ל

1α מרפה ורידים ועורקיםTPRמוריד

בעל אפקט מועט על תפוקת הלב, זרימת דםופיטרצינ כילייתית.

עלול ראשון בשימוש דם, לחץ להורדת משמש לגרום לעילפון, עוז בהיפרטרופיה של הערמונית,

ומשפר את זרימת השתן.

אדנרגיים: β חוסמי postal hypotentionלא גורמים ל - טובים לטיפול ב: תעוקת לב, איריתמיה, אוטם שריר הלה, גלאוקומה, כפרופליקטיים-

למגרנה. βחוסם שם

מסוגגורם ל....

propranololחוסם 1,2β

מוריד את קצב ותפוקת הלב )מוריד את דרישות החמצן( ולכן עלול לגרום לירידה בזרימת הדם2βבפריפריה מונע הרפיה דרך

לפריפריה.

מעלה את ספיגת הנתרן בכיליה ומוריד את מידת הזרימה בכיליה)ולכן ניתן לעיתים עם תרופות משתנות.

משמש להורדת לחץ דם, לתעוקות לב, להורדת לחץ תוף עיני בקלאוקומה, פרופליקטי למיגרנה, לחסימת פעילות סימפטטית

Hyperthyroidismעודפת ב תופעות לוואי:

כיווץ ברונכי, איריתמיה, הפרעות בתפקוד המיני , הפרעה למטבוליזםשל סוכרים ואינטרקציה בין תרופתית

Timolol, Nadolol

חוסם1,2β

יותר פוטנטיים מפרופנלול,Timoloמשמש לטיפול עניים

Pindolol פעילות אנטגוניסטית חלקית, כך שהאפקט קטן יותר מחוסמיβ רגילים, משמש במקרים לא קשים של יתר לחץ דם, מוריד אפקטים

על מטבוליזם ועדיף לחולים עם בריקרדיה.Labtalol,

carvedilol βחוסם

לאסלקטיב י וחוסם

1α

מונע כיווץ של כלי דם בפריפריה, משמש בטיפול ביתר לחץ דם הנובעמהריון

תרופות החוסמות שחרור טרנסמיטורים או קליטתם:Reserpine מונע כניסת -NA.לשלפוחיות וכךך מוריד ל"ד

Guanethidine מונע שחרור של -NA מהטרמינל וכמו כן גורם לשחרור NAמהשלפוחית לתוך MAOהטרמינל וגורם לפירוקו ע"י

Cocaine חוסם קליטה חזרה של -NA.בטרמינל ומעלה את רמתו במרווח הסינפטי

- המערכת הקרדיו וסקולרית- אי ספיקת לב:6מצגת מספר סקירת המערכת: דם יוצר מהחדר השמאלי בלב, מסתתובב במערכת ומספק חומרים חיוניים,

וחוזר CO2, נכנס ללב דרך החדר הימני מתמלא בחמצן מהראות ומשחרר את ה CO2סופג חלילה. בחדר השמאלי הלחץ יותר גבוהה ולכן השריר שלו עבה יותר.

הפקטורים השולטים במחזור הדם:התנגדות- קובעת את לחץ הדם , קצב הזרימה וכו....-קיבולת- כמה דם יכול להיות בתוך כלי הדם המרכזיים והפריפריאליים -קצב הלב-עוצמת כיווץ של שריר הלב- נפח רגולציה- הכליות הינם איבר האחראי על הומאוסטזיס- והוא אחראי על נפח הדם-טון וסקולרי.-

הינו קוצב הלב, קצב הלב נובע מתוך הלב עצמו )ולא מהמוח(SA nodeאצל אדם בריא ה המערכות האנדוגרנית והוכולינרגית שולטים בשינויים בקצב אך הקוצב עצמו פועל אוטונומית.

)שנמצא בנקודת המעבר ביןAV node דרך העליות אל ה SA nodeהפולב החשמלי עובר מה העליות לחדרים ותפקידו לוודא שהכל עובר באופן מסודר לחדרים, מעבר הפולס הינו איטי

( והסיבה לכך היא שבעליותsec 0.1 המעבר הינו מהיר )AV node( ולאחר ה sec 0.5יחסית ) נרצה לרכז את הדם ומרגע שמגיע הדם אל החדרים נרצה שהפעולה תהיה מהירה ולכן מעבר

החשמל בנקודה זו מהיר יותר.היונים העיקריים שעובדים בתהליך העברת הסיגנל החשמלי הינם: נתרן, סידן ואשלגן.

קצת מושגים:Pacemaker cells.התאים הקוצבים -

Automaticity.מושג המתאר את אוטומטית התאים הקוצבים -Non pacemaker cells.תאים שאינם קוצבים -

Over drive suppressionמערכת הלב מבוססת על עיקרון מאוד פשוט- קצב הלב הוא התא - שמגיע לפורקן הכי מהר, אם נבודד את רוב תאי הלב נראה כי אחרי מספיק זמן התאים

over driveמתכווצים באופן אוטומט. כלומר כל שאר תאי הלב מסוגלים ליצור סיגנל חשמלי ב suppressionהפולס החשמלי הוא של הקוצה שמאפס את התאים שמסוגלים להוציא סיגנל

לא ישלוט בשטח, יהיו תאים שיוכלו להתפרץ פתאום והם ישמשוSA nodeחשמלי כלומר אם ה כמרכז אוקטופי וישלחו סיגנל לאזור מקומי להתכווץ.

תזכורת על מבנה התא: בתוך התא ישנו עודף אשלגן, ומחוץ לתא עודף נתרן, פוטנציאלהממברנה נקבל על פי פוטנצציאל שיווי המשקל של יון ובנוסף ההולכה של אותו היון.

פוטנציאל הפעולה של שריר הלב- פ"פ מייצג את מצב הממברנה ומחולק לחמישה שלבים:

: כתוצאה מפולס חשמלי תעלות הנתרן נפתחות )תעלות אלו הינן תעלות תלויות0פאזה

+(. 50מתח( הנתרן נכנס לתא ומעלה את פ"פ ל ) : תעלות נתרן נסגרות ואשלגן מתחיל לצאת, ואז מקבלים ירידה בפוטנציאל1פאזה

הממברנה.: סידן מתחיל להיכנס ונתרן מפסיק לצאת.2פאזה : סידן מפסיק להיכנס ואשלגן ממשיך לצאת )גורם לירידה בפוטנציאל(.3פאזה : השלב בו כל החלקים במערכת חוזרים למצבם ההתחלתי בכדי להתכונן לפולס הבא,4פאזה

התקופה הזו נקראת "התקופה הדיאסטולית של הלב" , בזמן זה הדם זורם אל שריר הלב.

..פוטנציאל הפעולה שנוצר בעליות קטן יותר מן פוטנציאל הפעולה שנוצר בחדריםSA node אינו שומר על פוטנציאל ממברנה יציב , כאשר המתח מגיע לסף פעולה4: שלב

מתקבלת התגובה אותה תיארנו קודם. -(60≈ בעליות הרבה יותר גבוהה )SA node, AV nodeההערכים של פוטנציאל המנוחה ב

-( ולכן90-( בעוד שבשריר הלב עצמו פוטנציאל המנוחה הוא כ )60ופוטנציאל הסף קרוב ל ) הינו הקוצב כי הוא מגיע מהר מאוד לפוטנציאל סף ההפעלה, מתפרק ומשחררSA nodeה

פולס חשמלי.

פוטנציאל הממברנה לא מאפשר לתעלות הנתרן להיפתח, העובדה שפוטנציאלSA nodeב -80- אומר שכל תעלות הנתרן נמצאות במצב זמין לפתיחה )ב 90הממברנה בשריר הלב הוא

מוכנות להפעלה( 5%- ששם רק 60 מוכנות להפעלה וכן הלאה עד 80%כ משתמש ביון אחר לצורך הפעלת פוטנציאל הפעולה שלו, היון הינו סידן, כזכורSA nodeה

0,3,4תעלות סידן נפתחות כאשר תעלות הנתרן כבר לא פעילות. כלומר מתקבלים פאזות

אי ספיקת לבבלב תקין נמצאים:

תעלות קונקסין דרכם עוברים יונים שמתחילים פולס חשמלי-מערכת נוספת שמטרתה שימור / שחרור של סידן -בממברנת התא ישנם מספר תעלות שחלוף חשובות:-Na/K ATPaseמשחלף סידן נתרןתעלות סידן

בהתרחשות פולס חשמלי יש כניסת סידן שבסופו של דבר גורם לכיווץ השריר של הלב, מרגע ( והסידןERכניסת סידן לתא הוא מפעיל את מאגרי הסידן בתוך התא )יש לנו מאגרים גדולים ב

מארגע שחרורו הוא עובד על מערכת הכיווץ ולכןRYRנשפך בתוך התא דרך תעלה שנקראת ששואבתSERCA מרחש הכיווץ של השריר. מיד אחר כך מופעלת משאבה שנקראת 2בפאזה

ER )אם הסידן לא חוזר בחזרה אל ה ER )חייבים להחזירו לתוך הERחזרה את הסידן לתוך ה לא ישתחרר הכיווץ( ולכן פעולה תקינה תלויה גם בשאיבה חזרה.

הוא מתחלף עם אשלגן4(. בםאזה 2 )לאחר שנכנס בפאזה 4הסידן יוצא מהתא בפאזה שנמצא בחוץ בעזרת משחלף נתרן סידן , ומשחלף נתרן אשלגן.

ישנו קשר בין משחלף נתרן סידן לנתרן אשלגן כניסת נתרן דרךNCXגורמת לשפעול שגורמת ליציאת נתרן וכניסת אשלגן.Na/K ATPaseשל

Phospholamban ( חוסם של ה 17 )שקופיתSERCAע"י פוספורילציה ומאפשר מעבר .ADP שהופך ל ATPסידן ע"י

מופעל ע"י נוירואנדרנלין, לאחר מכן מתרחשת הפעלה שלβ adrenergic: βאיך פועל רצפטור G-proteinאקסיטטורי שגורם להפעלת cAMP שהופך את האינזים ,PKA (phosphatase kinase)

)חוסם את התעלה( וכך מאפשר אתSERCA פועל על PKAמלא מופעל, למופעל. כעת ה גורמת לכניסת סידן לתא.βכניסת הסידן לתוך התא כלומר הפעלה של רצפטור

, משמעβ וגם על שלב זה אחראי רצפטור ERכמובן שחשוב שסידן ייקלט בחזרה לתוך ה רצפטור זה אחראי על כיווץ והרפיה.

)פוספודיאסטרז(, נוכל להשתמשcAMP ע"י שימוש במפרק של cAMPאם נשלוט בכמות ה וכתוצאה מכך גם את רמות הסידן.cAMP וכך נוכל להעלות את רמות ה cAMPבאנלוג ל

הינו כcardiac output בעוד שבאי ספיקת לב ה cardiac output של 70%במצב לב בריא ישנו כ 40% .

במצב לא בריא הלב מנסה לעשות "קומפנסציה"- מעין פיצוי, לכן ברגע שצריך לספק דם למקומות שונים בגוף, המערכת תדרוש יותר דם מהלב, מה שגורם לעומס רב יותרעל הלב

החולה וכך מגביר את קצב ההידרדרות של הלב, והלב נדרש לעבוד קשה יותר. בהתחלה הלב מנסה להסתדר ע"י מתיחת מערכת הכיווץ יותר מהרגיל, כך שנכנס יותר דם

צורות שבו הלב מנסה להתגבר:2לחדר השמאלי ומקבלים פיצוי, מבחינה מורפולוגית ישנם . החדר הופך להיות יותר גדול, והשריר נעשה דק יותר, לאחר זמן מה אלסטיות התאים1

יורדת עד שנגמרת לגמרי.. שריר הלב הולך ומתעבה והחלל שנשאר לדם הולך וקטן. 2

כלומר משלב מסויים הלב לא יכול כבר לפצות, ולכם מוגדל עד כדי כך שהלב עובר למצב שלדה- קומפנסציה בו הוא כבר לא יעיל. אי ספיקת לב הינה הסיבה המרכזית להשתלות לב.

לחץ דם גבוהה מעיד על כך שהלב עובד יותר קשה כנגד לחץ יותר גדטל במערכת וכך הלב עלול להכנס למצב שהוא לא יעמוד במשימה, מנגנוני הבקרה של הלב יגבירו את כמות

הרצפטורים בלב בכדי שהלב יעבוד יותר קשה וכך בעצם הלב מתחיל את השחיקה שלו. זהו השלב שבו הלב מקבל דם לשריר4 מתקצרת )פאזה 4ברגל שקצב הלב עולה פאזה

הלב( מכאן שפחחות חמצן מגיע ללב והלב נשחק עוד יותר. מחלת אי ספיקת לב הינה מחלה שמדרדרת את עצמה, אחת הבעיות הכי גדולות עם הלב הם

שאין בקרה על הלב ולכן אין אפשרות לדעת מתי הלב הגיע למקסימום היכולת שלו.

כאשר מדובר באי ספיקת לב, הלב לא יכול לפצות בעזרת מנגנונים המצויינים בתרשים, כאשר הלב מבצע את המנגנונים הללו מתרחשת התדרדרות, הלב עובד בתנאים בהם יש לו פחות

חמצן, ופחות יכולות ולכן מתדרדר.מכאן שיתר לחץ דם עלול להוביל להתדרדרות הלב ולאי ספיקת לב.

גורמת לירידה בזרימת הדם בכלייה שגורמת לעלייה בחומר רנין,cardiac output ירידה ב ← , Remodelingשגורם לעלייה באנגיוסטיגימן, שגורם לשגורם לקומפסנציה של הלב ע"י:

afterload↑ , preload↑.-Afterloadהעומס אחרי הלב, המשאבה עובדת כנגד הצנרת ואמורה לדחוף את הדם :

לשם.-Preloadמתיחת התא הבודד בחדר השמאלי )מתיחה מקסימאלית( הלחץ שמצטבר :

(, החדר השמאלי4בחדר השמאלי חלקיק שניה לפני שהלב עובר לכיווץ )סוף פאזה מתאר את הלחץ המקסימאלי לפני הכיווץ.preloadמתמלא ונוצר לחץ. ה

גבוההpreload גבוהה וזה יכול להטעות, preloadכאשר הלב לא מתפקד כהלכה ה הגבוהה יושב דם שלא זז מספיק קדימה כי הpreloadיעיד על בעייה כי על אף ה

cardiac output.נמוך גבוהים קשה למערכת לדחוף דם החוצה, מתרחשת הצטברותafterload וה preloadכאשר ה

נמוך.cardiac outputשל דם בתוך החדר השמאלי ומכאן שה

נעמוד על ההבדלים בין מצבי הבריאותpreloadישנם מספר פרמטרים שיכולים להשפיע על ה השונים:

עולה.preload תקין וגבוהה, הוא עולה ככל שה cardiac outputאדם בריא: כיוון שה -.preload יורד עם עליית ה cardiac outputחולה בינוני: ה - , איןpreload מאוד נמוך עם העלייה של ה cardiac output( : ה shockאדם חולה מאוד )-

?cardiac output וה preloadקורולציה בין ה Afterload :

נמוך יותרcardiac output עולה נקבל afterload( ככל שה Aהמצב הנורמאלי) גבוהה יותר נצטרך לחץ גבוהה יותר בחדר השמאלי.cardiac outputבכדי לקבל

, נוכל )אולי( להרוויח afterload( אם נשתמש בתרופות המורידות Cמצב )Cardiac output

נמוך.cardiac output גבוהה נותן afterload( – ה Bמצב )

מהן התרופות האפשריות לטיפול באי ספיקת לב

סוגי התרופות:Inotropic agents:תרופות שמחזקות את עוצמת כיווץ הלב יכולות להכיל שלושה סוגים :

Cardiac glycosidesSympathomimetic aminesPhosphodiesterase inhibitors מעכב -cAMP שעושה אקטיבציה ל PKAשגורם לשחרור

ופתיחה של תעלות סידן, והגברת השתף מזיז את הסוגר של התעלה.

Afterload reduction מורידים את עוצמת ה( מקלים על הלב :afterloadיכולה להכיל שלושה .) סוגים:

ACE inhibitorsβ adrenoceptors antagonistsvasodilators

preload reduction מורידים את ה -preload:וכך מקלים על הלב – ישנם שני סוגים diuretics)חומרים משתנים שמפחיתים את נפח הדם( Venodilators.

ומשחלףNa/K ATPase( – ניתן לראות כי המערכת הינה מערכת משולבת של 28)שקופית נתרן סידן.

שמחלף נתרן סידן- המשחלף מכניס אשלגן ומוציא סידן, המשחלף הינו תלוי ריכוזים,כלומר הוא משחלף בהתאם לריכוזי היונים בתוך ומחוץ לתא.

Na/K ATPase 4: פועל בעיקר בפאזה. אחד מהאמצעים להגברת כיווץ הוא הגברת ריכוז הסידן, אם נחסום את המשחלף, ריכוז הנתרן יעלה אוטומטית וכך נשנה את זרימת היונים, נאט את כניסת הנתרן וכך נאט את

יציאת הסידן, מדובר במערכת פוספורלציה ודה פוספורילציה.

דיגוקסין- אחת התרופות הוותיקות שקיימות, בעלת קישוריות גבוהה לצורה של← הפוספורילציה. תרופה זו הינה מקבוצת הדיגיטליס, תרופה זו נקשרת בהעדפה גדולה למצב

. Na/K ATPase של המשחלף αהמזורחן של תת יחידה ריכוז גבוהה של אשלגן חוץ תאי מעודד "דה- פוספורילציה" של התעלה ולכן מוריד את

. ניתן לומר כי דיגוקסין מתקשר לאתר הקישור שלNa/K ATPaseהאפיניות של התרופה ל אשלגן ותלוי בריכוזו ולכן נוצרת בינו לבין אשלגן מעין "תחרות" על אתר הקישור.

מכאן שיש לבחון בטרם הטיפול את רמות האשלג בדם. בנוסף לעיכוב המשאבה, הדיגיטליס מעכב במידה מסויימת שחרור של נוירואנדרנלין , גורם←

לסינסטזיה של בארורצפטורים, ומעלה את הטון הוגאלי, , מאריך את תקופתAV node- מוריד את הקצב של ה AV nodeהשפעת הדיגיטליס על ה ←

( .4הפרולוג )פאזה הבעייתיות של התרופה נובעת מאינדקס טרפויטי נמוך, היא משנה את מאזני היונים בתאי

שריר הלב, ולכן פוטנציאל הממברנה עלול להשתנות בצורה שעלולה להזיק לסיכוניצזיה שלהלב .

בעייה נוספת הינה בעייה כילייתית, ירידה בריכוז האשלגן החוץ תאי, יכולה לגרום לעלייה של פוספורילציה, מכאן שהדיגוקסין יפעל ביתר והתוצאה עלולה להיות יותר מוגברת ממה שתוכנן

כלומר יותר מידי סידן יישאר בתוך התא.כמו כן נטילת גדיגוקסין עם אנטיביוטיקה יכולה לגרום להרג של הפלורה הטבעית של הגוף

אנטידוט- יצירת נוגדנים לדיגוקסין.--Digitoxin( חות הידרופילי מדיגוקסין, הוא עובר מטבוליזם ומסולק בעיקר דרך הכבד -

t½ - 7.)ימים עלייה גדולה בפוטנציאל הממברנה, גורם להתפרצות בלב כך שבמקרההתפרצות אוקטופית:

משמשים כמעבירי סיגלAV nodeהגרוע ניתן להגיע לפרפור חדרים. במצב זה תאים שאינם ה בלב.

: cardiac output השפעת התרופה על ה A.אדם בריא -B אדם חולה: במקום שה -cardiac output יגיע ל A הוא

נמוך יותר, בשלב זה cardiac output כלומר ה Bנמצא ב עולה ומתרחש שיפור קל preloadהלב מנסה לפצות, וה

.C נקודה cardiac outputב C כאשר אדם מקבל את התרופה עולה ה -cardiac output , שגורמת להטבה מערכתית, המערכת מרגישה D לCמ

זרימת דם יותר טובה וכך ישנה ירידה באינטנסיביות השפיכה של המערכת האדרנרגיתE המטרה הינה להגיע ל -E שבו ה cardiac output תקין וה preloadיורד, מפני שכעת המצב

.preloadתקין יותר, ולכן המערכת הסנסורית "מבינה" שאפשר להוריד את ה

, ישנו שימוש במינוניםcardiac output מצב של אי ספיקת לב שבו צריך להעלות מיד את ה שוק: גבוהים של דופמין שמגביר את עוצמת הכיווץ )ופחות מגביר את קצב הלב, וזהו יתרון שכן

עלייה בקצב הלב מקצת את התקופה הדיאסטולית כך שאם מקוצרת תקופה זו מגיע פחותחמצן לשריר הלב(.

Dobutamine : אנטגוניסט לβ1משתמשים בו להגברת עוצמת כיווץ הלב, עלול לגרום , לאריתמיה.

, שגורם להגברת הכיווץcAM מעלים את רמת ה : PDEinhibitors מעכבי פוספודיאסטרז PDE3וההרפיה, מעכבים אלו מהווים מעכבים סלקטיביים ל

Amrinone; Milrinone:תרופות מעכבות פוספודיאסטרז שעוזרות להגברת הכיווץ ועלייה בהרפייה/ רלקסציה הדיאסטולית, בפריפרייה הן מורידות את מידת כיווצם של כלי הדם )ורידים

, כלומר עוזרת במגוון פרמטרים ולכןpreload & afterload+עורקים( ולכן מורידות את ה .ion-dilatorsנקראת

Renin:המערכת הכילייתית הינה מערכת עדינה מאוד המחייבת בקרה של זרימת הדם ומאזן היונים, ולכן יש לה סנסורים פרטיים שלה של לחץ הדם בכלי הדם, ובנוסף גם מהווה בקרה

לרמת המלחים בנוזל שעבר פילטרציה בנפרון.Tubuloglomerular feedback .סנסורים שחשים את מידת הנתרן שעבר בנוזל השתן :

אחד הדברים שמווסתים את עוצמת הכיווץ של כלי דם בכלייה ובכלל הוא הרנין, הרנין הינו 4 ופועל על פפטיד מסויים שהוא "קוצץ" ממנו β1אינזים שמשתחרר בהפעלת רצפטור 2 שמתפקד "כשלב ביניים" לאחר מכן מסירים ממנו 1חומצות אמינו והופך אותו אנגיוטנסין

.2 שהופך את המולקולה לאנגיוטנסין 2חומצות אמינו נוספות ע"י קינאז גורם לסטימולציה של סינטזת אלדוסטרון ביותרת הכיליה, האלדוסטרון פועל2אנגיוטנסין

, וגורם לשאיבת נתרן בחזרה תוך כדי הוצאת אשלגן,collecting duckהחלק האחרון של הנפרון )כי ישpreloadהתוצאה הינה קליטת מים ועליית נפח הדם ולחץ הדם, וכתוצאה מכך עולה ה

יותר נפח(. . ולכןafterload פועל גם על כלי דם – הוא מכווץ אותם ולכן תורם גם ל 2האנגיוסטנסין

tensionלמערכת קוראים: רניו- אנגיוטנסין- אלדוסטרון. )אנגיו- מערכת כלי דם , טנסין- הגברת לחץ/ מתח.(

פועל להרפיית כלי דם, זוהי מולקולה אנדוגנית שגורמת להפריית תאי האנדותל.ברדיקינין: והופף למולקולה לא פעילה. כאשר ננסה לחסום את סינתזת2הברדיקינין מתפרק ע"י קינאז

ACE נחסום גם את פרוק הברדיקינין, מכאן ששימוש במעכבי ACE ע"י מעכבי 2האנגיוסטנסין .2נותן תרומה כפולה: העלאת ברדיקינין ועיכוב יצירת האנגיוטנסין

הבעייתיות בשימוש בתרופות מסוג זה הינו שעלייה בברדיקינין )בריכוזים גבוהים( מפעיל מנגנונישיעול המהווים בעייה עבור החולים.

:2ישנם מספר רצפטורים לאנגיוטנסין -AT1 רצפטור מסוג :G-protein.גורם לעלייה של סידן= , -AT2

- תרופות שעוזרות לחולי אי ספיקת לב דמצב לא קריטי והםACE inhibitorsתרופות מסוג גורמים ל:

מורידים התנגדות כלי דם --< מוביל לירידת לחץ דם.-.CHFמהווים כתרופה המועדפת לטיפול ב -משמשים כתרופה יחידה במידה והמחלה אינה מלווה בעליית נפח הדם ובבצקות.-טובים לטיפול באי תפקוד החדר השמאלי.-ניתנים מיד לאחר טיפול באוטם שריר הלב.-

תופעות לוואי לא רצויות:-Postural hypotentionhyperkalemiaאי ספיקה כיליתית -שיעול יבש-חומר טרטוגני ולכן אין לתת לנשים בהריון.-

:ACE inhibitorsסוגי תרופות מסוג זה Captopril.המטבוליט שלו גם כן פוטנטי :

Enalapril Ramipril.פרו תרופות מסוג אסטר, הופכים לפעילים לאחר מטבוליזם :Lisinopril.)מופעלים ומסולקים ע"י הכליות, יש להם תופעות לוואי )כמו שתוארו קודם :

סוגי תרופות מסוג אנטגוניסטים ארצפטורי אנגיוטנסין: Losartan & Valsartan.אין להם השפעה על המטבוליזם של הבדריקנין מאושר להיפרטנשיון :

: מאחר שמטרת תרופות מסוג זה אינה הגברה/β adrenergic antagonistsסוגי תרופות עבור אלא מטרתם להביא דם לכל מקום. היתרון בתרופות אלו הוא שהןcardiac outputהורדה של

אינן "מעבידות" את הלב ותר מידי, במסגרת תרופות אלו מורידים במעט את עבודת הלב, יורד מעט אך אנחנו לא שוחקים את שריר הלב.cardiac outputמכאן שה

, ורמתafterloadבמתן תרופות מסוג זה נשקול גם להוריד את לחץ הדם בכדי להוריד את ה . preloadהאנגיוטנסין בכדי להוריד את ה

Metoprolol אנטגוניסט סלקטיבי ל -β1.Labetalol אנטגוניסט לא סלקטיבי ל -β אך אנטגוניסט סלקטיבי ל α1מורידים את .

תפוקת הלב אך Carvedilol אנטגוניסט לא סלקטיבי ל _β אך אנטגוניסט סלקטיבי ל α1מצד שני מרחיבים .

את כלי הדם.Bisoprolol אנטגוניסט סלקטיבי ל -β1

מערכת חשובה מאוד בסינון רעלים ולמטבוליזם )פילטרציה( כמו כן היאהמערכת הכילייתית:מאזנת את המלחים בגוף, שמשחקים תפקיד חשוב בתפקוד התקין של הלב.

הנפרון- מחולק למספר חלקים, והחלקים הללו נבדלים מבחינה ביולוגית, ישנם סוגים שוניםשל תאים, כאשר

נוזל עם מלחים ולאט ולאט ככל שיורדים100%נסתכל לאורך הנפרון ניתן לראות שנכנסים לאורך הנפרון ישנם אחוזים שונים של מלחים שחוזרים מן הפילטרט, בסוף התהליך כמעט כל

מן המלחים )בעיקר נתרן( מופרשים0.4%המלחים חוזרים בחזרה כך שבסופו של דבר רק כ גרם ביום(, בכל חלק בדרך ישנם מערכות שונות כאשר המשותף לכולם זה6החוצה )כ-

שנמצאים בכל התאים הצד הפונה את הדם. Na/K ATPaseהמצאות של באופן אינטואיטיבי נצפה שבכדי להקטין את ספיגת הנתרן בחזרה מהפילטרט נרצה לחסום

את ספיגת הנתרן בחלק הפרוקסימלי )החלק שבא אחרי הגלמרוס( שם מרבית הנתרן נספג, אולם אם נבלום את ספיגת הנתרן בחלק הפרוקסימלי, יתרחש פיצוי וייכנס יותר נתרן בחלקים

האים של הנפרון.

אזור הפרקסימולי הינו מערכת סגורה המכילה אינזימים שונים כאשר האינזים ששולט בתהליך , ולכן אם נחסום אותו נחסום נחסום את קליטתCAIIחזרת הנתרן הינו הקרבוניק אנהידרז –

הנתרן בחלק זה, אך כמו שנאמר קודם תהליך זה אינו יעיל במיוחד.Acetazolamide: חוסם את CAIIאך משמש במצבים של גלאוקומה ומחלות אחרות אך לא

כחוסם קליטת נתרן. , שגורם לכך שיהיה לחץ אוסמוטי, שיגרוף דרךMannitolישנם סוגים של תרופות כגון ה

הפליטרים חומרים שנרצה לסלק מהר יותר. משתמשים בתרופות מסוג זה במצבי חרום לדוגמא כאשר אנשים בולעים חומרים רעילים, במצב זה הסינון אינו ספציפי ולכן גם חומרים

חיוניים מסתננים.

Loop diuretics:בנמא בחלק של הלופ, בחלק היורד אין ספיגת מלחים, ובחלק העולה יש , כמו כן יש גםNa/K ATPaseמשחלף נתרן- כלור- אשלגן כולם נכנסים פנימה ונתרן יוצר דרך

משאבות לכלור ואשלגן. רוב התרופות המשתנות גורמות לירידה של אשלגן בדם דרך מערכותשל איזון יונים כתוצאה מכניסה חזקה של נתרן חזרה לגוף.

אם אדם מגיע עם אי ספיקת לב, בשלב של בצקת ריאות ייתנו לו תרופות מהסדרה הזו בכדישתהיה יציאה מהירה של נוזלים.

: תרופות אלו הן מסוגdistal convoluted tubuleתרופות משתנות נוספות עובדות באזור של ה , משתשות כתרופות סטנדרטיות לדיורטיקה לטיפול במצבים של יתר לחץ דם.Thiazidesה

תרופות אלו חוסמות את המשחלף נתרן כלור,, כמו כן תרופות אלו מגבירות את ספיגת הסידן.מבחינת בטיחות התרופות מסוג הטאיזודים בטוחים יותר שכן הם פחות פוטנטיים.

מהנתרן, בשלב זה כל אחוז נתרן שנוכל1-5%בחלק האחרון של הנפרון נכנסים פנימה כ לבלום יהווה רווח נקי שכן אין עוד מנגנוני פיצוי של ספיגת נתרן המשך המסלול.

ישנה פעילות אינטנסיבית של סטרואידים כדוגמת אלדוסטרון במצביcollecting ductבשלב ה מחלה לעיתים מתרחשת עליית לחץ דם הנובעת מעלייה באלדוסטרון )הנובע מאי ספיקת לב/ בעייה הכליות( פעילות מוגברת של אלדוסטרון יחד עם רצפטורים לאלדוסטרון ופעילותם הינה

)מהווים כפקטורי שעתוק(, והביטוי הינו הגברת משאבות נתרן אשלגןDNAהגברת ביטוי ב והגדלת התעלות היחודיות לנתרן, ולכן ככל שביטוי האלדוסטרון מוגבר יתרחש ביטוי מוגבר של

שני תעלות אלו והתוצאה הינה הגברת הספיגה של נתרן לתוך הדם.ולכן ישנם שני סוגים של תרופות שניתן לתת:

שמהווה אנטגוניסט לאלדוסטרון בחלק הנ"לspironolactone. חוסמי אלדוסטרון- לדוגמה 1של הנפרון.

.Amiloride ; Triamterene- כגון ENaC. חוסמי 2 אחת הבעיות העיקריות בשימוש בדיאורטיקה הינה איבוד של אשלגן, ולכן כל האנטגוניסטים

לאלדוסטרון נמצאים בקבוצה של משמרי אשלגן וזאת מפני שהם מונעים כניסה של נתרןומכאן מונעים גם יציאה של אשלגן.

ולכן הרבה פעמים עושים שילוב של הדיורטיקה- דיורטיקה חזקה )בשלבים הראשונים, שם מתרחשת גם בריחת אשלגן( ויד עם דיוקטיקה של השלבים האחרונים שם מניעת כניסת הנתרן

מונעת יציאה של האשלגן.

Vesodilators/Venodilators: קבוצה של תרופות שעוזרות להורדת ה afterloadבאזור הלב ע"י ע"י הרחבת הורידים.preloadהרחבת העורקים והורדת ההתנגדות, ומורידים את ה

התרופות מסוג זה שמומלצות הינם הניטרטים, שמשמשים בעיקר לתעוקת לב , אך משמשיםגם באי ספיקת לב וגורמים להרפייה של שריר חלק.

דוגמאות לתרופות מסוג זה הינם:Minoxidilגורם להרחבת כלי דם, ומוריד התנגדות פריפריאלי, החומר הינו חומר מטבוטרופי -

) מפעיל רצפטור שגורם לפתיחה

- המערכת הקרדיו-וסקולרית הפרעות קצב הלב והטיפול בהן:7מצגת מספר

אריתמיה-יציאה מקצב לב, חריגה מההסתכרנות של מערכת החשמלית, מאוד קשה לטפלבבעיות מסוג אריתמיה שכן יש צורך בדיוק מירבי וזה לא תמיד אפשרי ע"י תרופות.

במשאבות נתרן אשלגן ישנם שני שערים המשמשים כסוגרי התעלה, מצב השערים מגדיר אתמצב התעלה. ישנם שלוש אופציות לתעלות נתרן-אשלגן:

פתוח התעלה נמצאת במצב זהh סגור ושער m( : במצב זה שער resting. מצב מנוחה )1.60כאשר פוטנציאל הממברנה הינו -

פתוחים, שלב זה הינו שלב קצר שמהווה כ-h ושער m(- במצב זה שער active. מצב פעיל )2 , נפתחת תעלת הנתרן ויוני נתרן זורמים לתוך התא, שלב זה מתרחש בין0 מפאזה 50%

40 עד -60הפוטנציאל הממברנלי - סגור שלב זה מתרחשh פתוח ושער m(- במצב זה שער inactive. מצב לא פעיל )3

. שלב זה הינו שלב מאוד60 עד שפוטנציאל הממברנה חוזר ל -40מפוטנציאל הממברנה -ארוך והוא מוגדר עד השלב שבו התעלה חוזרת למצב המנוחה.

נפתח ויש אפשרות ליוני נתרן להכנס פנימה mהפוטנציאל שבו שער פוטנציאל הסף-

ככל שפוטנציאל הממברנה הולך ויורד עולה מספר התעלות הזמינות להפעלה )תעלות ( כמו כן החזרה למצב המנוחה של התעלות הינה מהירה יותר כאשרrestהנמצאות במצב

פוטנציאל הממברנה נמוך יותר..rest מן התעלות חזרו למצב ה 25%פ"פ יכול להתרחש כאשר

Altered Automaticity:שינויים באוטומטיות יכולים לנבוע משינויים במספר פרמטרים לדוגמא -4שינוי בשיפוע של פאזה -שינוי בפוטנציאל הסף להפעלה משמע התעלות ייפתוח בפוטנציאל שונה.-

ישנם שני אפקטים המשפיעים על קוצב הלב:רגולציה עיצבית על קוצב הלב- האפקט הואגלי – מתווך ע"י אצטיל כולין, הוא מאט את קצב הלב, גורם להארכה של-

יורד. אם נחסום את העצב הוגאלי, קצב הלב יעלה4 והשיפוע של שלב 4שלב פעימות לדקה וחסימת העצב70משמעותית )בדוגמא נתון קצב לב במצב מנוחה עם

פעימות בדקה(110הוגאלי תעלה את הקצב ל האפקט הסימפטטי- מתווך ע"י ניורו-אנדרנליןת מאיץ את קצב הלב ע"י קיצור זמני-

לאדם בריא הירחדהβהתפרצויות פוטנציאלי הפעולה. אולם אם נחסום רצפטור פעימות לדקה.(60 ל70בקצב הלב תהייה מינימאלית )בדוגמה הירידה הינה מ-

מה שקובע את פוטנציאל הפעולה הזוהאפקט של פוטנציאל המנוחה על פוטנציאל הפעולה:פוטנציאל המנוחה של הממברנה

בתמונה ניתן לראות שני מצבים הראשון הינו 1.Fast responseכאשר תאי הלב תקינים -2.slow response כאשר מתרחשת בעייה -

יהיה בעל שיפוע פחות תלול והפאזה0בלב, פאזה תהיה פחות אגרסיבית וצורת הפ"פ תשתנה

(Vmax)משתנה כמו כן גם תנועת החשמל קדימה תהיה איטית יותר,מפני שמהירות הולכת הפולס החשמלי לאורך הציר

בלב תלויה בעוצמת פ"פ

כאשר מתרחש המעבר ממצב תאים תקינים לתאים פגומים בתאים מסויימים בלב אז תתרחשבעייה בסיכרון של כל המערכת.

ERPהתקופה הרפרקטורית, התקופה בה התא לא יקבל פעילות חשמלית חדשה. במצב זה - (rest מהתעלות נמצאות במצב ה 25%תעלות הנתרן נמצאות במצב הלא פעיל )פחות מ-

תקופה זו מהווה הגנה מפני פולסים לא רצויים )אריתמיה זהו מצב של קצב לבמנגנוני איריתמיה: מנגנונים אפשריים להתפתחות איריתמיה:

לא סדיר(איסכמיה )חוסר בחמצן( או רקמה פגועה-מאזן אלקטרוליטי לא תקין-פעילות סימפתטית מוגזמת- ניתן לחסלה בעזרת שיטות צינטור מסויימות-השפעות אוטונומיות-רעילות תרופתית- לדוגמה מדיגוקסין-מתיחת סיבי שריר הלב – אי ספיקת לב.-

בעיות אריתמיה הינן בעיות הנוצרות מאיזה שהוא נזק:Altered impulse formation←התפתחות של אריתמיה הנובעת מיצירת פולס חשמלי שנובע :

SA( במידה ותהליך זה מתרחש באזורים בלב שאינם ה 4משינוי באוטומטיות )שינוי בפאזה nodeלדוגמא החדרים של הלב( מתרחשת ציטואציה בה התאים הללו מגיעים לפורקן לפני ה(

SA node.ותאים אלו הופכים לאזור פוקוס אוקטופי לתופעה זו ישנם מספר מודלים שונים, כאשר ההבדל בניהם הוא אופן הולכת הפולס החשמלי

כתוצאה המנזק שנוצר דוגמאות לכך הן:AV block כלומר הפולס לא עובר מה :SA node אל ה AV node.

Bundle branch block.לעיתים מתרחשת חסימה מסיבות שונות לצד אחד או לשני הצדדים :← Early afterdepolarizationסיטואציה בה חלק מן תעלות היונים נפתחות באופן לא מבוקר :

כתוצאה מהצטברות של יונים.←delayed afterdepolarization.נוצר כתוצאה משימוש בדיגוקסין :

Re entry :←כאשר הלב בריא הפולס החשמלי מתקדם קדימה, כיוון שישנה התקופה הרפרקטורית. כלומר תא מקדים שולח פיצוץ חשמלי

לכל הכיוונים והתא שמאחוריו נמצא במצב לא פעיל כנ"ל לגבי התאים שנמצאים מימינו ומשמאלו, ולכן התא היחידי שיכול לקבל את הפולס

החשמלי הינו התא מקדימה. באזורי פיצול חלר מההתפרצות החשמלית נעה ימינה וחלקה שמאלה

וכך מתרחש גם לאחר משולש הפיצול. כאשר ישנה פגיעה הפולס החשמלי לא עובר מצד אחד של ההתפצלות אך עובר מהצד השני של ההתפצלות

)להסתכל בציור( אך באופן איטי יותר מבמצב בריא.Bכך ומגיע לנקודה Bמכיוון שלפולס החשמלי אין כיווניות הפולס החשמלי שמגיע לנקודה

)אם התאים נמצאים כבר במצב הפעיל(, ומכאןAיכול לגרום להיווצרות של פולס חדש באזור Cardiac, כלומר מעגל שמקלקל את הסיכרוניות, ומוריד את ה re-entryשהפתלוגיה הזו נקראת

output.

הגדרות של סוגי קצב לב לא תקינים: בריקרדיה- קצב לב איטי יותר מהנורמה, מאופיין בפעילות עיצבית גדולה יותר של העצב

הוגאלי. מאופיין בפעילות סימפטטית.0טרכיקרדיה- קצב לב מהיר

פרוקסימל- איריתמיה שמופיעה ונעלמת.

את הפתלוגיות של איריתמיה מחלקים לפי האזור בו מתרחשת הפתלוגיה – העליות אוהחדרים.

פרפור עליות סוג ראשון: כאשר ישנם מספר מוקדים אקטופיים בעליות, בעיות בקצב לב של העליות הינן פחות חמורות מבעיות קצב של החדרים ) וזאת מפני שהעליות עוזרות לדם

להכנס אל החדרים, אך הדם ייכנס בכל מקרה אליהם גם עם עזרה פחותה של העליות(, . הבעייה העיקריתAV nodeובנוסף הרבה במעיות קצב הלב של העליות מסתדר ע"י ה

בפרפור עליות היא בהתפתחות קרישי דם ולכן חולים עם בעיות קצב בעליות מקבלים מדללידם.

פרפור עליות סוג שני: כאשר ישנו מרכז אוקטופי אחד המייצר מסלול מעגלי, בחלק מן superaהאיריתמיות מסוג זה ישנה נגיעה בין החדרים לשריר והפתלוגיה הנ"ל נקרת

ventricular .

ישנם סוגי טיפול לפתלוגיות הנ"ל שאינם טיפולים תרופתיים, לדוגמא בפעילות סימפטטית עודפת ניתן לצרוב את אזור הפעילות העודפת והבעייה נפתרת, דוגמא נוספת הינה שבמצב של פרפור חדרים נותנים שוק חשמלי. כמו כן קוצב לב נותן פולס חשמלי יותר מהיר משל ה

SA node ובנוסף נותנים חוסמי ,β.בכדי להוריד את הקצב של קוצב הלב

התאים הנמצאים בחדרים, הינם תאים שבמצב בריא שייכים לתגובה מהירה, אנחנו מאפיינים את התאים הללו בפוטנציאל ממברנה נמוך, פוטנציאל ממברנה זה מאפשר את כל תהליך

יצירת דופק הלב בצורה היעילה ביותר. כאשר מתרחש נזק בממברנה התגובה הופכת לאיטית, מתרחש תהליך שבו פוטנציאל הממברנה הופך לגבוהה יותר, כך שישנם פחות תעלות נתרן

זמינות )ככל שפוטנציאל הממברנה נמוך יותר כך יש יותר תעלות נתרן שזמינות לפעולה(

הטיפול התרופתי- המטרה העיקרית בתרופות המיועדות לאריתמיה הוא להחזיר את קצב הלב הנורמאלי, כאשר התרופות לא יכולות לתת מענה ולהחזיר את הקצב הלב הנורמאלי, מטרת

התרופות הוא למנוע עוד פגיעות ברקמות שעלולות להחריף את מצב האיריתמיה.

כיצד נטפל באיריתמיה:ננסה לשנות את המהירות במקום הפגוע← שינוי האקסיטביליות של האזור, למשל שינוי התקופה הרפרקטורית. אם נחסום את יציאת←

האשלגן נגרום לזה שיהיה פוטנציאל יותר חיובי בתוך התא, כלומר פלטו יותר ארוך ומכאן , מצב זה מאריך את התקופה הרפרקטורית.restשתעלות הנתרן עדיין לא יגיעו למצב של

ע"י שינוי האוטומטיות המוגזמת- ע"י נטרול פעילות עודפת במקום מסויים.←

התרופות לאיריתמיה מחולקות לארבע קבוצות שרובן חוסמות תעלות יונים מלבד אחת.. הקבוצה הראשונה הינה חוסמת תעלות נתרן ומחולקת לשלוש תת יחידות:1A.גורמת לירידה בפאזה אפס והארכת הפולריזציה בגלל החסימה של הנתרן -B מכווצת במידה מסויימת את פ"פ -C גורמת לירידה ב -Umax.באופן משמעותי

פועל עלβ1 רצפטורים, β. הקבוצה השניה אינה שייכת לחסימת תעלות, אלא ע"י חסימת 2 וזה גורם לפתיחת תעלות אשלגן,G-protein inhibitory, מתרחשת הפעלה של M2רצפטור

, מתרחשת פחות התרוממות ובריקרדיה.4בעקבות זאת מתרחשת היפר פורליזציה בפאזה

. הקבוצה השלישית שייכת לקבוצת חוסמי תעלות האשלגן, כך שהשלב השני והשלישי3נמתחים.

ע"י חסימת תעלות סידן.AV node. הקבוצה הרביעית גורמת לוויסות פעילות ה 4

מכיוון שאלו תרופות שחוסמות תעלות יונית החסימה אינה חסימה מלאה כמו כן התרופות הינןהפיכות וניתנות במינונים נמוכים, בנוסף חסימת תעלות מסויימות עלול לחסום תעלות אחרות.

כאשר ישנה בעייה של קצב לב, פוטנציאל הממברנה אינו פוטנציאל הממברנה של תא בריא, מאחר שהרקמה נפגמה ישנן תעלות רבות שאינן בצורה הפעליה או להפך יותר תעלות

נמצאות במצב הפעיל. כאשר מדובר בעודף תעלות הנמצאות במצב הפעיל ניתן להשתמש בתרופות שחוסמות תעלות יונים.

הבדל זה בין תא פגוע לתא בריא מאפשר לתרופות להבחין בין האזורים הפגועים )מכילים יותר תעלות נתרן( ולכן יותר רגישים לחסימה של תעלות נתרן, ובין האזורים הבריאים )מכילים

פחות תעלות נתרן(.

סוגי תרופות:Quinidineחוסם תעלות נתרן , מעלה את קצב הלב. כמו כן גם מפעיל תופעות --

אנטיכלורינרגיות ע"י חסימת עצב וגאלי ומונע שחרור של אצטיל-כולין , דבר המגביר את AV nodeמהירות ההולכה דרך ה

-lidoocaine מיועד ל-Ventricular arrhythmias נותנים אותו IVבמצבי חרום, גורם לקיצור ( תופעת לוואי: עלול2הרה-פולריזציה )ע"י חסימה של תעלות נתרן בשלב הלא פעיל בפאזה

.CNSלחסום תעלות נתרן ב Aminodaroneלתרופה זו ישנה השפעה של כל התעלות והיא משנה את מבנה הממברנה -

הליפידית,כאשר התרופה נמצאת בשימוש זמן רב, ובמינונים גבוהים הטווח פעולה הרחב גורםלמספר רב של תופעות לוואי.

- תרופות לתעוקת לב:8מצגת מספר שליטה בכיווץ כלי הדם- תעוקת לב: ישנם מספר סוגים של תעוקת לב, המצב הבסיסי של כלי

הדם הוא פתוח והכל זורם, בעיות תעוקת לב נובעות מבעיות הספקת הדם אל שריר הלב.סוגי התעוקות:

1 . Chronic stable angina - חסימה חלקית של כלי הדם, חסימה זו הינה כרונית ותמיד מורידה את אספקת הדם לאיזור. ניתן לתור בעייה זו ע"י הרפייה נוספת של כלי הדם, ובמקרים

מסויימים ניתן להוריד את עבודת הלב ובצורה כזו להוריד את דרישת הלב לחמצן.2. Un stable angina המודל הבעייתי שבו מצד אחד ישנה חסימה שאיננה יציבה, כלומר עלולה -

להתנתק בכל רגע ולגרום לבעיות.3. Variant angina - כתוצאה מפעילות סימפטתית מתרחשת הצרות של כלי הדם וזה גורם

לידירה באספקת הדם ללב, תהליך זה מתרחש באופן פתאומי.

כמות הסידן הזמין קובעת את עוצמת הכיווץמנגנוני כיווץ של שריר חלק: של כלי הדם. מנגנון האקטים מיוזין )להסתכל בציור( זקוק לסידן בכדי

להפעיל אותו, כאשר הסידן מגיע משני מקורות תעלות והרטיקולום)הרטיקולום נמצא בתוך התא(.

נוצר מהפריקורסATII מעלה את רמת הסידן בתוך התא.ATIIכמו כן גם ATIבעזרת אצטיל כולין- ע"י שימוש במעכבי אצטיל כולין ניתן לבטל את

ץATIIהסינתזה של לדוגמא ניורואנדרנלין מעלה את רמת הסידן ע" הפעלת רצפטור מסוג

G-protein מסוג α1 שמפעיל את מנגנון Q.ובסופו של דבר גורם לעליית סידן תוך תאי להלעת רמת הסידן , כמו כן גם תעלות סידן G-protein – עובד דרך 2אנגיוטנסין

עוזרות להעלאת הרמת הסידן התוך תאי. מנגנון ההפעלה הבסיסי בשריר חלק- סידן פוגש קלמודיום וכאשר הם מתחברים הם←

. ואינזים זה עושה פוספורילציה לשרשרת הקלה שלMyosin-LC-Kinase (MLCK)מפעילים את ה המיוזין )כחלק ממערך הכיוץ של המיוזין אקטין(. החיבור גורם להפעלת קינזה והפיכתה

לפעילה כך שנוספת לה קב' פוספט ויחד עם האקטין נוצר הכיווץ. שיחסום את האתר,α1אתרי ההרפייה של השריר החלק- באנדרנלין זה יהיה אנטגוניסט של ←

בתעלות האשלגן יזרום החוצה וזה יגרום להיפרפולריזציה ולהרפיה. ישנן מספר מערכות שגורמות להרפיית השריר החלק, להלן מנגנון שקשור למולקולות ה←

NOה :NOהוא גורם מאוד פוטנטי, הוא נוצר בתאי האנדותל, משם הוא עובר לתוך תאי GTP(. הציקלז לוקח מולקולת Guanylyl cyclaseהשריר החלק ושם הוא פועל על ציקלאז )

שמפעיל את ה מיוזין-לייט-צ'יין פוספאטז שמוריד את קבוצת הפוספטcGMPוהופך אותה ל ,וכך גורם להרפייה. MLCKששם ה

שני המנגנונים יחד גורמים לפעילות של כיווץ והרפיה. – שמרפה כלי דם בפריפרייה, הוא פועל ע"י כך שהוא גורםβ2גורם נוסף להרפיית שריר הוא ←

, שגורם לקבלת פוספט מיוזין ושמשתק את מנגנון הכיווץ.cAMPלעלייה ב

סוגי התרופות:Nitrates.הניטרטים גורמים להרפיית כלי דם -

β blockers ברגע שחוסמים את -βמורידים את קצב עוצמת הכיווץ הלב, ואם נוריד את עבודת הלב נוריד את קצב דרישות החמצן, תרופות מסוג זה אינן פותרות את הבעייה אך מפחיתות

אותה.Ca channel blockersמנגנון הכיווץ נובע מכניסה של סידן ולכן אם נחסום את כניסת הסידן אז -

תתרחש הרפייה. נרצה לבצע איזון בין דרישות החמצן ובין אספקתו, מפני שאם לא יגיע מספיק חמצן אז←

נקבל מצב של איסכמיה שעלול לגרום לבעיות באי ספיקת לב.

קיימים מספר תרכובות:ניטרטים- . ניטרוגליצרין- מגיע בכמוסות ששמים מתחת ללשון והוא מגיע במהירות ללב, לעיתים1

מזריקים תוך כדי צנטור ורואים איך כלי הדם מתרחבים.2.Isosorbide dinitrateמוצק -3.Amyl nitrateנדיף מאוד -4 . NO -

גורם להרפיית שריר חלק במערכת הקרדיווסקולרית.- מרפה את השרירים לפי סדר מסויים – להלן הסדר היורד: ורידים, עורקים, עורקיקים-

ופריפרייה. , ייתכן וזו תרומה מרכזית להורדת הכאב כיוון שהדרישה לחמצןpreloadגורם לירידה ב -

יורדת. ניטרטים מורידים את הצורך בחמצן בשריר הלב, אבל גם מוריד במידה מסויימת את-

הזרימה בכלי הדם הכליליים.:NOהשפעות נוספות של ה

ובמערכת השתןGIגורם להרפיית השריר החלק בברונכי, ב -

cGMPמוריד אגרגרציה של טסיות דרך עלייה ב - ירידה בהחזר הוורידי גורמת לירידה בנפח הדם בלב בתעוקת לב ובמאמץ: NO השפעת ה

שמורמת לירידה בלחץ העורקי, ולירידה במתח קירות הלב שמובילה לירידה בצריכת החמצן. הרחבת כלי דם כליליים. - variant בתעוקת לב NO השפעת - בפתלוגיה מסוג זה מעורבים כיווץ כלי דם כליליים ובנוסף בתעוקת לב לא יציבה NO השפעת

דרישה גבוהה לחמצן , כאשר הניטרטים יטפלו בשתי הבעיות הנ"ל. : הבעייה העיקרית עם תרופה זו היא התפתחות עמידות מהירה ולכן יש NO הבעיות בשימוש ב

להפסיק לקחת את התרופה כל כמה שעות, מכיוון שהעמידות מתפתחת מהר מאוד )תוך כמה שעות( חשוב לאפיין את הבעיה. הדרך היעילה ביותר לתת את התרופה היא באמצעות מדבקה

אזvariantטרנסדרמלית, הנחת המדבקה תנתן בהתאם לבעייה. )לדוגמא אם הבעיי הינה המדבקה תנתן בזמן מאמץ, ואם הבעייה היא בזמן מנוחה אז המדבקה תנתן לפני השינה.

β blockers מורידים את העבודה של הלב, וכך מורידים את הדרישות של הלב לחמצן, כאשר - אדם החולה באיסכמיה לא לוקח תרופות מתרחשים הרבה מקרי איסכמיה לאורך היום בעוד

שאם הלוקח תרופות מצמצם מאוד את מקרי האיסכמיה וכמו כן קצב הלב נשאר די קבועביום ובלילה.

Ca channels blockers -הפעלת תעלות הסידן נעשת ע"י פוספורילציה המגבירה את פתיחת התעלה וכתוצאה מכך את שטף הסידן לתוך התא.

ישנם מספר סוגי תעלות:1 .L type.תעלות הסידן נפץחות לזמן ארוך ולכן השטף גדול -2.T type ,תעלות קטנות -Transient.3.N type.נמצאים בנוירונים , ולא בשרירים חלקים ובכלי דם -

. L, של תעלה α1 כל הרצפטורים לתרופות ממוקמים על תת היחידה ←לקבוצה זו קיימים שלוש סוגי תרופות:

1 .Nifedipineבעל אפיניות גבוהה לשריר חלק, ולכלי דם בפריפריה אך לא לשריר הלב, ולכן - כאשר הבעייה אינה בלב תרופה זו תנתן, התופה מורידה את הלחץ ע"י הרפייה של כלי הדם.

2 .verapamilמשמש לטיפול בתעוקת לב וטרכיקרדיה, אין לו כמעט השפעה על שריר חלק - וכלי דם רגילים, השימוש בו גורם להורדת קצב הכיווץ של הלב ע"י אפקט אינוטרופי שלילי

3 .Dilatiazem.פחות אפקט אינוטרופי - קיימים כמה אתרי קישור, וכל תרופה נקשרת באתר אחר בתת היחידה,α1על תת היחידה

פועלים בצורה זהה על כל ריקמה, למזלנו הם חוסמים הבעדפות שונות,אינםחוסמי הסידן וזה חשוב כי לא כולם סובלים גם מיתר לחץ דם וגם מאירימתיה ולכן זהו יתרון שהם לא חוסמים את כל התעלות. ההבדלים בחסימה נובעים מפוטנציאלי הממברנה השונים בין

( בעוד שמצב המנוחה בשרירי40(-)-30הרקמות )מצב המנוחה בשריר חלק ווסקולרי הוא )-.inactive( כאשר לתרופה ישנה אפיניות גבוהה לתעלות במצב ה 90(-)-70הלב הינו )-

קיימיות אינטרקציות בין תרופות, ולפעמים כניסה של תרופה אחת לאתר הקישור מורידה את האפיניות של כניסת תרוםה שנייה לאתר שקרוב אליה, מדובר באינטרקציות אלוסטריות בין

תרופות באתרי הקישור

לסיכום- טיפול:בתעוקת מאמץ –

βחולי יתר לחץ דם: טיפול בחוסמי סידן או חוסמי -בלחץ דם נורמאלי: טיפול בניטראטים.-

קמובינציה של תרופות עשויה להיות יעילה יותר.-תעוקה עקב כיווץ-

ניטרטים חוסמי סידן.-תעוקה לא יציבה-

IVאספרין, הפרין -.βטיפול בניטרוגליצרין וחוסמי -

- יתר לחץ דם:9מצגת מספר לחץ הדם מספק את החמצן והחומרים הדושים למחייתם של התאים,באנשים בריאים לחץ

. הסיבה לעלייה בלחץ הדם היא תוצאה של80 והדיאסטולי הוא 120הדם הסיסטולי הוא צריכה מוגברת של חומרים מסויימים ע"י המערכת או תוצאה של פגם במערכת. במקרים

בודדים עלייה בלחץ הדם נגרמת כתוצאה מגידול ביותרת הכיליה הגורמת להפרשה מוגברתשל אנדרנלין

התנגדות המערכת תורמת ללחץ הדם , בנוסף נפחישנם מספר מרכיבים חשובים במערכת- האפשרי לדם )הנפח יורד כשכלי הדם מכווצים(, )לדוגמא כאשר נותנים חומרים המרחיבים כלי

(.הלב )שמתפקד כמשאבה( והכליותpreloadדם עולה נפח הדם ומכאן שמתרחשת עלייה ב מהוות מערכות ויסות.

מה מרכיב את יתר לחץ הדם:פריפריאלית cardiac∗התנגדות output=דם לחץ

מערכות השליטה העיקריות השולטות שבמות לחץ הדם: # מערכת הברורצפטורים בקשת האורטה ובסינוס הקורטידי- הברורצפטור בקורטידה שולח סיגנל שלילי לגזע המוח )ככל שלחץ הדם גבוהה יותר כך הסיגנל נמוך יותר(, מתקבל עיצבוב

סימפטטי שמווסת את לחץ הדם. מערכת זו אינה נחשבת משוכללת שכן היא לא מכילהאינזימים.

# מרכז השליטה שבגזע המוח והמערכת הכילייתית# המערכת הכילייתית- רנין – אנגיוטנסין – אלדוסטרון.

לחץ הדם מושפע מתפוקת הלב ומההתנגדות הפריפריאלית, ותפוקת הלב מורכבת מקצב הלב ונפח הפעימה. המערכת

הפרה סימפטטית )מצב מנוחה(- מורידה את קצב הלב, והמערכת הסימפטטית )סטרסס(- מעלה את קצב הלב.

, Preload )נפח המילוי( מושפע ממידת הכיווץ וה SVה מושפעpreloadהכיווץ מושפע מהמערכת הסימפטטית, וה מנפח כלי הדם, ומידת הכיווץ של הורידים.

, α1( מושפעת באופן ישיר מרצפטורי SVRההתנגדות הפריפריאלית )מרגולציה מחזורית , ומרגולציה מקומית.

קצבהלב

עוצמת הכיווץ

לחץ המילויpreload

התערבות באחד מהגורמים הנ"ל תשפיע על לחץ הדם.

.α1,2, β1,2ההרצפטורים האדנרגיים השולטים על לחץ הדם הם

1α - נמצאים על כלי הדם, ופועלים עלG-protein מסוג q.2α.נמצא בפרה סינפסה ומשמש כווסת- גורם מווסת -1β נמצא בלב על -G-protein.אקסיטטורי 2β פועל על -G-protein.אקסיטטורי נמצא בעיקר בפריפרייה

נניח כי לחץ הדם ירד, הברורצפטורים משדרים זאת למערכת הסימפטטית, ישנה הפעלה שלβ1-ו α1בכלי הדם. ואז ההתנגדות עולה ובנוסף גם ה cardiac outputכתוצאה מכך לחץ הדם ,

עולה. בכליות כתוצאה מירידת לחץ הדם זרימת הדם יורדת, הפילטרציה יורדת ומתרחשת עלייה

בחזרה של מים ומלחים )כתוצאה מעלייה באלדוסטרון שגורם לעלייה בחזרה של מים ומלחים.Cardiac outputמהפילטרציה( כתוצאה מכך מתרחשת עלייה בנפח הדם שגורם לעלייה ב

טיפול תרופתי: הורדת לחץ דם באמצעות תרופות תפעיל תגובות שונות שיתנגדו לשינוי בלחץ הדם להלן

השינויים שהגוף יבצע:cardiac outputהגברת -TRPהגברת -הגברת ספיגת מלחים ומים מהכליות.-

אנשים הסובלים מבעייה במערכת הקרדיו וסקולרית סובלים ממספר בעיות למשל תעוקת לב,סכרת, שומנים גבוהים בדם, אי ספיקת לב, בעיות בתפקוד הכליות, אסטמה.

קבוצת התרופות העיקריות לטיפול: אזורים במערכת השתן.5- תרופות אלו משפיעות על ספיגת הנתרן לאורך תרופות משתנות←

אלו תרופות מרכזיות לטיפול בלחץ דם, תרופות אלו לא יעילים לפרק זמן ארוך שכן הם גםמרפים כלי דם, הרפיית כלי הדם הינו אפקט שמתגבר שמשפיע על פעילות התרופה.

(,בנוסף הם יורידו את הβ1תרופות מסוג זה יורידו את הפעילות של הלב )ע"י - β חוסמי ←cardiac outputויחסמו את פעולת המערכת הסימפטטית לשחרור רנין שיגרום להורדת לחץ ,

הדם.סוגי תרופות:-Propanalol חוסם( β1,β2מוריד את קצב הלב ותפוקת הלב, ובנוסף מוריד -)לא ספציפי

β2דרישות הלב לחמצן, תופעות לוואי- תתכן ירידה בזרימת דם לפריפרייה עקב חסימת וירידה בהרפיית שריר חלק. בנוסף האו גורם לכיווץ ברונכי, איריתמיה, הפרעות

בתפקוד המיני ובמטבוליזם של סוכרים. -Atenolol , Metoprolol חוסמים ספציפיים ל -β1משמשים לטיפול ביתר לחץ דם באנשים ,

אסמתיים ובאנשים בעלי בעיות פולומונאריות.-Pindolol בעלי פעילות אגוניסטית חלקית, כך שהאפקט קטן יותר מחוסמי-β,רגילים

עדיף לחולים בברדיקרדיה, הוא ניתן במקרים לא קשים של יתר לחץ דם. קבוצות עיקריות והבחירה בתרופה3 מסוג התרופות ה"שיגרתיות" ישנן חוסמי תעלות סידן-←

תלויה בבעיות הנוספות שיש לחולה: וחוסמי תעלות סידן βחוסמי -דיורטיקה- ACEמעכבי -

מביאה לירידה בלחץ2 ל-1: חסימת המעבר מאנגיוטנסין חוסמי המערכת רנין אנגיוטנסין←דם, ניתן לחסום את הסינתזה לאנגיוטנסין או את הרצפטור.

המהווה כווסת לניורואנדרנליןα2, בכדי לא לחסום את α1נעדיף חוסם ספציפי ל : α חוסמי ←במערכת העצבים המרכזית תרופה לדוגמא:

-Prazosin0 חוסם α1פועל ע"י הרפייה של שריר חלק עורקי וורידי וכך מוריד התנגדות , פריפריאלית את התרופה הנ"ל יש לתת יחד עם תרופות משתנות בכדי למנוע ספיגת

Posturalמלח בכילייה, את הטיפול יש להתחיל במינונים נמוכים בכדי למנוע hypotention .

. מרכז לחץ הדם במוח מורכב ממספר תרופות שפועלות במערכת העצבים המרכזית:←אלמנטים שמשפיעים במספר צורות על המערכת הקרדיו וסקולרית:

-αMethyldopa הופך לαmethylNA שמאוחסן בשלפוחית תוך כדי דחייה של NAהוא , , הוא מוריד לחץ דם בעיקר ע"י הורדתα2 ופועל כאגוניסט ל NAחוסם רצפטורים ל

TRP )ההתנגדות הפריפריאלית הכללית( -clonidine חומר זה הוא אגוניסט ל -α2 כמו כן הוא חודר ל , CNSהוא מוריד את הטון

הסימפטתי ומעלה את הפרה סימפטתי. ייתכן וחומר זה מגביר את הרגישות של מרכז לחץ הדם במוח לפעילות מעכבת של הברורצפטורים, הוא מוריד קצב לב, מרפה כלי

דם ומוריד את ההתנגדות הכללית. : כאן יכולה להתרחש חסימה במספרחוסמי פעילות תקינה של טרמינלים סימפטטים←

מקומות:-Reserpineחוסם כניסה של דופמין לווסיקולות, מוריד לחץ דם ע"י הרפייה של עורקים -

וורידים.-Guanethidine משמש לטיפול בלחץ דם חריף, חודר לתוך הווסיקולה של -NAדרך

reuptake( ומונע את שחרור תוכן הווסיקולה NAגורם להורדת לחץ הדם ע"י הרפייה ,) של ורידים ועורקים.

תרופות המרפות ישירות שריר חלק:←-Minoxidilמוריד התנגדות פריפריאלית ע"י הרפיית עורקיקים דרך פתיחה של תעלות :

. בגלל שמנגנון הפעולה שלminoxidil sulfateאשלגן )החומר הפעיל הינו המטבוליט תרופות המרפות שריר חלק המננגון של כל שאר התרופות הן משמשות כתרופות

חלופיות כאשר כל שאר התרופות לא פועלות.-Hydralazine פועל על עורקיקים ולא על ורידים מוריד -afterload.ץ

תרופות למצבי חרום:←-Sodium nitroprussideמרפה את המערכת העורקית והוורידית, הוא מוריד התנגדות :

, שגורם להרפיית שרירcGMP וגורם לעלייה ב NOפריפריאלית והחזר ורידי, פועל דרך חלק, עוזר לזרימת הדם ללב ועל כן ניתן כאשר יתר לחץ דם מלווה בהתקף לב או

בירידה בתפקוד החדר השמאלי. המטבוליזם שלו מהיא והוא מהווה חומר רעיל בגלל )ציאניד(.CNשחרור של

-Diaxozideממשפחת הטיאזידיים, פועל ע"י פתיחת תעלות אשלגן ומייצב ממברנות - βבמצב מנוחה, עלול לגרום לטרכיקרדיה ולכן ניתן עם חוסמי

-Laberalol , Carvediliol חוסמי -α, β.וכך נמנעת טכיקרדיה

GABA – הקדמה ותרופות הפועלות על מערכת 10מצגת מספר המוח מחולק אנטומית לאזורים שונים: אונה קדמית, אחורית גזע המוח ועוד....

כאשר מדברים על מערכת העצבים מדברים על המוח וחוט השדרה, כאשר המוח של הדאם ביליון נוירונים שכולם קשורים אחד לשני ברשת100גדול ביחס לגוץ שלו, כארש קיימים כ

ענקית. כאשר רוב האינפורמציה במוח עוברת דרך רשת אסוציאציות בין עצבים ונוירונים. שטח הפרמקולוגיה של המוח הינו שטח מאוד רחב ומסובך, ובנוסף חלק גדול מהפתולוגיות של

המוח הן מחלות כרוניות ועל כן ישנו הכרח לטפל במחלות אלו. רוב התרופות שפועלות על המוח משפיעות על הסינפסה )המרווח שבין הנוירונים( ולמכן שרוב

התרופות הינן אנלוגים של נוירוטרנסמיטורים. כמו כן המוח הינו מטרה לשימושים לא רפואיים )כגון סמים(. המכניזם המדוייק של רוב

התרופות הפועלות על המוח אינו ידוע ולכן הרבה מהידע שקיים על התרופות הפועות עלהמוח הינו ספקולטיבי.

, המאפשר מעבר שלBBBכאשר מתכננים תרופה המיועדת למוח נתקלים בבעית מחסום חומרים ליפופיליים ומכן שיש לתכנן תרופות שמספיק ליפופיליות בכדי לחדור מחסום דם-מוח

אך עם זאת שיהיו מספיק פולאריות בכדי להתמוסס בקיבה.אנחנו נלמד את הפרמקולוגיה של המוח לפי מערכות של נוירוטרנסמיטורים:

-GABAדופמין-נוירואנדרנלין.-

: GABAergic הפיזיולוגיה של GABAהינו נוירוטרנסמיטור המערכב העיקרו במוח )העיקרי שבמעכבים( כשליש מהעצבים

מוריד את הפעילות החשמלית של העצבGABA, והוא מפוזר בכל המוח. ה GABAהמוח מכילים ע"י כניסת כלור לתאים ויציאה של אשלגן כמו כן נוירוטרנסמיטורים מעכבים יכולים לגרום

לסגירת תעלות. גורם להיפר פולריזציה, לירידה בהתנגדות הממברנה )סטבוליזציה- כלומר פחותGABAה

תגובה לנוירוטרנסמיטורים אקסיטטוריים(. ובעיקר גורמים להגברתA-GABA פועלים על רצפטור GABAרוב החומרים שפועלים על

)כך פועלים נוירו-דפריסנטים(.A-GABA לרצפטור GABAהאפיניות בין משתמשים בנוירודיפסנטים במצבים בהם רוצים להוריד את הפעילות של המוח, למשל

בתרופות הרגעה, שינה, בתרופות נגד חרדה, בחומרים מרדימים ובתרופות נגד אפילפסיה.

Glutamic acid מסונתז ע"י החומצה האמינית גלוטמט ע"י האינזים GABA: GABA סינתזה של decarboxylase (GAD) שמוריד קבוצה קרבוקסילית מהגלוטמט לקבלת ,GABA.

GABAבניגוד לנוירוטרנסמיטורים הוא נספג בחזרה בתאי גליה ושם ממוחזר או משמש נעשה ע"י גאבא אמין טרנספיטאז. GABAלמטבוליזם. והפרוק של ה

במוח, שכן הוא נמצא במספר אזורים שאל חלקם לא ניתןGABAקשה למדוד את כמות ה להגיע.

, כאשר כל אחד מורכבα,β,γ תעלות: כאשר קיימים שלוש תתי סוגים:5 מכיל A-GABAהרצפטור ישנה ווריאציהα. כאשר לכל γותת יחידה אחת של β, שתי תת יחידות αמשתי תתי יחידות

ישנם חלבונים שונים ולכן נקבל מספר גבוהה של ווריאציות לרצפטוריםβשונה, ובנוסף ל השונים.

, בנוסף ע"ג הרצפטור קייםβ לתת היחידה α נמצא בין תת היחידה GABAאתר הקישורשל אתר קישור לבנזודיאפינים. מכיוון שאזורים שונים במוח מכילים קומבינציות שונות של

הרצפטורים יהיו לאזורים שונים במוח תכונות שונות במקצת. מבחינה חשמלית הגירוי של

גורם לגלים אינהיבטוריים גדולים )היפרפולריזציות חזקות(, לעומת זאת ריכוזGABAרצפטור גורם לרמה של עיכוב שמקשה מעלה את סף ההפעלה. ריבוי אתרי הקישורGABAנמוך של

לרצפטור, קיימים חוסמים שנמצאים על הרצפטורGABAהשונים משפיעה של הקשירה של ומשפיעים על הקישור.

שאלו רצפטורים מטבוטרופיים, שאלו רצפטורים ללא תעלות יונים,GABA-Bרצפטורים מסוד והם פועלים דרך מערכת שליחים שניויים, ונמצאים באזורים פוסט סינפטיים, ופרה סינפטיים

ומשפיעים בצוררה אינהיבטורית. רצפטורים מסוג זה גורמים לגלים איטיים יותר שלהיפרפולריזציה.

GABA מיוצרים במוח, החומרים החשובים ביותר שעובדים על ה GABAה BBBבשל מחסום ה הםGABA ומשנים את הזיקה לאתר הקישור של ה GABAופועלים על ליגנד אלוסטרי על ה

חומרים מרגיעים, מפחיתי חרדה, מרדימים ותרופות לאפילפסיה.

Reupake ולא שייכים לקבוצה האלוסטרית )מעכבי תהליך GABAלהלן חומרים שפועלים של ה ותהליכי פרוק(:

Tiagabine - מעכב הפיך של הטרנספורטר שלGABAכלומר ע"י חסימה של הטרנספורטר של GABA התא מעלה את ריכוז ה GABA.האנדוגני

Vigabatrin- מעכב את הפרוק של GABAבצורה בלתי הפיכה, מעכב את האינזים שמפרק את GABA וכך גורם לעלייה בריכוז של GABA.במוח

.שני תרופות אלו ניתנים לחולי אפילפסיה - זוהי מחלה שנפוצה בעולם כולו, התופעה העיקרית היא התקפים שרואים בפעילותאפילפסיה

של המוח, וההתקפים הינם התקפים שחוזרים. בזמן התקף אפילפסיה מתרחשת הפעלה מסוכרנת של חלקים שלמים במוח ולא בכדי לעבד נתונים, בתהליך כל הנוירונים מתחילים

. אפילפסיה זהו אוסף של סינדרומיםEEGלירות וזה יוצר גלים )את הגלים הללו ניתן לראות ב סינדרומים שונים(.40שונים )כ-

רוב האנשים בעלי האפילפסיה יכולים לתפקד באופן נורמאלי לחלוטין, כאשר הצורה הכי נפוצה לאפילפסיה )לילדים בעיקר( זה איבוד של המציאות לזמן קצר, ישנם התקפים שגורמים

לשינויים בתפיסה של החושים. כאשר אופי ההשפעה תלויה באזור ובגודל האזור בו מתרחשתהאפילפסיה, בנוסף זה תלוי בהתפתחות המחלה ובטריגר שמפעיל את המחלה.

הטריגרים יכולים להיות מראות, צלילים וכו... , לעיתים אפילפסיה מגיעה עם מחלות כגוןתסמונת טורט.

בניגוד לאפילפסיה ישנם גורמים שעלולים לעורר התקפים אצל אנשים שלא חולים באפילפסיהלדוגמא גידולים במוח, פציעות במוח, היפוגלאוקומה, וחום גבוהה אצל ילדים.

, בנוסףGABA שמעכבים טרנסמיטורים ל valporic acidהטיפול הנפוץ ביותר לאפילפסיה הינו תרופה זו משמשת לייצוב מצב הרוח

Benzodiazepines:משפחה של תרופות שעושות מודולציה חיובית ,GABA ומגבירים את האפיניות של הרצפטור ל GABAשל אתר הקישור ל

הם נקשרים לאתר אלוסטרי עם זיקה גבוהה. אתר קישור זה לא קיים .γובנוסף וα1 α2 α3 α5 אלא רק במקומות בהן קיים GABA-Aהכל סוגי ה

של כלור קיים אתרי קישור אלו. GABA)לא בכל רצפטור המבנה הבסיסי של בנזודיאפינים מכיל שלוש טבעות וקבוצות פונקציונליות.הסיבה לכך שבנזודיאפינים ניתנים כמשככי חרדה הוא המצאות של הרבה

אתרי קישור במערכת הלימבית. קיימים סוגים שונים של חרדה כאשר ניתן לחלק אותם לחרדה תמידית שהיא נטייה לפחד מכל מיני דברים שקורים, והסוג השני הינו התקפי חרדה שהיא מלווה בפיזיולוגיה של סטרס ברמה גבוהה כולל סממני לחץ דם גבוהה, דופק מהיר הזעה ועוד... הורדת רמת הפעילות של המוח

במעט מאפשרת את הורדת רמת החרדה. חרדה הינה מחלה הגובלת בהפרעות אישיות.

סוגי בנזדואופינים:-Diazepam וואליום( משתמשים בו לסוגים שונים של חרדה , והם בעלי( -t.ארוך ½-Alprazolam קסנקס, אלפרליד, אלפרוקס( מיועד לשימושים דומים אבל בעל( -tיותר ½

קצר.-Midazolam משמש להרדמות, כתרופת שינה בעל -tקצר מאוד ½

השיקול במתן תרופות שינה הוא שתחילת פעילות התרופה תהייה מהירה, ושאורך ואיכותהשינה ישתפרו אך שלא יהיו בעיות בתפקוד לאחר ההתעוררות.

½tבתרופות שינה ישנו ניגוד בין מה שדורשים מהתרופה )מפני ששינה טובה וממושכת דורשת ½ קצר ולכן קשה למצואtארוך( ומצד שני דורשים התעוררות מהירה לאחר השינה כלומר

את האיזון הנכון.)עוד סוגי בנזדאופינים(

-Clonazepam משמש כחומר אנטי אפילפטי בעל – t.ארוך במיוחד ½-Flunitrazepamרופינול- סם האונס(- חומר חזק ובעל השפעה מהירה, גורם לשיתוק( -

ושכחה בזיכרון הבנזדאופינים הינם חומרים ליפופיליים, קשי תמס ומצד שני הם חומרים שנספגים טוב ומגיעים

למוח. בגלל הליפופיליות שלהם ניתן להחדיר אותם כנוזל מתחת ללשון ומשתמשים בהם לטשטוש לפני הרדמה כללית, דרך נוספת להשתמש בהם היא בזריקה תוך ורידית.

. אחד מתופעות הלוואי הם אינטרקציות ביןCYP3A4הבנזדואופינים עוברים מטבוליזם ע"י תרופות, אם ישנה תרופה שכבר מפורקת ע"י אינזים זזה אז זה ישפיע על הפרמוקוקינטיקה

של הבנזדאופינים. במיץ אשכוליות ישנם חומרים שמפורקים ע"י אותו אינזים ולכן יש תרופות שאסור לשתות איתם

מיץ אשכוליות.

הם גורמים לטשטוש, פחות ריכוז, חלקם גורמים לשכחה. יתרוןתופעות לוואי של בנזדאופינים: גדול שלהם לעומת אחרים זה שהם לא יכולים להיות במנת יתר כלומר לא ניתן למות ממנת

יתר, אלא זה רק גורם להרדמה. לכל הבנזדאופינים ישנה השפעה של התמכרות ולכן כתוב על כדורי שינה שיש לקחת אותם

תקופה מסויימת להפסיק ולחזור לקחת אותם שוב. בעייה נוספת היא בעייה הריבאונד כלומר אם מפסיקים לקחת את התרופה התופעות שהחולה סבל מהן חוזרות בצורה חריפה יותר,

ולכן הפיתרון הוא להפסיק לאט במיוחד כאשר מדובר בחומרים בעלי זמן השפעה ארוך. ½ בינוני וקצרt½ שלהם. תרופות בעלי tכל הבנזדאופינים דומים אחד לשני וההבדל הינו ב

משמשות לטשטוש בבתי חולים, לשינה, ובכדי למנוע קונוולוציות )התכווצות שרירים( וכמרפישרירים בניתוחים.

½ קצרt½, כאשר מינונים יותר נמוכים ובעלי tהתפתחות ההתמכרות תלוייה במינונים וב גורמים לפחות התמכרות.

לסיכום: בנזדאופינים מאוד יעילים ומשמשים לדברים רבים, אבל פוטנציאל השימוש בהםכסמים, ותופעות הלוואי מגבילות את השימוש בהם.

Barbiturates:גם הם מודולטורים אלוסטריים של אותו רצפטור, אבל נקשרים באתר אחר. הם משמשים למספר מוגבל של אינדיקציות, והסיבה לכך היא שמנת יתר יכולה לגרום למוות

)במיוחד בשילוב עם אלכוהול( האתר האלוסטרי שאליו נקשרים הברביטורים הינו נפוץ במוח ובחוט השדרה, והוא כולל את

גזע המוח שבו נמצאים מרכזי הנשימה.

בתמונה הנ"ל ניתן לראות את השפעת הברביטורטים לעומת הבנזדאופינים, בריכוזים קטנים. ניתן לראות כי האפקט של GABAכאשר ישנם רמות

הבנזדאופינים יהיה קטן, ולעומת זאת ברביטורים בריכוזים קטנים יכולים.GABA מזרם הכלור גם כשיש מעט 100%להגיע ל

השימוש בברביטורטים הינו להרדמה בניתוחים קצרים )בניתוחים ארוכים thiopental & pentobarbitalמשתמשים בגזים( . תרופות טיפוסיו להרדמה הינן

משמש לטיפול באפילפסיה בילדים, כאשר הוא משפיע על penobartialה GABA-A.ועל תעלות כלור

, ובנוסף הם מצטברים ברקמותBBBהברביטורטים מאוד ליפופיליים והם חודרים בקלות את ה שומן לאורך זמן ובשלב מסויים הם יכולים להשתחרר ומכאן שהזרקה שניה של אותו החומר

תיצור אפקט חזק יותר. .CYP3A5,CYP3A7 ובנוסף גם ע"י ה CYP3A4המטבוליזם של הברביטורטים נעשה גם כן ע"י ה

בשימוש לאורך זמן נוצרת הסתגלות ולכן ישנו צורך בהעלאת המינון. החלון הטרפויטי של הברביטורים מאוד קטן, ובנוסף הם בעלי ריבאונד מאוד גדול, ומכילים

תופעות לוואי רבות ולכן השימוש בבנזדאופינים עדיף. שימוש בכדורי הרגעה מושפע משתיית אלכולהול, כאשר האלכוהולאינטרקציה עם אלכוהול-

, ולכן שימוש של אלכוהול עם ברביטורטים )בעיקר( ובנזדאופיניםGABAמשפיע לחיוב על ה יכול לגרום לתופעות קטלניות כגון קומה ומוות. בגלל הפעילות הדומה בין תרופות אלו

לאלכוהול ניתן להשתמש בבנזדאופינים כדמילה מאלכוהול.

- הפרמקולוגיה של נוירוטרסמיטורים דופינרגיים:11מצגת מספר : 3המערכות שמייצרות דופמין מתחלקיות ל-

.המערכת המזולימבית- חשובה מאוד בייצור, ומשפיעה על רגשות והנאה1.המערכת בגוף השחור- משפיעה על תנועה2.המערכת שחוסמת את ההפרשה של פרו לקטין.3

הדופמין נמצא באזור מוגדר במוח, כאשר ישם פונקציות מאוד מוגדרות האחריות על ייצורו.שתי המחלות העיקריות הקשורות בדופמין הינם פרקינסון ופסיכוזות.

Catecholaminesקטכול-אמינים(- דופמין, נוירואנדרנלין, ואנדרנלין. הסינתזה של הקטכול( - Lהופך ל ←הופך לטירוזין הידרוקסילאז←אמינים מתחילה בחומצה האמינית טירוזין

הופך לדופמין. אם העצב הינו דופמינרגי הסינתזה תעצר כאן אם הוא ניורואנדרגי או←דופהאדרנרגי אז תמשך הסינתזה לניורואנדרנלין ולאחר מכן לאנדרנלין.

במערכות דופינרגיות לאחר ייצור הדופמין , הדופמין נאגר בווסיקולות )כאשר הדופמין נכנס (. כאשר מתרחש פ"פ הווסיקולות מתאחות עם התא והדופמין יוצאVMATאליהן ע"י תעלת

( וחלקו מפורק ע"י האינזיםre-uptakeלמרווח הסינפטי. לאחר מכן חלק מהדופמין ממוחזר )MAO מונואמינו אוקסידאז(. כמו כן ישנם מנגנוני פרוק ע"י( COMT.

.MAO-B.כאשר במוח נמצא בעיקר MAO: MAO-A,MAO-Bישנם שני סוגים של אינזים

תת5. כאשר ישנם D2דופמין הינו ניורוטרנסמיטור אינהיבטורי הפועל בעיקר דרך רצפטור . כאשר ישנם שני משפחות עיקריותG-proteinסוגים של רצפטורי דופמין שעובדים דרך

העיקריים הינם:

מבנהסכמטי

אינהיבטוריG-proteinמהווה .cAMPמוריד את רמת ה

פותח תעלות אשלגןCaמוריד תעלות תלויות מתח מסוג

אקסיטטוריG-proteinמהווה cAMPמעלה

PIP2מעלה הידרוליזה של

מערכת שליחיםשניוניים

D4D3D2D5D1 מערכותרגשות וזיכרון

הקשורותלתנועה

רגשות ותנועה

תחושות כגון בחילה והקאה גם כן מושפעים מדופמין )באזור גזע המוח(.

פרקינסון: אל הבלז גנגלייה, משם לתלמוס ולבסוף לקורטקס,Substantia nigra (ss)דופמין מגיע מה

ההשפעה על התנועה עוברת דרך הקורטקס ולא דרך חוט השדרה. במערכת שגורמים לפעולה של הדופמין במסלול הישירD1 במצב נורמאלי ישנם רצפטורי

והעקיף. במצב של מחלה המסלול הישיר עובד כרגיל אך המסלול לעקיף עובד ביתר, כאשר עובד על המסלול העקיף.D2 עובד על המסלול הישיר והרצפטור D1הרצפטור

במחלת הפרקינסון יש בעייה בהתחלת תנועה, המחלה מאופיינת ברעידות, פגיעה בשיווי משקל, דיבור איטי ו"פני מסכה" )קושי להניע את הפנים(. מחלה זו אינה פוגעת בכושר

המנטאלי אלא רק בשלבים המאוחרים בהם נוצרים בעיות בתפקוד המוח )מבוטא בקושיבבליעה( וירידה בתוחלת החיים.

אפקטים של המחלה:תנועה איטית , ודיבור איטי-עלייה במתח השרירים.-

.Subsantia nigraהגורם למחלת הפרקינסון הינו מוות של תאים המייצרים דופמין שנמצאים ב מהתאים. במחלה זו ישנו פקטור גנטי אך70%הסימפטומים של המחלה מופיעים כאשר כ-

הוא אינו מספיק חזק בכדי להצביע על קבוצות סיכון. הטיפול במחלת הפרקינסון הינו טיפול סימפטומים ולא בעצירת המחלה, התרופה הניתנת

שהופך במעיים לדופמין ולאחר מכן מתפרק, כךL-Dopaמכילה את הפריקורס לדופמים היא כי הואL-Dopaשלמוח מגיעים רק אחוזים בודדים מהמנה שנתנה )הסיבה לכך שנותנים

יגיעו אל המוחL-Dopa בעוד שדופמין לא עובר(. בכדי שאחוזים גבוהים יותר של BBBעובר את

L-Dopa שחוסם את האינזימם המפרק את ה carbidopaמהמינון( החומר ניתן יחד עם 10%)כ -L. חסרון נוסף של ה AADCהאינזים נקרא ובנוסף חומר זה אינו עובר את מחסום- דם מוח

Dopa הוא ה tהקצר שלו ולכן יש לתת את התרופה כמה פעמים ביום בכדי לשמור על רמות ½ יציבות בדם.

Large Netural Amino מועבר מהמעיים אל הדם ומהדם אל המוח על ידי נשא הנקרא L-Dopaה Acid (ANAA)

-L יכולים לתפקד בצורה נורמאלית במשך זמן ארוך, יחד עם זאת ה L-Dopaחולים שמקבלים Dopaגורם לתאים לעבוד יותר קשה ובכך מזרז את המוות שלהם כך שככל שהזמן עובר

האפקט של התרופה קטן וישנה התנדנדות בין מצבי פרקינסון חמורים למצבים ללאסימפטומים. בנוסף לאורך הזמן החולים מפתחים דיסקינזיות )תנועות לא רצוניות(.

שנים, לכן מחפשים אופציות נוספות לטיפול5-10החלון התרפויטי של התרופה נסגר לאחר . תרופות שכאלו יפעלו רק בשלבים ההתחלתיים שלCOMT ו MAOלגודמא שימוש במעכבי

-L. כמו כן ניתן להשתמש בחומרים אלו בשילוב עם L-Dopaהמחלה ולכן יהיו פחות יעילות מ Dopa וכך יהיה ניתן להשתמש בפחות L-Dopaובכך לתת לתאים המייצרים דופמין לעבוד פחות

קשה )בצורה זו מאריכים את החיים של תאים אלו(.

דופמין בהפרעות מחשבה: , ואין סיבה ברורה20-30סכיזרופניה הינה מחלת נפש קשה מאוד, והיא יכולה להופיע בגילאי

להופעתה. המאפיין העיקרי של המחלה הינו תפיסה מעוותת של המציאות, והמחלה מחולקתלסימפטומים חיוביים ושליליים:

סימטומים חיוביים: התקפי פסיכוזה ומחשבות שלא מתרחשות במציאות, הזיות ואשליות. סימפטומים שליליים: התרחקות ריגשית, חוסר מוטיבציה, איבוד של הרגשות הגורר אדישות,

ירידה בנטייה ליזום פעילויות, דיבור איטי ולא מאורגן.לא ניתן להבריא מסכיזרופניה אולם ישנם הפוגות בהתקפות.

שימוש באמפיתמינים וקוקאין מעלה את הסיכוי לחלות במחלה. ההיפותזה המדעית המסבירהאת המחלה הינה פעילות לא תקינה של המערכת המזולימבית.

DSM .ספר המתאר את כל מחלות הנפש הקיימות, ומאפשר דיאגנוסטיקה של המחלה - D2באופן כללי תרופות אנטי פסיכוטיות הן אנטגוניסטים לרצפטורים הדופאמיניים ובעיקר ל

Haldolלדוגמא לכל האנטי-פסיכוטיים ישנו פרופיל תרפויטי דומה אחד לשני, וחלק מתופעות הלוואי דומות

לפרקינסון, טיקים, ותופעות לוואי אקסטרא פירמידליות )מערכת הבזאל גנגליה אחראית על הוצאה של תנועות מוטורוית, היא מפעילה את הנוירונים האקסטרה פרימדליים, שם מייצרים

את התנועות ולכן התופעות הללו דומות לפרקינסון(. בד"כ אפשר להסתגל לתרפייה ולהרחיב את התנועה אך אחרי מספר שנים ייתכנו מצבים של

מהמטופלים יפתחו דיסקינזה(.20%דיסקינזיות כתוצאה מהתרופות )כ בעייה נוספת הינה הפרשה של פרולקטין בצורה לא מבוקרת כך שזה יוצר תופעות של הריון

מדומה והפרשת חלב. בד"כ אנטי פסיכוטיים משפיעים על התופעות החיוביות )ההזיות( ומאפשרים למטופלים

להשתתף ולהשתלב בחברה.

: תרופות מסוג זה שונים מבחינה פרופיל פרמקולוגי ומבחינתאנטי פסיכוטיים לא טיפוסיים ,clozapine, olanzapine, quetapine סוגים של תרופות מסוג זה: 5ההשפעה על המטופל, קיימים

zirtasidone, respiridone.Clozapine-)תרופה שיעילותה התבררה מזמן, בעלת תופעת לוואי מסוכנת )אך נדירה

גרנולוציטוזיס שהינה ירידה בתאי הדם הלבנים )כלומר האדם נשאר ללא מערכת חיסון(.

האנטי פסיכוטיים הלא טיפוסיים משפיעים על הסימפטומים השליליים בניגוד לאנטיפסיכוטייםטיפוסיים שאין להם השפעה על הסימפטומים השליליים.

,H1, α1 )רצפטור לסרטונין(, היסטמין D2, 5-H52תרופות או לרוב אנטגוניסטים חלשים לרצפטורי D4.ושל רצפטורים מוסקריניים

” מפני שמכניזם הפעולה שלהם לא ברורdirty drugsהאנטי פסיכוטיים הלא טיפוסיים נחשבים “”. clean drugלחלוטין ובנוסף תרופות אלו טובות יותר מהתרופות שהמכניזם שלהם ידוע “

כמעט כל חומרים הפסיכוסטימולנטים גורמים לעייה של דופמין במערכתפסיכוסטימולנטים:המזולימבית, אך בנוסף הם גורמים לעלייה של סרטונין וניורואנדרנלין.

תופעות הלוואי של הפסיכוסטימולנטים הינו חוסר שינה, וירידה בתאבון. משפחה שלמה של תרופות: כגון ספידים, רטלין, אקסטזי וקוקאין.אמפטמינים:

יחד עם היותם סמים לאמפיטמינים יש גם שימושים רפואיים כגון בנקרולפסיה )נטייה להירדםבאופן לא מבוקר( ובעבר השתמשו בהם לבעיות ריכוז.

אפקטים פיזיולוגיים של האמפיטמינים: לחץ דם גבוהה, תפוקת לב גבוהה, אישונים מורחבים,הרזיה, בעיות בלב.

האפקטים הפסיכולוגיים של האמפיטמינים: אופורייה, חרדה, עירנות, יכולת ריכוז גבוהה יותר,עלייה בהערכה העצמית, עצבנות, עלייה ביצר המיני

ששופך את תוכןVMATמבחינה פרמקולוגית האמפיטמינים גורמים לפוספורילציה לרצפטור של הווסיקולה לתוך התא דבר ההופך את מפל הריכוזים )ריכוז גבוהה של דופמין בתוך התא וריכוז

נמוך מחוץ לתא( ולכן המשאבות שתפקידן הוא הכנסת הדופמין לתא מתהפכות ושופכות את , וכך מעלים את רמתMAOהדופמין אל מחוץ לתא ובנוסף האמפיטמינים מעכבים את האינזים

הדופמין בסינפסה. ,MAO: מטאמפין הנפוץ כסם, מפני הוא נכנס בקלות למוח ופחות מתפרק ע"י ה קריסטל מת'

בנוסף ניתן לעשן אותו ובצורה זו הוא יותר פוטנטי. מיועד לטיפול בהפרעות קשה וריכוז, חוזר זה אינו חזק כמו רוב האמפטמינים, ישנהרטלין:

בעייתיות של התמכרות לחומר זה ובנוסף הוא מאופיין בחוסר תאבון שעלול לגרום להפרעות ½ קצר, כאשר המינון האידיאלי הוא מתן של פעמיים ביון כדיtגדילה אצל ילדים. לרטלין יש

שיהיה אפשר לאכול בין המתנים. : מכיל את אותו חומר פעיל כמו ברטלין אולם צורת המתן מתוחכמת יותר. הקפסולהקונצרטה

פועלת על תהליך אוסמוטי מהורם לשחרור התרופה לאורך זמן, לקונצרטה ישנם שני מנגנוני שחרור: שחרור מושהה- המיועד לטווח הארוך, ושחרור מיידי- המיועד לטווח הקצר. הקפסולה

מכילה שתי שכבות כאשר החיצונית מכילה את החומר הפעיל ומשתחררת מיידית, ובתוך הקפסולה ישנו חצי מלא מלחים וצחי שמלא בתרופה, בחצי עם התרופה ישנו חור קטן שדרכו יוצאת התרופה )המים שחודרים לקפסולה יוצרים לחץ אוסמוטי פנימי בגלל המלחים(, הלחץ

גורם ליציאת החומר הפעיל באופן מבוקר והדרגתי.MDMAפסיכוסטימולנט שעושה פוספורילציה ל אקסטזי :VMATוגורם לשפיכת דופמין

לסינפסה, האקסטזי פועל יותר חזק על הסרטונין והניורואנדרנלין, הוא גורם לאופורייה, ובעל תופעות לוואי חמורות כגון: עצבנות, התמוטטות עצבים, ארועים מוחיים, עשוי לגרום להזיות

ופסיכוזות במינונים גבוהים. החומר לא ממכר כל כך. זה כבר אלפי שנים שהקוקאין משמש את האינדים )בדרום אמריקה(, הוא התגלה בקוקאין: כחומר מרדים, מפני שהוא חוסם תעלות נתרן, ומשחרר אנדרנלין שמפחית דימום1850

בניתוחים ולכן משמש כמרדים מקומיץ ההתמרכות לקוקאין הינה חמורה ונתגלתה מספר שניםלאחר תחילת השימוש בו.

ההתמכרות לקוקאין הינה חמורה מאוד שכן ה"היי" נהייה קצר יותר ולאחריו מגיע ה "דאון",הקוקאין ממוקם במקום שני ברשימת הסמים הממכרים

מנגנון הפעולה של קוקאין: חסימת הטרנספורט של דופמין סרטונין וניורואנדנלין, וחסימתתעלות נתרן.

"קראק קוקאין"- קוקאין מיונן )בסיס( ולכן מאפשר את עישונו, כאשר העישון גורם לפיקיםיותר גבוהים בדם.

- המערכת הסרטונרגית והאדנרגית:12מצגת מספר , והשפעתו חשובה מאוד והשפעתו הרבה יותר רחבהRaphe nuclei נוצר במוח בHT-5סרטונין

של דופמין, הסרטונין משפיע על מצב הרוח וצריכת מזון. )נמצא במוח האמצעי( והוא חשוב בכיוון רמתLocus ceruleusנוירואנדרנלין מיוצר בעיקר ב

הערנות של המוח, ובתגובה של המוח לסטרס. הנושא העיקרי שבוא נעסוק הם תרופות נוגדות דיכאון, כאשר דיכאון הינה מחלת הנפש

מהאוכלוסיה(.מחלת הדיכאון הנפוצה ביותר20%הנפוצה ביותר )המחלה נמצאת אצל כ שמאובחן בתקופות חוזרות של דיכאון עמוק. כאשרMDD-Major depressive disorderהינה ה

ישנן תקופות של מאניות בין אפיזודות של דיכאון אז המחלה הינה מאניה דיפרסיה.

הביולוגיה של נוירוטרנסמיטורים סרטונרגיים ואדרנרגיים: ,HT-5סרטונין מסונתזמהחומצה האמינית טריפטופאן ע"י שני שלבים ולבסוף הופך ל

וניורואנדרנלין מיוצר מדופמין. גם בדופמין וגם בסרטונים שלב קובע המהירות הינו שלבההידרוקסילציה.

בשתי מערכות עצבים אלו האקסונים מתפצלים והם מכילים מעין כדורים שמשחררים את הנוירוטרנסמיטור לאורך הדרך ולא רק בקצוות של העצב, ולכן נוירוטרנסמיטורים אלו מהווים

נוירוטרנסמיטורים מודולטוריים. פעילות סינכרונית של העצבים המוח גורמת ליצירה של נוירוטרנסמיטורים ברמה קבועה, ולכן הסרטונין והניורואנדרנלין פועלים לטווח הארוך ולא

לטווח המיידי. מכניזם הסינתזה והפרוק של סרטונין דומה לזה של הקטכול מונואמינים, גם הוא נוצר בעצב,

נכנס לווסיקולות, ויוצא למרווח הבין סינפטי, ושם נקשר לרצפטור ספציפי. עודף הסרטונין(.MAO-B ?? )דופמין מפורק ע"י MAO-A או מפורק ע"י Re uptakeחוזר בחזרה לעצב ע"י

לטרנספורטרים בעצבים בעלי זיקה לניורוטרנסמיטור מסויים, כלומר לניורואנדרנלין ישנםטרנספורטרים בעלי זיקה גבוהה אליו.

.G-protein הם מסוג HT3-5כל הרצפטורים לסרטונין )למעט -5-HT1 אינהיבטוריים גורמים לירידה ב -Camp.-5-HT2 פמעלים את רמות ה -IP3.-5-HT3עובדים על תעלות יונים --5-HT4,6,7 - אקסיטטוריים מעלים את הCamp.

: למשפחת ההפרעות רגש שייכות הפרעות נוספות פרט לדיכאון, לדוגמא דיסטמיהדיכאון . המכניזם המולקולרי של הפרעותDSM)מצב רוח רע תמידי(, זיהוי המחלות נעשה ע"י ה

הרגש אינו ידוע אולם ישנן היפותזות שונות שבראשן נמצאת היפותזת המונו אמין, לפי דיכאון נובע מפחות מידי מונואמיני, כלומר פחות מידי סרטונין, הסיבה להיפותזה זו נובעת מהעובדה

שבדיכאון אנו מטפלים בעיקר ע"י העלאת רמות הסרטונין.

MDD-מלווה בשינויים בהרגלי איכלה כאבי שרירים, חוסר אנרגיה, דיבור ותנועה איטיים, מתווה בחוסר מוטיבציה, כאשר דיכאון קליני מוגדר כדיכאון המפריע לאדם לתפקד, ובנוסף הדיכאון

צריך לא להיות בהקשר ישיר למאורעות בחיים )כאשר הדיכאון קשור למאורעות בחיים למשלאובדן של אדם קרוב אז זה טבעי(.

MDDישנם שלושה סוגים של טיפוסי- הכי נפוץ, מלווה בחוסר שינה, אובדן תאבון, בידוד חברתי ואיבוד כל יכולת-

הנאה מהחיים. א' טיפוסי- מאופיין בשינה מרובה, אכילה מרובה אנשים הסובלים מבעייה זו יכולים-

לעיתים להנות מדברים, כלומר אין איבוד טוטאלי של יכולת ההנאה. מלנכולי- איבוד כל עיניין בסביבה החיצונית, כאשר ההבדל מהטיפוסי הוא בעיקר-

בתגובה לתרופות.Bi-Polar Affective Disorder-BPADהתנהגות מאנית היא בדיוק ההפך מדיפרסיה, כאשר תקופות :

"רעות" מתחלפות עם תקופות "טובות" של עודף ביטחון עצמי, הזיות ואפילו פסיכוזות, ישנה תחושה של "היי", במצב המאניה קיים סיכון גם לחולה וגם לסביבה מזאת מפני שהחולה

מתנהג בפזיזות.:BPADישנם שני סוגים של

אפיזודות מאניות רבות-מעט אפיזודות מאניות והרבה דיכאון.-

בשני המקרים קיים דיכאון ובין לבין מגיעים התקפים של מאניה, כאשר ההתקפים אורכיםבממוצע יומיים.

יש קשר בין חרדה לדיכאון כאשר התרופות מתאימות לטיפול בשני המקרים, החרדהחרדה:מחולקת לשלוש:

הפרעות חרדה כלליות: החולה חי בפחד תמידי מכל דבר.-פוביות: יכולות להיות קיצוניות וקלות )פחד גבהים, אדרופוביה, פוביה סוציאלית....(- פאניקה: החולה בד"כ לא חי בפחד אך סובל מהתקף פחד קיצוני )מאופיין במס שעות(-

. טיפול לפוביות הוא בד"כ טיפול פסיכולוגי, ובמקרים חמורים יותר הוא טיפול תרופתי, הטיפול

הראשון בחרדות הינו טיפול אנטי דיכאוני, והטיפול המשני הוא באמצעות בנזודיאפינים.

טיפול תרופתי:1 .Imipramineמעכב את הטרנספורטר של סרטונין, ובנוסף יש לו גם מטאבוליט פעיל -

שמעכב טרנספורטר של נוירואנדרנלין )כלומר מעלה את הרמות סל סרטונין וניורואנדרנליןבמוח(.

2 .Iproniazid-גילו שתרופה שפותחה לשחפת עוזרת נגד דיכאון מנגנון הפעולה50- בשנות ה ובכך גורם לעלייה ברמת המונואמינים.NAOהוא עיכוב

3 .Reserpine אנטי היפרטנסיבי חוסם את תעלת -VMATהטרנספורטר שמעביר מונואמינים( לתוך הווסיקולות( , עושה פוספורילציה וגורם לעלייה ברמת המונואמינים בצורה בלתי הפיכה.

ולכן הגוף צריך לדאוג לפנות וליצור ווסיקולות חדשות, כך שבסופו של דבר התוצאה הינה ירידה בנוירואנדרנלין וסרטונין, כלומר ישנו "היי" קצר שעוזר לדיכאון ולאחר מכן מתרחשת

הדרדרות דרסטית.

: כשיש כמויות קטנות של מונואמינים זה גורם לדיכאון, למרות זאת לאההיפתוזה המונו אמינית כל הפציינטים מגיבים לתרופות שמעלות את המונואמינים, כמו כן תרופות אנטי דיכאוניות

משפעים רק לאחר כשבועים ולכן עובדות אלו לא מחזקות את התאוריה המונואמינית,

שאומרת שעלייה פתאומית במונואמינים עוזרת לדיכאון באופו מיידי. עובדה נוספת היא שרק נוספים מגיבים לפלצבו )עצם העובדה שהם בטיפול עוזרת30% מגיבים לתרופה, 40%-30%

לא מגיבים כלל לטיפול למרות ההשפעה הפיזיולוגית.30%-20%להם( ו

הדור הראשון של התרופות האנטידיכאוניות, הן חוסמות את ה : Tricyclic אנטי דיפרסנטים מסוג Re uptakeשל סרטונין וניורואנדרנלין אבל משמשים כאנטגוניסטים לרצפטורים נוספים כגון

רצפטורים מוסקריניים, ורצפטורים להיסטמין, כך שהם גורמים לתופעות לוואי כגון ישנוניות, יובש בפה אישונים מורחבים בעיות עיכול וכו... , בנוסף הם בעלי פעילות מסויימת על תעלות

נתרן תלויות מתח ומכאן שיש לתרופות אלה הרבה תופעות לוואי כגון הולכה של הפולס החשמלי בלב שיכול להוביל לאריתמיה, דום לב ואפילו מוות. תופעת לוואי נוספת שיש

לתרופות מסוג זה הוא טשטוש בראייה )קשור לאצטיל כולין(. Selective Serotonin לפתח תרופות חדשות מסוג: 80בגלל התופעות הללו התחילו בשנות ה-

Reuptake Inhibitors (SSRIs)שפועלות כמעט באופן ספציפי על הטרנספורטר של סרטונין וגורם . לעלייה ברמות הסרטונין תרופות מסוג זה הן לדוגמא: פרוזאק, פלאוטין, פריזמה.

העלייה ברמות הסרטונין גורמת בשבועות הראשונים לתחושת אופורייה ולכן הייתה תקופה בההיה שימוש יתר בפרוזאק.

הינן התרופות לדיכאון העלות השימוש הנרחב ביותר כיום, עוד תרופותSSRIsתרופות מסוג .citalopram, paroxetine & fluvoxamineמסוג זה הינן:

דומה לזה של הדור הראשון אך עם פחות תופעות לוואי תרופותSSRIsהאפקטיביות של ה מסוןג זה עוזרות בעיקר לדיכאון הטיפוסי, כאשר תופעות הלוואי הנפוצות בשימוש בתרופות

מסוג זה הינן בעיות בתפקוד המיני, עצירות ובעיות בעיכול. עם הזמן פותחו תרופות שעובדות על הנוירואנדרנלין בנוסף לסרטונין, ובמקרים מסויימים הם

.venlafaxine, duloxetine ודוגמא לסוגי תרופות שכאלו הם: SRRIsיעילים יותר מתרופות ה ( מפרקים סרטונין ואנדרנלין כאשר מבחינהMAO-A, MAO-B- מונואימנו אוקסידז ) MAO מעכבי

הינן המרכיב החשוב בתרופות.MAO-A הוא החשוב ביותר, ולכן מעכבים ל MAO-Aכמותית תרופות מסוג זה עובדים בעיקר על הדיכאון הא'=טיפוסי. לא משתמשים בתרופות מסוג זה

באופן גורף בגלל שיש להן תופעות לוואי רציניות לדוגמא אכילת מזון עשיר בטירמין יכול לגרום להיפרטנשין )סינדרום גבינה(, כמו כן אכילת מזון עשיר בטריפטופאן יכול לגרום לסינדרום

עלול לגרום לפסיכוזות.L-Dopaסרטונין ולבעיות עיכול, ואכילת מזון עשיר ב

קבוצת תרופות בעלות מנגנוני פעולה שונים שחלקם פועלים על דיכאון,טיפולים נוספים:.mianserineכאשר הידועה ביותר היא

ישנם קבוצה גדולה יחסית של חולים שלא מגיבים לטיפול התרופתי, והם בעיקר חולי אך טיפולים אאלה גורמיםECTמלנכוליה, במקרים כאלה עושים טיפול במכות חשמל

לתופעות לוואי קשות כגון איבוד זיכרון.

מטופלים ע"י תרופות שונות ובעיקר ע"י ליטיום, לליטויום ישנו חלוןBPAD: הפרעות בי-פולריות תרפויטי צר ובנוסף מכיל הרבה תופעות לוואי, לעיתים נותנים גם תרופות אנטיפסיכוטיות או

תרופות נגד אפילפסיה.

MAO מטופלים בעיקר ע"י מונואמינים )כגון סרטונין(, מעכבי MDDלסיכום: חולים הסובלים מ , כאשר תרופות אלה מאששות את התאוריה המונואמינים, חוליםSRRIsאו תרופות מסוג

יכול להביא להקלה או לריפויMDD מטופלים ע"י ליטיום, שימוש בתרופות ב BPADהסובלים מ שכן בדומה לאפילפסיה לאחר התקף דיכאון אחד הסיכוי לקבל את ההתקף הבא גדול. כמו כן

ניתן להבריא מדיכאון או להגיע לרמת תפקוד סבירה, אך הבעייה היא שחלק גדול מן החוליםלא מגיבים לטיפול

אגוניסטים ואנטגוניסטים לרצפטורים של סרטונין:-Buspirone 5: אגוניסט חלקי של הרצפטור-HT1משמש בעיקר לחרדה, ובמקום לעלות ,

את הרמות של הסרטונין במוח הם פועילים ישר על הרצפטור.-Sumatriptanמכווץ כלי דם במוח ופועל על סוגים רצפטורים שונים של סרטונין, אך :

, הוא משמש בטיפול במיגרנהHT1-5פועל על רצפטורים בעיקר מהקטגוריה של )תופעה המלווה בבחילות, רגישות לצלילים, קולות אור, מאופיינת בכלי דם שמתרחבים

וגורמים לרגישות יתר של החיישנים במוח.Clusterכאב ראש הדומה מאוד למגרנה, מאופיין בתחושה של דפיקות, קצר יותר -

ממגרנה ויותר אקוטי, הוא גורם לתחושת צריבה בעניים וכאבים בעניים, משככי כאבים עוזרים )ייתכן שהםHT-5רגילים לא עוזרים לשני התופעות הללו, אך אגוניסטים של

עוזרים כי הם מכווצים את כלי הדם במעטפת המוח(.-Ergost 5- אגוניסטים של רצפטור-HT1 כאשר מבצעים חיתוך על מולקולת ה ,Ergots

LSD שהוא סוג של ארגוט סמי סינטטי שמקורו בפטריות, כאשר ה LSDמקבלים את ה יכול לגרום להזיות, שלשולים, הקאות ותופעות נוספות

Ketanserinאנטגוניסטים לרצפטורים של סרטונים משמשים כתרופות לגלאוקומה כגון - סרטונים הינו חומר חשוב מאוד למערכת העיכול, ואחד המשמעויות שלו במוח הוא-

תחושת שובע ורעב, הסרטונין נמצא במעי ובעל מערכות עיצביות משלו ולכן משמשים להגברת תנועות המעי בזמן עצירות tegaserod כגון HT4-5אנטגוניסטים של

משמשים להפחתת תנועות המעי בזמן שלשול.HT3-5אנטגוניסטים של -

– פרמקולוגיה של כאב:13מצגת מספר כאב הינה הסיבה הנפוצה ביותר שבגללה הולכים לרופא, כמו כן כאב הינו הצורה של הגוף

להודיע שמשהוא לא בסדר, מחלקים את הכאב לכמה קטגוריות שונות החלוקה מתבססת עלחומרה ומנגנון.

. analgesia והתרופות שמטפלות שכאב הן nociceptionמבחינה רפואית כאב מוגדר כ את הכאב מחלקים לארבע קבוצות עיקריות:

. כאב פיזיולוגי- כאב הנובע מטראומה או פציעה 1. כאב דלקתי- כאב הקשור לאינפקציה, פציעה בטווח ארוך או הנובע ממחלה.2 . כאב נוירופטי- כאב שנוצר כתוצאה משינויים בעצבים של הכאב )לדוגמא כאב פנטום- כאב3

שנוצר לאחר כריתת איבר(. . כאב דיספונקציונלי- כאב לא ברור שנוצר כתוצאה מתפקוד לא נכון של מערכת הכאב כמו4

בפיברומיאלגיה.

: חיישני כאב יכולים להיות רגישים לגירויים מכאניים, תרמיים אוהפיזיולוגיה של העברת הכאב כימיים, ישנן תת אוכלוסיות שונות שיכולות להיות רגישות למשהוא מסויים כגון גירויים כימיים או

. ישנם עצבים שמתמחים בקליטה של ביגנלים בין תאים,pHגירויים לא ספציפיים כגון שינויים ב חיישני הכאב מכילים סויגם שונים של תעלות נתרן תלויות מתח ובעלות סף הפעלה השונה

(. את העצבים שמובילים את הכאב מחלקים לסוגים40mV( או )-60mVמתעלות רגילות )-שונים:

-Aβ – ,חיישנים שרגישים לגירויים מכנייים, זוהי מערכת כאב נוירונים בעלי הולכה מהירה שמשמת בריפלקסים של הכאב.

-Aδ.נוירונים אלו יותר איטיים יותר, והם מעבירים חום קור וגירויים מכאניים –

-C neuronsעובדים בצורה איטית יותר, שהרבה פעמים הופך לכאב כרוני, מושפעים - מהרבה סיגנלים, בניגוד לנוירונים המהירים בהם הסיגנל עובר הם לא עוברים דיס

סינסטזיה, ולכן הכאב מורגש לאורך זמן . נוירוני הכאב הינם עצבים סנסורים בי פולריים, ששולחים שלוחות לפריפרייה. בחוט השידרה ישנה סינפסה שמעבירה את הכאב לתלמוס שמעביר אותו לקורטקס, בנוסף ישנה סינפסה

נוספת בחוט השידרה שמשפיעה על העצבים שיורדים אל גזע המוח, כאשר עצבים אלו מושפעים גם מהקורטקס כאשר התחושה עצמה עוברת בקטע המעבר בין העצב הסנסורי

ועצב התלמוס. ותחת השפעה שלinterneuronsהנוירון שהולך מחוט השדרה לתלמוס הינו תחת השפעה של

עצבים שיורדים מהמוח ומייצרים בעיקר נוירוטרנסמיטורים אינהיבטוריים שמחלישים את מעבר הכאב.כלומר ישנה הפרשה של נוירופפטידים וניורוטרנסמיטורים היוצרים תגובה איטית

ומודולטורית המשפיעים על מעבר הסיגנל הבא )כלומר משפיעים על הרגישות( , החומרים המעכבים שמדכאים את העצב השני בשרשרת מעבר הכאב הם חומרים אופיואידיים, סרטונים

וכך הם מורידים את רמת הכאב שלנו.GABAו – מיו, למדה, וקאפה(.μ, δ, Kישנם שלושה רצפטורים אופיואידיים ) β-endorphinהאופיואידים הם מסוג אופיאטים כגון

פתופיזיולוגיה של הכאב: הגברת רגישות פריפיראלית- ישנם סיגנלים שגורמים לסינסטזיה של הכאב )הפחתה של סף

הרגישות( כלומר גורמים לסנסורים של הכאב להיות יותר רגישים, תחילה מתרחש סיגנל ראשוני של הכאב שנוצר ע"י גירוי של העצב הסנסורי בעקבות הדירוי מופרשים החומרים הללו

)ברדיקינין, היסטמין, פרוסטגלדין והורמוני גדילה( ואז מתרחשת יתר רגישות כל הכאב כך שהסיגנל של הכאב כל הזמן ממשיך, חומרים אלו גורמים לפוספורילציה של תעלות נתרן הגורמות לפתיחה מהירה יותר שלהן. תהליך זה מתרחש בפריפריה )באזור הכאב עצמו,

התהליך מגביר את עוצמת הכאב(. חסימה של החומרים מעלי הרגישות תשפיע על עוצמתהכאב.

סינסטזה יכולה להתרחש גם ברמה של חוט השדרה ואז היא תקרא )סינסטזיה מרכזית(, טיפול.... P, חומר NK1פקטורים שעלולים לגרום לעלייה ברגשות במערכת המרכזית הם :

NSAIDs בהיפר סנסיטזיה נעשה ע"י

כאב הנוצר כתוצאה מפציעה של מערכת העצבים, הכאב הנוירופטי יכול להגרםכאב נוירופטי: משינויים של תעלות. מגרנה הינה סוג של כאב נוירופטי, כאשר הכאב נובע משינוי בקוטר כלי

הדם ומהפרשות של מדיאטורים הגורמים לסינסטזיה של עצבי הכאב.

ישנם מספר סוגי תרופות שנמצאות בשימוש:סוגי התרופות לשיכוך כאבים:אגוניסטים לרצפטורים אופיואידיים.--Non Steroid Anti Inflammatory Drugs NSAISs-Tricyclic antidepressants-NMDAגלוטמט – אגוניסטים אדרגרגיים- )מיועד עבור מיגרנה אקוטית(.HT1-5אגוניסטים לרצפטור של סרטונין -

אופיואידים: משתמשים באגוניסטים לרצפטורים של אופיואידים במקרים של כאב אקוטי, ובמקרים של

וגורמים לפתיחה של תעלות אשלגן,μכאב אקוטי בסרטן. האופיואידים פועלים על רצפטור

דבר הגורם להיפר פולריזציה וכך מקשה על היווצרות פ"פ )מפני שהתא לא מצליח ליצור דהפולריזציה(.

תופעות לוואי: דיכוי של רפלקס הנשימה, מתרחש ברמה של מרכזי הנשימה במוח.-בחילה ועצירות )ברמה של גזע המוח והמעי(.-התמכות ותלות. )תופעת הלוואי החמורה ביותר(-בלבול וסרחרורות. -

הקבוצה הכי חשובה של האופיואידים הינה מורפין וניגזרותיו)שהינם נגזרות סינטטית של גדול ולכן ניתן בצורות מתן שונותfirst pass effect½ קטן ובנוסף בעל tאופיום( המורפין בעל

שחרור מבוקר ונרות ומתן דרך קרום חוט השידרה )אפידורל(, נגזרת נוספת הינהIVכגון קודאין שהוא הרבה יותר חלש ומשמש בעיקר לשיעול וונגד שלשול.

שעות(, כאשר שימושו העיקרי הינו גמילה מהרואין, הוא24½ גדול )tמתדון- חומר בעל ← מפחית את ה"קריץ" הנוצר כתוצאה מהמחסור בהרואין ובנוסף הוא אינו גורם ל"סוטול",

צורת המתן הינה אוראלית או בזריקה. טרמדול- אופיאט משכך כאבים, עובד על הרצפטורים של אופיאטים ומונואימינים במוח בעל←

תופעת לוואי של עצירות ובחילה. הניתנים במצב של מנת יתר מהרואין.naloxoneישנם מספר אנטגוניסטים לאופיאטים כגון ←

Non Steroid Anti Inflammatory Drugs NSAIDs:קבוצה גדולה של משככי כאבים, עובדים על עצירת סינתזת הפרוסטוגלדינים, הפרוסטוגלדינים הינם מדיאטורים חשובים לדלקת, הם

COX2. בדלקת פריפרית COX1, COX2 ובפריפרייה ונוצרים ע"י שני אינזימים CNSנמצאים ב שגורםPGE2מעביר את הפרוסטוגלדין לצורתו הפעילה, לאחר מכן הוא נקשר לרצפטור

וכך נמנעתCOX2 מעכבים את פעילות האינזים NSAIDsלסינסטזציה של חיישני הכאב. ה השרשרת של הסינסטזציה.

הופך אותם לפעיליםCOX2במערכת העצבים המרכזית ישנם פרוסטוגלדינים שהאינזים גורם להעברת הכאב לתלמוס.PEG2והקישור שלהם ל

אך הוא פועל באזורים שהפרוסטוגלדיניםCOX2 מבצע את אותה הפעולה כמו COX1האינזים כל הזמן מיוצרים כתוצאה מתחזוקה שוטפת של הרקמות בגוף )לדוגמא במוקוזה של הקיבה

גורמים לבעיות עיכול ובשימוש ממושך עלולים לגרום לכיב קיבה.NSAIDsוהמעי( ולכן ה הסיווגים העיקריים של התרופות מסוג זה:

- Salicylates מקבוצת האספרין, האספרין הינו גם מעכב חזק של -COX1והוא גם , חומצה ולכן עלול לפגוע בקיבה מאוד, יתרון נוסף של האספרין הינו דילול דם. אספרין

, כאשרCOX1,2נספג טוב ומגיע כמעט לכל המקומות, הוא עובד על אצטילציה של שימוש כרוני בו גורם לגירוי של המוקוזה, הוא מדלל דם ע"י עיכוב סינתזה של

סטרמבוסטון ובנוסף עוצר אגרגרציה של טסיות דם. -Indole acetic acid derivate.פועלים באותה הצורה --Pyrrole acetic acid וולטרן( - משכך כאבים מאוד חזק, חומר נוסף הינו( Ketorolacמיועד

לשימוש בבתי חולים, הוא עלול לגרום אנאפלקסיס, מתאפיין בירידה בלחץ דם. חומרזה אסור לשימוש בארצות הברית ובאירופה בשל תופעות הלוואי שלו

איבופרבן )אדוויל(- גורם לקצת פחות תופעות לוואי במערכת העיכול, מאוד יעיל- חומר נוסף ממפשחתNaproxen ולכן נמצא בשימוש נרחב. COX1,2בפעילות על

האביפורפן, הוא חומר חזק יותר ומשתמשים בו בבתי חולים ובמרפאות )הוא פחותנמכר לצרכן(

-Benzothiazinesפלדורל -

אצטמינופן- )פראצטמול(- כמעט ולא פעיל בפריפריה, והוא יותר ספציפי לסוג מסויים-CNS ב COX2של

אופטלגין )מתאמיזול(חומר חזק, בעל תופעת לוואי של גרנולוציטוזה ועל כן אסור-לשימוש באירופה וארה"ב.

ניתן לטפל ע"יNSAIDs כאשר ישנו כאב אקוטי שאינו עובר בשימוש ב - NSAIDs חומרים שאינם אופיואידים אולם מדובר בטיפול נקודתי. אם זה לא עוזר ניתן לתת חומרים אנטי-דיפרסנטיים

)המכניזם אינו ידוע(. )תרופותAnticonvulsantsמשפחה של חומרים שמשתמשים בה לטיפול בכאבים כרוניים הם ה

לאפילפסיה( שמורידות את רמת הפעילות של העצבים וכך עוזרים בטיפול בכאבים )אגוניסטים של גלוטמט( כגון קטאמין משמשים לשיכוךNMDAבנוסף גם אגוניסטים של

כאבים.

- הפרמקולוגיה של החומרים האנטימיקרוביאליים והאנטי-13מצגת מספר נאופלסטיים

העקרונות של חומרים אנטי-מיקרוביאליים ואנטי סרטניים דומים, כאשר רוצים לפגוע במטרות מסויימות יש להתחשב בספציפיות למטרה, נרצה להיות כמה שיותר יעילים והלזיק כמה

שפחות. מיליון מיתות10.9 מיליון מיתות בשנה בעוד שמחלות זיהומיות גורמות לכ- 7.1סרטן גורם לכ-

בשנה. גם בסרטן וגם במחלות זיהומיות ישנן אסטרטגיות למניעה של המחלות ולאו דווקא ע"י טיפול

תרופתי )לדוגמא פרסומות המעודדות אכילה בריאה, שמירה על הניקיון וכו...( המטרה העיקרית של תרופות מסוג זה הן טוקסיות סלקטיבית, כלומר מחפשים מאפיינים יחודיים לתאים אותם רוצים להרוג . מבחינה תאורטית הדבר נכון אך מבחינה מעשית יש

בעיתיות. חיסונים הינם כלי מאוד חזק כנגד וירוסים, לעמות זאת תרופות הינם הכלי העיקרי לטיפול נגד

בקטריות וסרטן. המטרה העיקרית הינה טוקסיות סלקטיבית, נרצהמכניזם מציאת מטרות ספציפיות למחלה:

למצוא מטרה אותה ניתן לתקוף והיא נמצאת אך ורק בגורם אותו אנו נרצה להשמיד ולא אצלנו. כלומר נחפש מאפיינים יחודיים לתאים שאותם נרצה להרוג, אך מצב זה לא תמיד

אפשרי. למשל אם מכוונים לדופן התא בבקטריות, ניתן לפגוע בוירוס עצמו אך בלי לפגוע בנו בנוסף

לפטריות ישנו מרכיב ייחודי לממברנה בשם ארגוסטרול כך שתהליך יצירת האגרוסטרול מהווהמטרה ספציפית.

כאשר אין מטרות צפציפיות נחפש מטרות דומות כלומר ווריאנטים שונים של אותם אינזימים בבני אדם( , כל התהליכים הביולוגיים הבסיסיים דומיםRNA של וירוסים שונה מ RNA)לדוגמא

אך בשל הווריאציות הגנטיות לאינזימים בעלי תפקיד מקביל באדם יהיו אינזימים דומים אך לאזהים לאלו שבחיידקים ועל בסיס השוני הזה ניתן להגיע לספציפיות.

אם גם פה אנו מתקשים למצוא אז נחפש מטרות שקיימות בכל מקום אך בעלות חשיבות רבה יותר לתאים אותם אנו מעוניינים להרוג. למשל תאי סרטן עוברים שינויים גנטיים מתאים רגילים אך לרוב אין אנו יודעים איזה שינוי הם עברו בנוסף לתאי סרטן אין חלבונים ספציפיים ולכן קשה מאוד להילחם בהם. יחד עם זאת ניתן למצוא דברים שמתבטאים בתאי סרטן יותר

מאשר בתאים רגילים למשל התמיינות והתחלקות מהירה, בסרטן בד"כ מנסים להפריע , לתרופות מסוג זה נגד סרטן יש יותר תופעות לוואי קשות הפוגעותRNA,DNAלסינתזה של

בחלוקה של תאי שער, תאי עור, תאי מוח העצם )שמשאירים את החולה ללא מערכתחיסונית( ושכבת המוקוזה בקיבה.

מחולקות לשני סוגים בקטריוצידיות ובקטריוסטטיות, תרופותתרופות נגד בקטריות: בקטריוצידיות הורגות חיידקים ותרופות בקטריוסטטיות מונעות את גידול החיידקים )שבסופו של דבר יוביל למוות(. תרופות מסוג בקטריוצידיות חשובות במצבים בהם יש בעייה במערכת

החיסון. ה"מלחמה" בבקטריות היא מעיין מרוץ נשק בין הגוף לבקטריות, בגלל עובדה זו מספיק

להאט את קצב הגידול של הבקטריות והגוף ידאג לשאר. ישנן אנטיביוטיקות שמשלבות גםעצירה של גדילה וגם הרג של בקטריות

דומהDNA & RNA הפטריות והפרזיטים הינם אאוקריוטיים ולכן סינתזת ה פטריות ופרזיטיים: מליארד בני אדם בעולם, לדוגמא3לסינתזה בבני אדם, מחלות פרזיטיות [וגעות בלפחות

מלריה הינה פגיעה של טפיל, מחלות פרזיטיות נפוצות מאוד במדינות עולם שלישי.תרופות נגד פטריות מחולקות למספר קבוצות עיקריות:

polypenes & azolesאגרוסטרול כמטרה- תרופות מסוג - כמטרה- פירמדיניםDNAסינטזת ה-תרופות שונות -בעיקר חומצות )כי פטריות מעדיפות סביבה בסיסית(.-

פרזיטים הם חיות בעלות שלבים רבים במעגל החיים, וזאת אחת הסיבות שקבוצת החומרים האנטי פרזיטיים שונים מאוד אחד מהשני. בהעייה העיקרית בפראזיטיים היא התפתחות של

עמידות.

הוירוסים אינם אורגניזם חי, ולכן אין להם תאים שניתן לפגוע בהם. הוירוסיםוירוסים: משתמשים לרוב במנגנונים של התא כמטרות )ולכן ישנה בעייה של ספציפיות של המטרות(.

פולימרזות. חומרים אני וויראליים פחות יעיליםDNA ו-RNAהמטרות העיקריות בוירוסים הם ה והרבה יותר רעילים מחומרים אנטי פרזיטיים מכיוון שהוירוסים לא תמיד פעילים גם לתרופה

וגם למערכת החיסון קשה לתפוס את הוירוסים. לוירוס ישנם אניזימים מיוחדים שבונים את מעטפת הוירוס ולכן הם מהווים מטרות עיקירות

בחומרים אנטי וויראליים.

: מוטצייה שמתרחשת בתאי סרטן גורמת להם לאבד תכונות שקשורות בגידולתאי סרטןשלהם, וקצב הגידול

שלהם גדל והם לא עוברים אפיפטוזיס. סרטן מזיק לגוף כאשר הוא מחליף בדרישותהמטבוליות תאים אחרים, אך לא מספק דבר בתמורה.

קצנוגינוסיז מתרחש בשלושה שלבים: (, לעיתיםDNA. שינוי גנטי- יכול להיות תורשתי )לדוגמא חוסר יעילות במנגנוני תיקון של ה 1

מגביר את קצב המוטציות( בהתחלה שלDNAהשינוי נובע מגירוי סביבתי )כל מה שפוגע ב הגידול כל התאים הם מונוקולנאליים אך בשלב מסויים מתחילים להיווצר יותר מוטציות, כי

מנגנוני התיקון בתאים אלו לא עובדים ואז מקבלים אוכלוסיה יותר ויותר הטרוגנית, כך שביןהתאים הללו יהיו תאים שלא יזוהו ע"י מערכת החיסון וימשיכו לגדול.

. פרוליפרציה – בשלב זה ישנם שלוש אופציות2תאים סטטים-תאים מתים- מתאים שעוברים פרוליפרציה( ובגלל שזוהי20%תאים שממשיכים לגדול )מהווים כ--

אוכלוסייה הטרוגנית מהווה בעייה לטיפול.. מטה סטזה- התאים לא קשורים לתאי הגוף ויכולים לפלוש לאזורים אחרים בגוף )גרורות(.3

תאים בשלב הגילוי, כמו כן רוב התרופות נגד סרטן109: רוב הגידולים מכילים כ כמוטרפיה מכוונות עבור תאים שעוברים פרוליפרציה, ולכן ניתן להגיד שהיעילות של הכימוטרפיה גדלה

עבור גידולים שגדלים מהר. . ולכןCell cycle specific drugsרוב התרופות לסרטן הן ספציפיות לשלב חלוקת התאים ונקרא

תאים בגוף שמתחלקים מהר אצל אנשים בריאים )כגון מוקוזה, שער, עור ומח עצם( נפגמיםמתרופות אנטי סרטניות כאשר הפגיעה החמורה ביותר הינה במח העצם.

ישנן תרופות אנטי סרטניות שתוקפות את המיקורטובולים )מעין צינורות שנוצרים כאשר התא מתחיל להתחלק ומסייעות בתהליך ההתחלקות( ישנן תרופות שתוקפות את הפורינים

והפירמדינים.The log cell kill model of chemotherapy:,ההשפעה של הכימו' על התאים היא מסדר ראשון

. בין99.9%כלומר בכל טיפול יהרג אחוז מסויים מהתאים בד"כ מדובר בסדר גודל של הטיפולים יש לקחת פרק זמן לשם התאוששות אך בזמן זה התאים הסרטניים יכולים לגדול,

בנוסף מטיפול לטיפול גוברת העמידות של התא הסרטני, ולכן האפקטיביות יורדת עם הזמן. לעיתים מופסק הטיפול הכימו' כאשר הסרטן מגלה עמידות או כאשר המטופל לא עומד

בטיפול.

אצל בקטריות ופרזיטים העמידות עוברת מדור לדורמכניזם של יצירת עמידות לתרופות: , ובנוסף העמידות יכולה לעבור בצורה לטרליתVertical transmissionהעברה זו נקראת

מהבקטריות99% . בסין כ Horizontal transmission)קפיצה של פלסמידים מאחד לשני( הגורמות למחלות מין עמידות בפני אנטיביוטיקה. בבקטריות העמידות לאנטיביוטיקה מתפתחת

מהר מאוד, ובקצב יותר מהיר מקצב פיתוח התרופות. העמידות באה ליידי ביטוי בעיקר ע"י הורדת ריכוז האנטיביוטיקה בתא החיידק, בקטריות מפתחות אינזימים המפרקים את התרופה

או גורמים לתרופה להיות לא פעילה. העמידות לאנטיביוטיקה מתפתחת כל כך מהר בגלל אופי השימוש בתרופה ובגלל בעייה

, כלומר כאשר רופאים לא יודעים לאבחן מחלה אז הם רושמיםOver prescriptionהנקראת אנטיביוטיקה, בנוסף בשל השימוש הרחב באנטיביוטיקות בבתי חולים, יש בבתי חולים חיידקים

שעמידות לרוב סוגי האנטיביוטיקות. אך התא יוצרDNAבתאי סרטן נותנים הרבה פעמים פורינים ופרימידינים שמפריעים לשכפול ה

אינזימים שמפרקים אותם. מכניזם נוסף שקיים בתאי סרטן הוא פיתוח של טרנספורטרים שמעכבים את כניסת התרופה לתא, למשל ישנם תאי סרטן שמעבירים חומצה פולית היטב אך

לא מעבירים אנלוגים שלו. מכניזם נוסף הוא הסוואה, התא משנה את המטרה כך שלא ניתן לתקוף אותה, לדוגמא שינוי מבני של אינזים כך שלא יוכל להקשר אליו מעכב. לעיתים תאי

סרטן מפתחים מוטציות במנגנוני האפיפטוזיס של התא, ומוטציות שכאלו לא מאפשרות לתאיםלמות.

כארש תרופות פחות יעילות או בעלות תופעות לוואי חמורות מעדיפיםגישות לתרפיה:להשתמש בקומבינציות, ובצורה זו תוקפים את הבעייה מכמה נקודות.

רוב התרופות הכימו' ניתנות בקוקטלים, הטיפול בסוגים שונים של סרטן השתפר באמצעות קוקטלים, בנוסף הקוקטלים מפחיתים את הסיכוי להתפתחות של עמידויות וזאת כי התא צריך

לפתח עמידות לכמה סוגי תרופות בו זמנית. יתרון נוסף הוא בכך שיש פחות תופעות לוואי. ישנם סוגים של מחלות שבהם ישנו טיפול פרופילקטי שהוא טיפול מונע, טיפול זה פחות טוב

מטיפול בכימו' שכן הוא מעודד יצירת עמידות בחיידקים, אך במספר מקרים ישנה הצדקהבמתן טיפול פרופילקטי, לדוגמא

בנסיעות לאזורים בהם יש מלריה, בחולים שמערכת החיסון שלהם לא עובדת היטב או בחוליםשעברו ניתוח.

(: חומצה פולית הינה ויטמין שמשמשFolateדוגמא לטיפול- מעכבי מטבוליזם של פולאט ) , ובסינתזה שלDNA , RNAכקו-פאקטור בסינתזה של פורין ופירימידין ולכן הכרחי בסינתזה של

חומצות אמינו כגון ליזין ומתיונין. חומצה פולית הינה מטרה בתרופות לסרטן ולמיקרוביאליים. וממנו מסונתזים פורינים פרימידינים חלבונים ועוד, בקטריות זקוקותPABAהפולאט מסונתז מ

הם אנטיביוטיקותPABAלסינתזה של פולאט ולכן הוא מהווה מטרה בבקטריות, אנלוגים ל ומתרים בdihydropetroate synthetaseמסוג סולפה, כאשר האנלוגים נקשרים אל האינזים

PABA .מכניזמים של יצירת עמידויות לסולפט:

גדל.PABA –כלומר ריכוז ה PABA. גידול בייצור ה 1 מאשר לאנלוג סולפט.PABA. מוטציות באינזימים שגורמות לזיקה טובה יותר ל2. ירידה בחדירות של הסולפט לחיידק ע"י שינויים בדופן התא.3

כיום אין כמעט שימוש בסולפט לבד אלא רק בקומבינציה עם חומרים נוספים.

הופך את החומר טטרהבידרופולטDFHRדוגמא נוספת לטיפול: בכל האורגניזמים האינזים להידרופולאט, ולכן משתמשים בתרופות שהם אנלוגים של חומצה פולית, בכדי למנוע אתהמיחזור של הטטרה הידרופולאט כך מורידים את יכולת להשתמש מחדש בהידרופולאט.

Methotrexate אנלוג יעיל מאוד אך לא סלקטיבי ל -DFHRבקטריאלי, הוא עוצר את התאים בשלב הראשון של החלוקה, ומשתמשים בו בכדי לעלות את הצורך בפורינים ובפירימידינים

בתאים סרטניים ואז משתמשים באנלוגים של פורינים ופירמידינים שתוקעים את הסינתזה של הDNA בריכוזים גבוהים התרופה יכולה לגרום למוות. ולכן משתמשים בו עם ,folinic acid rescue

בגוף עד שהחולה כמעט מת ואז מצילים אותו עםDNAשבטיפול עוצרים את כל הסינתזה של . תהליך זה מאפשר לטפל בפציינט עד מקסימום היכולת ואז להציל אותוfolinic acid rescueה

Primethamine.מעכב סלקטיבי במלריה, התרופה היחידה שיעילה בטוקסופלאסמיס -

- תרופות אנטי בקטריאליות:14מצגת מספר באופן כללי האנטיביוטיקות מחולקות לשתי קבוצות עיקריות:

תרופות שחוסמות תהליכי רפליקציה, שעתוק ותרגום-תרופות שעובדות על דופן תא החיידק.-

אנטיביוטיקות מסוג בתהליכי רפליקציה שעתוק ותעתוק: DNA אנטיביוטיקות שפועלות על ה זה אינן ספציפיות ומחולקות למספר רמות פעולה:

, האינזים פותח גדילSuper coil ה DNAטופואיזומרזות: תקפידם להתיר את הקיפולים של ה ← אחד ומסובב אותו סביב הגדיל השני, בבני אדם הטופואיזומרזות צריכות לחתוך את שני

הגדילים ולא רק גדיל אחד. ישנם שני סוגים של טופואיזומרזות:-Type 1חותכים גדיל אחד --Type 2 מחלקים לשני סוגים:2- חותכים את שני הגדילים, את סוג DNA gyrases יוצרים -super coil הפוכים בכדי להתיר את ה super coil.הרגילים חותכים את ה4טופואיזומראז סוג -DNA ומאחים אך לא מסובבים את ה DNA

RNA polymerases-← השעתוק בבקטריות נעשה ע"י RNA פולימראז, ה DNAנפתח וכל אחד תת יחידות, הוא פשוט יותר5 פולימראז מורכב מ-RNA בנפרד. הmRNAמהגדילים מועתק ל

ושונה המפולימראז האאוקריוטי, ובנוסף בבקטריות רק סוג אחד של פולימראז מבצע את כלתהליך העתקה.

Ribosomes←

כל אלו מהווים מטרות לא ספציפיות לדוגמא:Quinolone אנטיביוטיקה שמעכבת טופואיזומרזות והופכת אותם ל חומרים שפוגעים ב – DNA,

, הסלקטיביות שלהן היא ביןtype 2אנטיביוטיקות אלו מעכבות את הטופואיזומראזות טופואיזומראזות של בקטריות או של בני אדם. התרופה נקשרת לאינזים לאחר חיתוך ומייצבת

את הקומפלקס, כך ששחרור הגדיל מתעכב, בריכוזים נמוכים הם פועלים כחומרים ובכך הורסיםDNA פולימרז לחבר את ה DNAבקטריוסטטים , ובריכוזים גבוהים הם מונעים מה

אותו .לאנטיביוטיקות שכאלו יש מען תופעות לוואי כמו בחילות והקאות.

.tuberculosis פולימרזות, היה בשימוש בעיקר לטיפול ב RNA- מעכבי Rifamicinנגזרות של בקטריאלי, הן יעילות מאוד נגד המיקו- בקטריותRNAמשמשות כמעכבות סינתזה של

פולימראז ומונעות סינטזה שלRNAהחשובות )שחפת וצרעת(. הן יוצרות קומפלקס על ה mRNA הן מאוד סלקטיביות ל RNAשל בקטריות, בעלות מעט מאוד תופעות לוואי )בעיקר

פריחה(. Aminoglycides, tetraciclined, spectinomycin 30- נקשרים לתת היחידהs.בריבוזום החיידקי

Macrolides, Chloramphenicols, lincosamides 50: נקשרים לתת היחידהs.בריבוזום החיידקי ** חיידקים מפתחים עמידות לאנטיביוטיקות אלו ולכן יש לתקוף אותם במספר אנטיביוטיקות,

אנטיביוטיקות אלו הן סמי סינטטיות )כלומר מגיעות ממקור טבעי אך עוברות שינוי סינטטי(. 2** רוב הטנטיביוטיקות הינן גורם המעכב את סינתזת החלבונים כאשר לאנטיביוטיקות ישנן

מטרות על גבי הריבוזום:rRNA ב 50s בתוך תת יחידה RNA s23שרשרת -rRNA ב 30s בתוך תת יחידה RNA 16s שרשרת-

הסלקטיביות של האנטיביוטיקות הללו היא כלפי ריבוזומים מיטוכונדריאליים, אנטיביוטיקותמסוג זה הן בקטריוסטטיות כלומר הן מאיטות את קצב ההתרבות של הבקטריות

: 30s מעכבי ←Aminoglycosides קבוצה חשובה של אנטיביוטיקות כאשר הראשונה הייתה -streptomycin

שמשמש נגד גרהם חיובי ושלילי.Gentamicinושימשה לטיפול בשחפת. כיום משתמשים ב mRNA וגורמת לו לגרום לקרוא בצורה שגויה את ה RNA 16sהאנטיביוטיקה נקשרת ליחידת ה

וכך גורמת לסינתזה של חלבונים שלא מתפקדים כנדרש. בריכוזים גבוהים האנטיביוטיקה מעכבת את סינתזת החלבונים לחלוטין )אך המנגנון לא ידוע(. המולקולות של האנטיביוטיקה

, בד"כ בנפח גדול בליווי ממס צמיגי, הםIMטעונות ולכן לא עוברות את דופן המעי ולכן ניתנות . β-lactamsבקטריוצידים והרבה פעמים עובדים בסינרגיה עם

מכניזם העמידות הוא בעיקר ע"י אינזימים של הקטריה שמבצעים אינאקטיבציה לתרופה ע"יאצטילציה, אדנילציה פוספורילציה או העברת פלסמידים.

לאנטיביוטיקה ישנה תופעת לוואי נדירה של פגיעה בשמיעה.←Tetracycline’sכל הטטרה ציקלינים דומים אחד לשני במנגנון ההפעלה שלהם ושונים רק -

לקומפלקסamino acyl tRNAבנתונים הפרמוקינטיים, האנטיביוטיקה מונעת קשירה של , כך מונעים הוספה של חומצות אמינו לפפטיד הגדל. הסלקטיביות שלmRNAריבוזום-

נוצרת ע"י סוג הריבוזום אלא ע"י משאבות מיוחדות של הבקטריותלאהאנטיביוטיקה הנמצאות בממברנה של תא החיידק. העמידות לאנטיביוטיקה נוצרת ע"י משאבות מיוחדות

שמוציאות את האנטיביוטיקה החוצה והמידע לעמידות מקודד בפלסמידים בעלי המידעלמשאבות אלו.

אנטיביוטיקות אלו יוצרות קומפלקסים עם סידן ולכן יש ליטול אותם על בטן ריקה, בעייה נוספת ביצירת הקומפלקס הוא שהקומפלקס שנוצר נדבק לשיניים וצובע אותם, ובחשיפה

לשמש עלול לצבוע את העור, תופעות לוואי נוספות הן רגישות של הקיבה.

50s מעכבי Macrolidesמכילים טבעת לקטון ומחוברים סוכרים חסרי חמצן -←deoxysugars, לדוגמא

אריתרומיצין שהוא אנטיביוטיקה סמי סינטטית, מקרולידים טובים בטיפול בזיהומים בדרכי שנמצא בתת23s rRNAהנשימה, הם מעכבים את שלב הטרנס לוקיישן, וזאת ע"י קשירה אל ה

, וחוסם את התעלה דרכה החלבון זז.50sיחידה התפתחות העמידות נעשת ע"י אסטרזות שהחיידקים עושים בהם הם מנתקים את הסוכרים

מהתרופה, אצל בקטריות מסויימות מסוג גרם + המכניזם לעמידות הוא ע"י מתילציה של התעלה ואז התרופה לא יכולה להיקשר ולהפריע לסינתזה של החלבונים. תופעת הלוואי של

התרופה היא שלשולים. שהינו תרופה סמי-סינטטטית אךTelithromycinבחיידיקים שפתחו עמידות לאריתרומיצין נותנים

(.Ketolideתרופה זה אינה נחשבת מקרולידית אלא קטולידית )←Chloramphenicolאנטיביוטיקה בקטריוסטטית, בעלת טווח פעולה רחב )פועל על גרם -

חיובי, שלילי חיידקים אירוביים ואן אירוביים(, משמש לבקטריות ובקטריואידים )בקטריותשבתנאים מסויימים מתקיפים את הגוף אך בד"כ לא עושים זאת(.

חומר זה הינו רעיל )טוקסי( ולכן משתמשים בו רק בעת הצורך הרעילות כנראה נגרמת בשלעיכוב חלבוני המיטוכונדריה, ומשמש בעיקר כנגד בקטריות אן אירוביות.

אנטיביוטיקה זו מטפלת גם במחלת הטיפוס, דלקת קרום המוח, ובריקצה )קרציית המערותכמו אצל מאיר אריאל(.

העמידות מתפתחת ע"י פלסמיד אצטיל-טרנספרטז שגורם לחוסר פעולה של התרופה. לתרופה ישנם עוד תופעות לוואי חמורות כגון עיכוב היצירה של כדוריות דם אדומות, ובנוסף

גורם לשילשולים

אנטיביוטיקות שפועלות על דופן התא בבקטריות: אחד ההבדלים הביוכימיים העיקריים בין בקטריות לאאוקריוטים הוא דופן התא המאפשר

לחיידקים לחיות בתנאים קשים )לדוגמא בתנאים היפוטוניים(, הסינתזה של דופן התא הינותהליך מורכב כאשר כל שלב מהווה אזור לפגיעה.

התרופה הראשונה ששימשה נגד דופן התא החיידקי הייתה הפנצלין שאותה מצא פלמינג , עד היום האנלוגים של פנצלין משמשים כאנטיביוטיקות האפקטיביות ביותר1928בשנת

ונמצאות בשימוש הנרחב יותר. אנטיביוטיקות אלו פועלות על מטרות ייחודיות בחיידקים )מפני שהאינזימים שהם פועלים

עליהם לא קיימים בתאים אאוקריוטים(. דופן התא בחיידקים בנוי מפפטידוגליקן, שהינו תערובת של סוכרים וחלבונים שיוצרים מטריקס

תלת מימדי בעל איזורי מעבר מוגבלים )דרכם יכולים לעבור חומרי מזון, גזים וכו...( . הכוחהפיזי של דופן התא מחזיק את הבקטריות גם בתנאים קשים.

אנו מחליקם את הבקטריות לפי דופן התא:גרם חיוביים – מכילים דופן תא – כלומר הרבה מוראין-גרם שליליים – לא מכילים דופן תא עבה )ישנו חלק קטן מאוד של מוראין(.- מיקו בקטרייה- בעלי מבנה דומה לזה של גרם שליליים, אולם בממברנה הפנימית-

והחיצונית הם מכילים חומצות שומן שונות וחלבונים שונים. הממברנה החיצונית הינה שהן חומצותArabinogalactan & micolic acidא' סימטרית, והשכבה הפנימית מורכבת מ-

שומן השונות משלנו. המיקובקטריות החשובות ביותר הן השחפת והצרעת. יותר קל לטפל בחיידקים גרם חיוביים- וזאת מפני שקשה לחדור את ממברנת התא של

חיידקים גרם שליליים, ולכן הדופן של חיידקים גרם חיוביים מהווים אזור פגיעה קל.

הסינתזה של דופן התא לא שונה באופן מהותי בין חיידקים גרם חיובי וגרם שלילי ומכילהשלושה שלבים:

. סינתזה של מונומרים של מורין מחומצות אמינו וסוכרים – תהליך זה מתרחש בציטוזול1)שלב זה גם כולל את הוצאת המונומרים החוצה.

היחידה הבסיסית הינהNAM= N-acetylmuramic acidשהינו דריווט של גלוקוז שעבר( פוספורילציה(.

פפטידים מוספים אל הNAM כאשר הפפטידים מכילים הרבה חומצות אמינו מסוג Dלאחר בניית היחידה הבסיסית היא נקשרת לטרנספורטר ומועברת לממברנה, ונוצר

, הטרנספורטר משתחרר בחזרה לציטוזולD המכיל שרשרת NAG-NAMמקטע של . פולימריזציה של שרשראות לינאריות המורכבות מפפטידוגליקן.2

Side-chain( מוסף אל המונומר, ואז המונומר מוסע אל החלל הפרי-פלסמטי והנשא bectoprnolמשוחרר )

פולימרציה שלNAG-NAM.לבסיס סוכרי . יצירת צילוב של שרשראות פפטידוגליקן ויצירת מטריקס תלת מימדי.3

יצירת הcross linking ע"י האינזים transpeptidase. ** מבחינה תאורטית כל שלב בבניית דופן התא יכולה להיות מטרה עבור אנטיביוטיקות,

בפועל רוב האנטיביוטיקות עובדות על האינזים טרנס פפטידאז. לNAG-NAMהסינתזה של מיקובקטריות שונה משל גרם חיוביים או שליליים, בשלב הוספת ה

NAG ישנה שרשרת צדדית ארוכה של פוליסכריד שמחוברת ל mycolic acidשרשרת ארוכה של( חומצת שומן(

בדופןmurein של cross inkingבכדי לבצע חלוקה צריך לפרק את ה דגרגרציה של דופן התא: , שיוצרים חורים בשכבת המורין, ייתכןautolysinsהתא, ולשם כך קיימים אינזימים הנקראים

וכך עוזרים לאנטיביוטיקה להפוךautolysinsוחלק מן האנטיביוטיקות מפעילים את האינזים לבקטריוצידית.

ביצירת דופן התא החיידקי: 1 אינטיביוטיקות שפוגעות בסינתזה של המונומר שלב מספר ← Fosfomycin &Fosmidomycin( נקשרים באופן קוולנטי לאינזים -MurA )enol pyruvate

transferee ומונעים מהאינזים לבצע את הטרנספורמציה מ UPD-NAG ל UPD-NUM, האנטיביוטיקה נכנסת לתא החיידק ע"י טרנספורטרים המעבירים סוכרים מזורחרנים,

אנטיביוטיקות מסוג זה יעילות מאוד נגד זיהומים של דרכי השתן כי הם מופרשים בצורה המקורית לשתן וכך יכולים לפגוע בבקטריות שם. לאנטיביוטיקות אלו אין כמעט תופעות לוואי,

העמידות לאנטיביוטיקה מתפתחת ע"י פיתוח של מוטציות בטרנספורטר שמפחיתות אתהאפיניות של הטרנספורטר לאנטיביוטיקה.

←Cycloserine הציקלוסרין הינו אנלוג של החומצה האמינית – D-Alanineאלא שהציקלוסרין , Ala-Ala synthase & D-Ala racemaseסגור בטבעת האנטיביוטיקה מעכבת אץת האינזימים

הציקלוסרין רעיל למערכת העצבים ולכן ניתן רק לשחפת שעמידה להרבה אנטיביוטיקותאחרות.

←Bactiracin פפטיד אנטיביוטי שמפריע לסינתזה של -Bactoprenolהוא מונע העברה של , דרך ממברנת הבקטרייה. אנטיביוטיקה זו אינה נספגת במעי ולכן משמשmureimמונומרים של

colitis)קוליטיס הינה דלקת של המעי הגס(

ביצירת דופן התא החיידקי: 2 אנטיביוטיקות שפוגעות בשלב הפולימריזציה- שלב מספר ←Vancomycin ואנקומיצין הינה אנטיביוטיקה חשובה , היא נקשרת לקצה ה -D-Alaשל

להוסיף מונומר נוסף לשרשרת הפפטידוגליקן,transclycosidaseהמונומר ומונעת מהאינזים

בבתיIVהונקומיצין לא נספגת דרך המעי ולכן משמשת במחלות של המעיים , ובנוסף ניתן ב שאלו הןopportunityחולים, משמש נגד אינפקציות של בקטריות אופרטוניזיות )מלשון

בקטריות שב"כ אינן מתקיפות את הגוף(. ונקומיצין משמשת בעיקר נגד אלח דם )בקטרריות שגדלות בדם ויכולות לגרום לשוק ספטי(, ובנוסף עבור דלקות של מעטפת הלב, ומח העצם.

אנטיביוטיקה זו אינה יעילה נגד בקטריות גרם שליליות, ובנוסף משתמשים באנטיביוטיקה זו רק red manלאחר שנוסתה אנטיביוטיקה שונה תחילה וזאת בשל תופעת הלוואי הנקראת

syndromeהמאופינת בפריחה חזקה, ולכן כאשר ניתנת אנטיביוטיקה זנ היא ניתנת עם אנטי היסטמינים.

, שהינהStaphylococcus aureusהשימוש העיקרי של הונקומיצין הוא נגד זיהומים הנגרמים מ בקטרייה גרם חיובית ואין אירובית פלקוטטיבית, בקטרייה זו נמצאת בד"כ בעור אך בתנאים

מסוימים יכולה להפוך למזיקה ויכולה לגרום לאקנה, דלקות חמורות של העור, דלקת ראות ,ספסיס , ודלקת של קרום הלב.

– אנטיביוטיקות שפועלות על השלב השלישי ביצירת דופן התא β -lactam אינטיביוטיקות מסוג החיידקי:

מעכבים של האינזים טראנס-פפטידאז, וכך מונעים אתβ-lactamכל האנטיביוטיקות מסוג חומרים שנמצאים בשימוש30 של השרשראות, באנטיביוטיקות אלו יש כ-cross linkingיצירת ה

באופן סדיר. צלעות המכילה חנקן, בנוסף על הטבעת4כל האנטיביוטיקות מסוג זה מכילות טבעת עם

וקטון.)לא בטוח???(Sמחוברת קבוצת , והוא נקשר קוולנטית לאינזים טרנסD-Ala-D-Ala הינה אנלוג של הפפטיד β-lactamטבעת ה

פפטידאז ומוציאה את האינזים משימוש. הסיבה לכך שיש כ"כ הרבה אנטיביוטיקות בקבוצה זו היא כי הם כ"כ יעילים וסלקטיביים, ולכן

ישנו רצון לרחיב את הספקטרום שלהם, בנוסף ישנה את המרוץ בין פיתוח אנטיביוטיקותלעומת פיתוח העמידות.

חומרים הידרופיליים הינם היחידים שיכולים לחדור את הממברנה של בקטריות גרם שליליות, β-lactamוהחדירה מתבצעת ע"י תעלות שנמצאות ע"ג הממברנה, ולכן אנטיביוטיקות מסוג

נחשבות אנטיביוטיקות בעלות ספקטרום רחב. *** באופן כללי ניתן לצפות מאנטיביוטיקה אם היא תתאים לגרם חיוביים/ שליליים או לטווח

רחב, כאשר חומרים הידרופוביים יתאימו רק לגרם חיוביים ואילו חומרים הידרופיליים יהיואנטיביוטיקות בעלי טווח רחב.

לחומרים שונים ישנה יעילות שונה על הבקטריות וזאת בשל הסוגים השונים של מכניזמים עיקריים לעמידות:2הטרנס-פפטידאז, וישנם

.β-lactam. יצירת מוטציות באינזים הטרנס פפטידאז שלא מאפשרות קישור של ה 1 שמפרקות את טבעת הלקטם, כאשר עמידות זו יכולה להיות מקודדתβ-lactamases. יצירת 2

בפלסמיד )ואז המידע יכול לעבור מבקטריה לבקטריה( או מקודדת בכרומוזום. דרכים להתמודד עם יצירת העמידות:2מבחינה טיפולית ישנם

. יצירת ווריאציות חדשות של האנטיביוטיקה 1. נתינת מעכבים של לקטמזות יחד עם האנטיביוטיקה וכך למנוע את פרוק האנטיביוטיקה.2

– חומרים אלו הינם לא יציבים ומאוד ראקטיביים, ותופעת הלוואיβ-lactamתופעות לוואי של הכי גבוהה של הפנצלינים הינה יצירת רגישות יתר שיכולה לגרום לשוק אינפלקטי של הגוף

.Cephalosporinsמקבוצת הלקטמים ישנם פנצלינים ו

פנצלין: קבוצות:5הפנצלין מחולק ל-

מיועד עבור מתן תוך ורידי ומשמש לאינפקציות חמורות שלG- פנצלין V , ופנצלין G. פנצלין 1 בקטריות גרם חיוביות, וחלק מהן משמשים גם עבור בקטריות אופורטוניסטיות אך השימוש

מיועד עבור מתן פומיVהעיקרי היא עבור בקטריות אן אירוביות כגון טטנוס, ונמק גזי, ופנצלין 2 .Anti staphylococcal penicillins,פנצלינים שיעילים במיוחד נגד סטפיליקוקים -

הסטפיליקוקים גרם בד"כ בעור ובד"כ לא גורמים לבעיות, אך עלולים לגרום לדלקות מקומיותשל העור )כגון מוגלה( ועלולים לגרום לדלקת של הלב.

הן אנטיביוטיקות שלא מפורקות ע"י הלקטמאזות, אך הם יותרaxacillin & methicillinלדוגמא מידי הידרופוביים בכדי להיות יעילים עבור גרם שלילי.

3 .Ampicillin & amoxicillin (moxypen) אנטיביוטיקות בעלות טווח רחב, אך הם רגישות ל -β לקטמאזות, משתמשים בהם הרבה עבור דלקות קרום המוח וסנוסיטיס.

4 .carboxy penicillinsאנטיביוטיקות בעלי טווח רחב, מיועדים עבור מגוון אינפקציות חיידקיות -5.Ureidoקבוצת פנצלינים המכילה צד חיובי ושלילי, הם מאד פוטנטיים ובעלי ספקטרום -

רחב.

Cephalosporins- אבל זו טעות(, טבעת זו יותר יציבה ולכן7 צלעות )במצגת כתוב 6 טבעת עם יותר קשה לפרק אותם, בנוסף חומרים אלו קצת פחות ראקטיבייים ולכן הם פחות אלרגניים

- הם טובים כנגד גרם חיובי ושלילי, נגד דלקותבדרכיCaphzolin & Cephalaxinהדור הראשון הינו השתן ודלקות ברקמות רכות.

הדור השני בעל עמידות טובה יותרCefuroxime & cefotaximeהדור השני כולל את ה ללטקמזות.

הדור השלישי לא מושפעים כמעט מלקטמזות אבל בעלי אפקטיביות נמוכה יותר בהשפעה עלחיידקים גרם חיוביים בהשוואה לדור הראשון.

Ceftazidineאנטיביוטיקה מהדור השלישי שמשתמשים בה בעיקר בבתי חולים כאשר - βמדובר באינפקצה של חיידקים גרם שליליים שפתחו עמידות רחבת טווח של

לקטמזות. e-coliדור רביעי- טוב לאינפקציות של אינטרובקטר )בקטריות שחיות בתוך גוף האדם כגןם

וסלמונלה(. תרופות מסוג אלו דומות לפנצלין אך פחות אלרגניות ועמידות ללקטמזות ולכן ניתנות במצב

של רגישות יתר לפנצלין.

Monobactams: מעכבי טרנספפטידאז שלא שייכת לקבוצת ה β-lactamהמונובקטם היחידי , שהינו בקטריוצידי בעל טווח.aztreonamשנמצא בשימוש נפוץ הור

Carbapenes: גם הם מעכבים של טראנספפטידאזות שלא מקבוצת ה β-lactamישנם שלושה , סוגים כאשר שלושתם בעלי טווח רחב.

חומרים אנטי מיקוביאליים: טיפול בשחפת: שחפת הינה מיקובקטרייה העמידה מאוד להרבה סוגים של אנטיביוטיקות←

Ethambutol, pyrazinamide הינן: first line treatmentולכן קשה לטפל בה, התרופות שניתנות ל & isoniazid 2 תרופות, כאשר 4 , וחולים שיש להם שחפת פעילה מתחילים עם טיפול הכולל

.rifampin & streptomycinלפחות מהתרופות שצויינו, ובנוסף

אנטיביוטיקות הינן קבוצה גדולה של תרופות המשמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים,לסיכום: חלק מהאנטיביוטיקות בקטריוצידיות )הורגות( וחלקן בקטריוסטטיות )עוצרות את הגדילה

והחלוקה של החיידק(.האנטיביוטיקות עובדות על על מספר אינזימים שחיוניים למסלול החיים של החיידק:

.Sulfones & sulfonamides.סינתזה של די-הידרו פולאט: 1.DHFR: trimethoprim.סינתזה של פורינים ופרידינים מחומצה פולית, עיכוב של 2.Quinolones: עיכוב של הטופואיזומרזות: DNA.חלוקה של ה 3.rifamycin- נגזרות של RNA-polymerase- עיכוב של ה mRNA.פעולה על ה 4.עיכוב סינתזת החלבונים:5

.30s: aminoglycosides, spectinomycin’ tetracyclines & glycycline- עיכוב של תת יחידה & 50s: macrolides, ketolides, chloramphenicol, streptogramins-עיכוב של תת יחידה

lincosamides..עיכוב של סינתזת דופן התא:6

.murein : Fosfomycin, cycloserine & bacitracin- מעכבים של סינתזת המונומר Vancomycin- מעכבים של הארכת הפפטידוגליקן-

,penicillins, cephalosporins של הפפטידוגליקן- cross linking- מעכבים של יצירת ה monobactams & carbapenes

. מעכבים של סינתזת דופן התא במיקובטקריות: למיקובקטריות יש דופן תא מיוחד:7Ethambutol, pyrazinamide & isoniazidמיועדים למטרות השייכות לסינתזת דופן התא

במיקובקטריות.

הבעייה העיקרית בטיפול באנטיביוטיקות הוא התפתחות העמידות, ולכן השימוש באנטיביוטיקות )בפרט אנטיביוטיקות בעלות טווח רחב( צריך להיות מצומצם, בעייה נוספת עם

אנטיביוטיקות הוא התפתחות רגישות יתר, בעיקר לפנצלינים. לרוב מערכת החיסונית של הגוף יכולה להתמודד עם רוב הבקטריות , והשימושים העיקריים

של אנטיביוטיקות הם עבור זיהומים מקומיים אך פרזיטיים כמו בגרון, בעניים, באוזניים, ובדרכיהשתן.

ישנם הרבה אינפקציות שפחות נפוצות אבל בעלי פוטנציאל לסכן חיים, כגון דלקת ראות, שמתרחשות בעיקר באנשים בעלי מערכת חיסון חלשה כגון מבוגרים, וילדים אחרי התקפה

ויראלית חזקה. המצאת האנטיביוטיקות סייעה בהגדלת אורך החיים של בני האדם וזאץ בעיקר ע"י מניעת

מוות הנגרם מפציעות חמורות, וע"י מניעת מגפות. בניגוד לוירוסים שלרוב מועבים ע"י אוויר ויכולים לחיות רק בגוף, רוב החיידקים שורדים באופן

טוב מחוץ לגוף ויכולים להדביק ולזהם מים ואוכל. ולכן היגיינה אישית וציבורית תרמה רבותלהפחתת הזיהומים הבקטריאליים כמו האנטיביוטיקה

אנטיביוטיקות הינם קבוצה גדולה של תרופות שפועלות נגד חיידקים, חלק מן האנטיביוטיקות הן בקטריוצידיות וחלקן בקטריוסטטיות, לאנטיביוטיקות יש כמה מטרות שאפשר לפעול עליהן-

DNA, חלקם פועלים נגד חלוקה של DFHRמטבוליזם של הידרופולאט, פורינים פרימידינים, פולימרז(DNA פולימר, חלקן פועלות נגד שעתוק של הבקטריות )סינתזה של DNAולא נגד ה

ושנם אנטיביוטיקות שפועלות על עיכוב סינתזת חלבונים )עובדים על תת יחידה